IL-33/ST2信號(hào)通路在纖維化疾病中的作用*

高巧艷， 李明才， 李 燕， 王亞清， 高雪明， 袁仙麗

(寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究室，浙江 寧波 315211)

·綜述·

IL-33/ST2信號(hào)通路在纖維化疾病中的作用*

高巧艷， 李明才， 李 燕△， 王亞清， 高雪明， 袁仙麗

(寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究室，浙江 寧波 315211)

白細(xì)胞介素(interleukin, IL) 33是Schmitz等[1]通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助手段發(fā)現(xiàn)的IL-1家族的第11個(gè)新成員，又被稱(chēng)為IL-1F11。IL-1家族還包括經(jīng)典的細(xì)胞因子，如IL-1α、IL-1β和IL-18等。IL-33蛋白具有雙重功能，它不僅作為細(xì)胞因子參與信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，還作為核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子參與基因表達(dá)的調(diào)節(jié)[2]。因此，有研究認(rèn)為它像IL-1α一樣，在胞內(nèi)作為轉(zhuǎn)錄因子，胞外作為轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的誘導(dǎo)因子[3]。IL-33通過(guò)結(jié)合其受體IL-1受體樣1(IL-1 receptor-like 1，IL1RL1)，也稱(chēng)為ST2，發(fā)揮它的生物學(xué)功能[1,4]。當(dāng)IL-33與ST2形成復(fù)合物后，募集IL-1受體輔助蛋白(IL-1 receptor accessory protein, IL-1RAcP)，與其結(jié)合形成三聚體，并通過(guò)絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)和NF-κB進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[1,5]。小鼠和人類(lèi)中，ST2主要在肥大細(xì)胞和Th2淋巴細(xì)胞中表達(dá)[1]。研究發(fā)現(xiàn)IL-33與氣道炎癥[6]、過(guò)敏反應(yīng)[7]和風(fēng)濕病[8-9]都有關(guān)。除了通過(guò)IL-33的異二聚體受體ST2/IL-1RAcP誘導(dǎo)Th2免疫反應(yīng)，最近研究顯示，在肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化以及皮膚纖維化等纖維化疾病中發(fā)現(xiàn)IL-33和/或ST2表達(dá)水平發(fā)生了變化，這預(yù)示著IL-33/ST2可能與纖維化疾病存在密切聯(lián)系。本文將對(duì)IL-33的生物學(xué)特征及IL-33/ST2信號(hào)通路在纖維化疾病中的作用進(jìn)行綜述。

1 IL-33生物學(xué)特征及表達(dá)分布

人IL-33基因位于染色體9p24.1，小鼠與之相對(duì)應(yīng)的基因則位于染色體19qC1。在人和小鼠中，IL-33基因分別編碼270和266個(gè)氨基酸殘基形成的多肽，相應(yīng)的全長(zhǎng)蛋白質(zhì)分子量分別為30 kD和29.9 kD[1]。

IL-1家族的大多數(shù)成員都是經(jīng)過(guò)保守的胞外分泌機(jī)制，即在胞質(zhì)中，初級(jí)翻譯產(chǎn)物沒(méi)有活性，需通過(guò)caspase-1水解N-端結(jié)構(gòu)區(qū)后被激活[10]。最初認(rèn)為，IL-33也是由前體形式經(jīng)過(guò)caspase-1切割產(chǎn)生的[1]。后來(lái)研究表明，IL-33的切割位點(diǎn)與caspase-1的切割位點(diǎn)并不一致，且不具有保守性[3]。隨后又有許多研究證明，生理狀態(tài)下，IL-33并不是caspase-1的直接作用底物，并且它的釋放和生物學(xué)活性不需要切割分子量為30 kD的IL-33前體，這是IL-33與其它IL-1家族細(xì)胞因子生物學(xué)上最大的不同[11]。相反，全長(zhǎng)的IL-33具有生物學(xué)活性，而經(jīng)caspase切割后會(huì)導(dǎo)致自身失活[11-12]。有研究表明，IL-33能被凋亡有關(guān)的caspase切割，如caspase-3與caspase-7。這些酶通過(guò)使IL-33失活從而抑制異常的免疫反應(yīng)，但壞死的細(xì)胞中卻無(wú)此現(xiàn)象[12]。

