臨床藥師參與1例空腸癌患者術(shù)后輔助化療中感染發(fā)熱的治療實(shí)踐

陳倫，祁佳，李莉霞（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥劑科，上海 200092）

發(fā)熱是腫瘤患者常見的癥狀之一。引起發(fā)熱的原因很多，可能是微生物如細(xì)菌、真菌或病毒所致感染，可能是腫瘤進(jìn)展引起的，也可能是放療化療中患者使用某些藥物出現(xiàn)的不良反應(yīng)。對發(fā)熱原因的正確判斷決定相應(yīng)的治療措施，如果判斷不準(zhǔn)確會加重病情或者延長治療時間，延誤抗腫瘤治療，影響到腫瘤患者的預(yù)后。以下就1例空腸癌術(shù)后輔助化療中出現(xiàn)發(fā)熱患者的資料進(jìn)行分析和討論。

1 病例資料

患者，女性，39歲，空腸癌，小腸系膜、肝臟、脾臟轉(zhuǎn)移，空腸術(shù)后1月。2010年12月28日入院準(zhǔn)備行術(shù)后輔助放化療。查體:體溫（T）37℃、脈搏（P）76次/min、呼吸（R）20次/min、血壓（BP）120/80mm Hg（1mm Hg＝133.322Pa），神清氣平，全身皮膚無黃染，鞏膜無黃染，兩肺呼吸音清，未及干濕音，心率齊；腹隆軟，見手術(shù)疤痕，腸鳴音3次/min，雙下肢無浮腫。外院行胸部CT:肝臟及脾臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤可能大，膽囊炎。入院后完善相關(guān)血常規(guī)、肝腎功能、心功能（EKG）及炎性標(biāo)記物等檢查，無明顯化療禁忌證。12月30日使用XELOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗（Avastin）靶向治療:第1天，奧沙利鉑200 mg，貝伐珠單抗300 mg；第1～14天，卡培他濱1500 mg，bid，po；化療同時給予止吐、保肝及解毒等支持治療。靜脈滴注化療結(jié)束后第2天，患者出現(xiàn)高熱，立即加用雙氯芬酸鈉緩釋片75 mg，qd，po抗炎解熱，繼續(xù)口服卡培他濱化療，同時急查血常規(guī):白細(xì)胞（WBC）15.7×109L－1，中性粒細(xì)胞百分比（N%）91.7%，紅細(xì)胞沉降率（ESR）25.00 mm/h。第3天持續(xù)高熱達(dá)39℃伴寒戰(zhàn)，急查血培養(yǎng)，立即停用口服化療藥物卡培他濱，醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性使用頭孢曲松抗感染治療，待血培養(yǎng)結(jié)果，以明確感染部位及病原菌再根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。1月5日使用頭孢曲松抗感染治療已經(jīng)3 d，仍持續(xù)高熱，體溫在38.7～40.0℃之間波動，血培養(yǎng)結(jié)果未出，復(fù)查血常規(guī)WBC 16.6×109L－1和N%92.8%，炎性標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白（CRP）＞160 mg/L和降鈣素原（PCT）7.23 ng/ml，先發(fā)性指標(biāo)細(xì)菌內(nèi)毒素（LPS）32.76 pg/ml，上腹部CT示:腫瘤術(shù)后，肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移性病變。請臨床藥師會診:空腸癌術(shù)后1月，輔助化療后出現(xiàn)高熱寒戰(zhàn)，菌血癥可能，復(fù)查血培養(yǎng)、咽拭子培養(yǎng)、尿培養(yǎng)以及盆腔CT。同時調(diào)整用藥方案:升階梯使用亞胺培南/西司他丁1 g，q8 h，ivgtt聯(lián)合萬古霉素1 g，q12 h，ivgtt抗感染治療。使用上述方案治療3 d后，無寒戰(zhàn)高熱，感染癥狀好轉(zhuǎn)，第1次血培養(yǎng)結(jié)果（－），繼續(xù)原方案治療，待體溫平2～3 d后可降階梯或者停藥。此時因患者補(bǔ)液量多及腫瘤藥物毒性大給予患者右上臂中心靜脈置管（PICC），結(jié)果置管失敗，引起局部紅腫熱痛，體溫再次升高到39℃。B超顯示右上臂軟組織炎癥可能，伴部分液化，建議治療后復(fù)查。繼續(xù)上述抗感染治療方案，同時右臂芒硝外敷。3d后脹痛緩解，體溫下降至38℃左右，血常規(guī)WBC 13.9×109L－1和N%75.3%、炎性標(biāo)志物CRP＞160mg/L以及先發(fā)性指標(biāo)LPS 93.13pg/ml，第2次血培養(yǎng)仍（－）。亞胺培南/西司他丁已經(jīng)使用1周，體溫下降，病情有所控制，臨床藥師建議調(diào)整治療方案，降階梯使用頭胞哌酮/舒巴坦3.0g，q8 h，ivgtt聯(lián)用阿米卡星0.4g，qd，ivgtt，同時繼續(xù)使用萬古霉素，減少劑量為0.5 g，q8 h，ivgtt。上述方案使用2 d后體溫開始平穩(wěn)，右上臂紅腫熱痛較前明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)WBC 8.5×109L－1和N%71.4%、炎性標(biāo)志物CRP 43mg/L和PCT 0.67 ng/ml及先發(fā)性指標(biāo)LPS 43 pg/ml，各項(xiàng)指標(biāo)均有不同程度的下降，表明抗菌藥物聯(lián)合使用效果理想，感染得到明顯控制。臨床藥師建議:停用萬古霉素和阿米卡星，并予以頭孢哌酮/舒巴坦減量至3.0 g，q12 h，ivgtt繼續(xù)治療，同時注意患者體溫波動情況。繼續(xù)治療3 d后，體溫平，右上肢無紅腫熱痛，除LPS＞1000 pg/ml外其余實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均恢復(fù)正常，抗感染治療效果好。臨床藥師建議進(jìn)一步降階梯使用頭孢美唑1.0 g，q12 h，ivgtt繼續(xù)鞏固治療，如果體溫平穩(wěn)2～3 d即可考慮停用抗菌藥物?；颊哂?011年1月21日停用頭孢美唑，積極準(zhǔn)備下一程化療。

2 分析與討論

2.1 化療過程中出現(xiàn)發(fā)熱原因的判斷

腫瘤患者化療過程中出現(xiàn)的發(fā)熱原因主要有:腫瘤熱、藥物熱（抗腫瘤藥物引起）、感染性發(fā)熱（病毒、細(xì)菌、真菌引起）。

2.1.1 腫瘤熱。其臨床表現(xiàn)一般以低熱為主，呈間歇式持續(xù)狀態(tài)，不同于其他發(fā)熱，一般無WBC升高、ESR增快等實(shí)驗(yàn)室檢查異常；有效的抗腫瘤藥物治療或手術(shù)后自行消退，抗感染治療無效。有資料提示，腫瘤熱發(fā)生的原因是腫瘤生長過快，其中央部位缺血缺氧而壞死，壞死物質(zhì)吸收進(jìn)入血液循環(huán)達(dá)到腦部，刺激體溫調(diào)節(jié