2005年，Schmitz等[1]報(bào)道IL-33具有β-三葉草結(jié)構(gòu)，這與IL-1以及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor, FGF)極為相似。IL-33作為一個(gè)具有雙重功能的細(xì)胞因子，通過(guò)其N(xiāo)-端區(qū)域定位在內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞核中，因其N(xiāo)-端包括1個(gè)核定位信號(hào)和1個(gè)同源結(jié)構(gòu)域(螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋結(jié)構(gòu)域)，從而易于和異染色質(zhì)結(jié)合[3]。

IL-33廣泛分布于身體的各器官系統(tǒng)中，主要在非造血細(xì)胞中表達(dá)，包括成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、支氣管和腸上皮細(xì)胞等[1,13-14]。但是它也于造血細(xì)胞中表達(dá)，如激活的樹(shù)突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞低水平表達(dá)IL-33[1]。IL-33的表達(dá)可分為組成性表達(dá)和誘導(dǎo)性表達(dá)。盡管IL-33在內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞的表達(dá)具有異質(zhì)性[13, 15]，但是當(dāng)這些組織細(xì)胞暴露在環(huán)境中時(shí)，細(xì)胞都會(huì)不斷地表達(dá)IL-33[3, 13]。表達(dá)水平的變化可能是因?yàn)閮?nèi)皮細(xì)胞的激活。Kuchler等[16]研究表明正常組織的血管表達(dá)IL-33；而在傷口修復(fù)期間血管新生的早期，IL-33的表達(dá)下調(diào)；另外，在人的癌組織血管中IL-33不表達(dá)。同時(shí)，體外培養(yǎng)生長(zhǎng)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生接觸抑制時(shí)，IL-33被誘導(dǎo)提高表達(dá)。但當(dāng)這些細(xì)胞傳代后，IL-33的表達(dá)便會(huì)終止。在體外，從炎癥組織中分離的原代細(xì)胞和體內(nèi)浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞中IL-33的表達(dá)都增加[9,15,17-18]。另一些研究表明，體外用促炎因子刺激上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和骨髓細(xì)胞時(shí)，IL-33的表達(dá)會(huì)上調(diào)[9,14,18-22]。

2 IL-33受體ST2及其誘導(dǎo)的信號(hào)通路

ST2是IL-1R/TLR(Toll-like receptor)超家族的一員，主要在心肌細(xì)胞表達(dá)[23]。在發(fā)現(xiàn)它的配體之前的十年間，它一直被認(rèn)為是孤兒受體(orphan receptor)[24]。直到2005年，Schmitz等[1]通過(guò)免疫共沉淀等實(shí)驗(yàn)才證明IL-33是ST2的配體。IL-33與ST2受體復(fù)合物結(jié)合后，募集下游的信號(hào)分子，如髓樣分化因子 88(myeloid differentiation factor 88, MyD88)、IL-1受體相關(guān)蛋白激酶(IL-1 receptor-associated kinase，IRAK)、IL-1受體相關(guān)蛋白酶4(IL-1 receptor-associated kinase 4，IRAK4)和TNF受體相關(guān)因子6(TNF receptor-associated factor 6，TRAF6)，并激活NF-κB和 MAPK信號(hào)通路，誘導(dǎo)ERK(extracellular signal-regulated kinase)1/2和p38 MAPK激活，且增加IL-4、IL-5、IL-13分泌，引起Th2型免疫應(yīng)答。

人的ST2有3種亞型：ST2L、sST2和ST2V，其分別是mRNA前體經(jīng)過(guò)選擇性剪切產(chǎn)生。ST2L具膜錨定形式，限制在Th2細(xì)胞和肥大細(xì)胞的表面[1]，ST2L包括1個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域(3個(gè)連續(xù)的免疫球蛋白模體)、1個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和1個(gè)Toll/IL-1受體(TIR)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。sST2為分泌的可溶性形式，沒(méi)有跨膜和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域[25]。除9個(gè)氨基酸外，它與胞外的ST2完全相同，并且最近被證明是IL-33的拮抗誘餌受體[26]。各種炎癥疾病的病人血清中sST2的濃度均有升高。在胚胎組織、乳腺腫瘤和纖維母細(xì)胞中也都有表達(dá)[24]。ST2V主要在消化系統(tǒng)器官中表達(dá)，例如胃、大腸、小腸和脾[27]?？傊?，ST2L主要調(diào)節(jié)IL-33在Th2依賴(lài)性炎癥過(guò)程中的作用，而sST2作為一個(gè)誘餌受體阻止ST2L和IL-33相互作用。

3 IL-33/ST2信號(hào)通路與纖維化疾病

研究表明，IL-33/ST2信號(hào)通路在傷口愈合和組織纖維化過(guò)程中可能發(fā)揮重要作用。纖維化通常發(fā)生在慢性和/或復(fù)發(fā)性組織損傷的修復(fù)后期。在這些組織中，炎癥細(xì)胞大量浸潤(rùn)，成纖維母細(xì)胞持續(xù)活化，但間充質(zhì)干細(xì)胞的修復(fù)能力卻減弱，從而引起了纖維化疾病的發(fā)生。纖維化疾病是所有組織和器官系統(tǒng)發(fā)病和死亡的主要因素。纖維化的器官重塑可以影響癌癥轉(zhuǎn)移，并且在移植者中會(huì)加速慢性移植排斥[28]。盡管纖維化疾病對(duì)人類(lèi)的健康影響很大，但是最近還沒(méi)有直接針對(duì)其發(fā)病機(jī)制的有效治療方法。

3.1IL-33/ST2與肺纖維化 肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是一種由多種因素引起的彌漫性肺部炎癥疾病。目前已經(jīng)明確的病因包括：吸入的無(wú)機(jī)粉塵、有機(jī)粉塵、氣體、病毒、細(xì)菌、真菌、寄生蟲(chóng)、藥物及放射性損傷等；還有一些遺傳因素，流行病學(xué)調(diào)查顯示肺纖維化有家族聚集性；其它因素如自身免疫性疾病、血管膠原性疾病等[29]；以及一些不明病因的肺纖維化，又稱(chēng)為特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)。纖維化病變主要累及肺間質(zhì)，也可累及肺泡上皮細(xì)胞及肺血管。肺纖維化疾病最終會(huì)導(dǎo)致病人因呼吸衰竭而死亡。IPF是間質(zhì)性肺炎的慢性纖維化限制肺功能的一種特殊形式。IPF是一種致命性疾病，患者5年期生存率低于50%，但其病因尚不明確，發(fā)病機(jī)制也不完全了解。盡管許多藥物已經(jīng)用于臨床治療或者進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但是依然沒(méi)有明確的可以明顯提高治療效果的藥物[30]。

盡管如此，對(duì)于肺纖維化疾病的研究仍在不斷推進(jìn)。越來(lái)越多的研究表明細(xì)胞因子在肺纖維化的發(fā)生中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。Zhu等[31]發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)通過(guò)誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞膠原生長(zhǎng)相關(guān)因子，在肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。但是TNF-α過(guò)度表達(dá)可以抑制博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化[32]。同時(shí)IPF病人的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)-β1及IL-10的水平比正常人顯著提高[33]。金曉光等[34]研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶(metalloproteinase, MMP)-9及金屬蛋白酶組織抑制物(tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP)-1在博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化形成過(guò)程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。也有研究表明，IPF嚴(yán)重惡化的病人血清中ST2的表達(dá)水平大幅度升高，并且與病人的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[35-36]。2006年，Tajima等[37]發(fā)現(xiàn)，在博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型中，IL-4、IL-5、IL-1β和TNF-α的表達(dá)量在第7天顯著增加。ST2和TGF-β1的表達(dá)量在第7天到第21天時(shí)顯著增加，在第14天時(shí)達(dá)到峰值。這表明ST2參與了肺組織纖維化時(shí)的免疫應(yīng)答，并且可能起著調(diào)節(jié)肺纖維化的作用。由于ST2是IL-33的特異性受體，IL-33/ST2信號(hào)通路在肺纖維化病人中可能也發(fā)揮著十分重要的作用。

3.2IL-33/ST2與肝纖維化 肝纖維化是肝細(xì)胞壞死或損傷后的常見(jiàn)反應(yīng)，可由多種因素引起，任何破壞肝臟內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的過(guò)程，尤其是炎癥、毒性損害、肝血流改變、病毒感染、先天性代謝障礙、肝內(nèi)循環(huán)紊亂和膽汁流動(dòng)阻塞等都可導(dǎo)致肝纖維化[38]。肝纖維化是各種損傷引發(fā)的慢性肝病、肝硬化、肝癌的共同病理基礎(chǔ)和必經(jīng)階段[39]，其病理學(xué)特征為肝臟細(xì)胞外基質(zhì)(extra cellular matrix, ECM)過(guò)度沉積。肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells, HSCs)的活化、增殖是其發(fā)生的主要細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)[40]。HSCs活化后可分泌大量ECM沉積于肝臟。各種刺激因子作用于HSCs后，通過(guò)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)啟動(dòng)核內(nèi)靶基因的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，實(shí)現(xiàn)HSCs的活化、增殖。TGF-β1是目前公認(rèn)最重要的致纖維化的細(xì)胞因子[41]。

IL-33通過(guò)與ST2/IL-1RAcP受體作用，誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子的合成。由于Th2型細(xì)胞在纖維化疾病中發(fā)揮重要作用，因此Marvie等[42]研究IL-33在肝纖維化中的作用時(shí)，通過(guò)real-time PCR分析了IL-33、ST2和IL-1RAcP基因在小鼠與人的正常肝臟和纖維化肝臟以及人的肝癌細(xì)胞中的表達(dá)差異；通過(guò)Wes-tern blotting和免疫定位分析的方法從正常和纖維化的肝細(xì)胞中檢測(cè)了IL-33蛋白的表達(dá)差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-33和ST2 mRNA在小鼠和人纖維化的肝中過(guò)表達(dá)，而在人肝癌細(xì)胞中則不表達(dá)。纖維化肝臟中IL-33的表達(dá)水平與ST2和膠原蛋白的表達(dá)水平一致。正常人和小鼠IL-33主要來(lái)源于肝竇狀內(nèi)皮細(xì)胞，而在纖維化的肝臟中，其主要來(lái)源于激活的HSCs。同時(shí)，用促炎因子刺激培養(yǎng)的HSCs時(shí)，IL-33的表達(dá)也相應(yīng)升高?？傊?，IL-33可能誘導(dǎo)肝纖維化的發(fā)生，IL-33/ST2信號(hào)通路可能在肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。

3.3IL-33/ST2與心臟纖維化 在眾多心臟纖維化研究中，纖維化的過(guò)程被認(rèn)為是機(jī)體對(duì)于“損傷”修復(fù)的一種失控炎癥反應(yīng)，是心肌長(zhǎng)期負(fù)載的一種標(biāo)志。目前心臟纖維化與心肌細(xì)胞的病理生理學(xué)關(guān)系仍然不是特別清楚。但是在這種慢性炎癥過(guò)程中，包括巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等在內(nèi)的多種炎癥細(xì)胞參與其中，并釋放多種炎癥因子：如TGF-β、TNF-α、IL-6等，導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞的形成并大量分泌ECM，最終導(dǎo)致纖維化[28]。有報(bào)道顯示，在心臟受到機(jī)械壓力時(shí)，心肌細(xì)胞和纖維母細(xì)胞中ST2的表達(dá)顯著上調(diào)[23]。這對(duì)于辨別ST2的功能配體IL-33特別重要，因?yàn)镮L-33是機(jī)械壓力誘導(dǎo)心肌纖維的產(chǎn)物[1]。研究表明IL-33/ST2信號(hào)在調(diào)節(jié)拉伸的心肌成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞中發(fā)揮重要作用[43-44]。事實(shí)上，敲除ST2基因會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心肌細(xì)胞肥大和心臟間質(zhì)纖維化[45]。ST2的表達(dá)與急性心力衰竭的病人有很大相關(guān)性，它可能與利尿肽起到協(xié)同作用[46]。

IL-33/ST2信號(hào)通路控制心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化。ST2基因敲除小鼠在外界壓力過(guò)大時(shí)，會(huì)導(dǎo)致心肌肥大和纖維化。另外，在研究重組IL-33治療野生型鼠心肌肥大和纖維化時(shí)發(fā)現(xiàn)，其心肌肥大和纖維化程度均有所下降。IL-33/ST2信號(hào)是一個(gè)重要的心血管保護(hù)機(jī)制，并且可以在心肌細(xì)胞和纖維母細(xì)胞遭受機(jī)械負(fù)載時(shí)提供旁分泌信號(hào)[45]。最近Zhu等[47]用分離出來(lái)的家兔心肌成纖維細(xì)胞研究IL-33對(duì)心肌成纖維細(xì)胞基因表達(dá)和活性的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，IL-33的受體ST2在mRNA和蛋白水平都有表達(dá)；同時(shí)，用不同劑量的IL-33處理后檢測(cè)胞外基質(zhì)蛋白、促炎因子、趨化因子的表達(dá)以及包括心肌成纖維細(xì)胞增殖和膠原收縮與遷移在內(nèi)的心肌成纖維細(xì)胞的活動(dòng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)IL-33不直接抑制Ⅰ和Ⅲ型膠原產(chǎn)物，而是通過(guò)調(diào)節(jié)IL-6和單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)量增加起作用。這都表明IL-33在調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的功能和基因表達(dá)時(shí)起重要作用。

3.4IL-33/ST2與皮膚纖維化 IL33/ST2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)除了與上述纖維化相關(guān)外，越來(lái)越多的研究認(rèn)為它在皮膚纖維化中也發(fā)揮重要作用。Manetti等[48]發(fā)現(xiàn)，正常人活檢皮膚組織的內(nèi)皮細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞中IL-33蛋白組成型表達(dá)，在內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中ST2的表達(dá)非常弱；系統(tǒng)性硬化癥病人早期的皮膚活檢組織內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中IL-33蛋白表達(dá)下調(diào)或缺失，而IL-33 mRNA正常表達(dá)甚至表達(dá)上調(diào)，并且在內(nèi)皮細(xì)胞，血管周?chē)?rùn)的肥大細(xì)胞、CD68陽(yáng)性巨噬細(xì)胞、CD3陽(yáng)性T細(xì)胞、CD20陽(yáng)性B細(xì)胞和活化的成纖維細(xì)胞中ST2的表達(dá)量也顯著增加；系統(tǒng)性硬化癥病人晚期皮膚活檢組織的大多數(shù)內(nèi)皮細(xì)胞都發(fā)現(xiàn)IL-33表達(dá)而ST2的表達(dá)很弱。這可能是因?yàn)樵缙谙到y(tǒng)性硬化癥患者內(nèi)皮細(xì)胞激活或者受損之后，IL-33可能是作為一個(gè)內(nèi)源性的“危險(xiǎn)信號(hào)/警示信號(hào)”被釋放。釋放之后，通過(guò)激活下游表達(dá)ST2的不同細(xì)胞類(lèi)型的信號(hào)通路起作用，這就使得ST2的表達(dá)顯著增加。而晚期系統(tǒng)性硬化癥患者僅存的功能血管中存在IL-33的組成型表達(dá)，這可能是在其進(jìn)展期IL-33促使部分內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入了休眠期。Rankin等[49]發(fā)現(xiàn)IL-33可以增加IL-13 mRNA的表達(dá)，并且后者的增加能加速皮膚纖維化的發(fā)生。同時(shí)IL-33還可以引起膠原蛋白Ⅲ、膠原蛋白Ⅵ和TIMP-1等ECM相關(guān)蛋白的改變，這使得皮膚纖維化的發(fā)生進(jìn)一步加強(qiáng)。

3.5IL-33/ST2與其它纖維化疾病 創(chuàng)傷性急性腎纖維化是慢性腎病發(fā)展的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，通常腎纖維化多發(fā)生在腎小管間質(zhì)[50]，而慢性腎病又是發(fā)達(dá)國(guó)家的主要死亡原因之一。目前對(duì)于如何從分子水平抑制這種創(chuàng)傷性引起的急性腎臟纖維化的研究甚少。在腎臟受累的系統(tǒng)性硬化癥的病人中，腎小管周?chē)?xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中IL-33幾乎不表達(dá)，在腎小球、腎小管和腎小管周?chē)?xì)血管中ST2的表達(dá)量顯著增強(qiáng)；然而正常對(duì)照組樣本腎小管周?chē)?xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中IL-33組成型表達(dá)，而ST2表達(dá)較弱[48]。這與IL-33/ST2信號(hào)通路在皮膚纖維化中的結(jié)果一致。

動(dòng)脈粥樣硬化主要表現(xiàn)為動(dòng)脈血管壁的慢性炎癥反應(yīng)，其中輔助性T細(xì)胞(helper T-cells,Th)1和Th2是炎癥反應(yīng)中的核心調(diào)節(jié)因素[51]。而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T-cells,Treg)可以使Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化，通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞的平衡在免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞在小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型中具有保護(hù)作用[52]。Wasserman等[53]的研究表明抑制IL-33/ST2信號(hào)通路可能會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化中Treg細(xì)胞的減少。同時(shí)體外用IL-33處理巨噬細(xì)胞來(lái)源的泡沫細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞對(duì)低密度脂蛋白的吸收減少，而膽固醇外流增加。并且，IL-33還可以下調(diào)與脂質(zhì)吸收和儲(chǔ)存相關(guān)基因的表達(dá)，上調(diào)與膽固醇外流相關(guān)基因的表達(dá)。這些均表明IL-33可抑制巨噬細(xì)胞來(lái)源的泡沫細(xì)胞的形成，這可能是IL-33抑制動(dòng)脈粥樣硬化的重要分子機(jī)制之一。但也有研究顯示IL-33還可以通過(guò)誘導(dǎo)IL-5表達(dá)水平的升高，減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[54]。這些研究均表明IL-33/ST2信號(hào)通路與動(dòng)脈粥樣硬化疾病具有緊密聯(lián)系。

4展望

IL-33作為IL-1家族新成員，與IL-1α一樣，IL-33也是一個(gè)具有轉(zhuǎn)錄因子活性的雙重功能的細(xì)胞因子。它通過(guò)與Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞表達(dá)的ST2受體相互作用，誘導(dǎo)下游的信號(hào)通路[5,55]。在纖維化疾病中，IL-33和(或)ST2表達(dá)水平的不正常升高，導(dǎo)致相關(guān)細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-6、IL-13和干擾素γ表達(dá)水平出現(xiàn)異常，這與IL-33的調(diào)節(jié)作用密不可分[47,54]。

通過(guò)對(duì)纖維化疾病的研究發(fā)現(xiàn)，IL-33/ST2信號(hào)通路與其密切相關(guān)。IL-33可能通過(guò)促進(jìn)或者抑制膠原產(chǎn)物的形成對(duì)不同部位纖維化的發(fā)生發(fā)揮不同功能。如IL-33可能對(duì)心臟纖維化和動(dòng)脈粥樣硬化具有治療作用，而可能會(huì)促進(jìn)肺、肝纖維化、皮膚纖維化和腎臟纖維化的發(fā)生。同時(shí)關(guān)于IL-33的諸多問(wèn)題也還不是特別清楚，例如IL-33/ST2信號(hào)通路在纖維化疾病中為什么異常表達(dá)，通過(guò)何種途徑影響其它炎性因子，以及該信號(hào)通路在纖維化疾病中的具體機(jī)制是什么？這些都需要更加深入的研究。但是IL-33/ST2信號(hào)通路在纖維化疾病的預(yù)防和治療方面可能是一個(gè)新的靶點(diǎn)。我們相信隨著對(duì)IL-33/ST2信號(hào)通路的深入研究，必將為治療纖維化疾病選擇新的藥物提供理論依據(jù)，并且也為臨床抗纖維化藥物的開(kāi)發(fā)提供新方向。

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RoleofIL-33/ST2signalingpathwayinfibrosisdiseases

GAO Qiao-yan, LI Ming-cai, LI Yan, WANG Ya-qing, GAO Xue-ming, YUAN Xian-li

(DepartmentofImmunology,MedicalSchoolofNingboUniversity,Ningbo315211,China.E-mail:yanli319@yahoo.com)

Interleukin (IL)-33 is a member of IL-1 family. It is identified as a functional ligand for ST2 which is an IL-1 receptor-like protein. IL-33/ST2 signaling is involved in T-cell-mediated immune responses. Increasing evidence indicates that IL-33 has different roles in different diseases. Recently, some studies have demonstrated that IL-33 may be related to the genesis and development of fibrosis diseases. We review current knowledge of the biological characteristics of IL-33 and the role of IL-33/ST2 signaling pathway in fibrosis diseases.

白細(xì)胞介素33； ST2蛋白； 纖維化疾病

Interleukin-33; ST2 protein; Fibrosis diseases

R363

A

1000- 4718(2013)09- 1712- 06

2013- 03- 20

2013- 06- 26

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81070034)；浙江省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.LY13H090014)；寧波市科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目(No.2011B82014)；寧波市重點(diǎn)學(xué)科項(xiàng)目(No.XKL11D2112；XKL11D2113)；寧波大學(xué)研究生科研創(chuàng)新基金資助項(xiàng)目(No.G12JA004)

△通訊作者Tel: 0574-87609893； E-mail: yanli319@yahoo.com

10.3969/j.issn.1000- 4718.2013.09.032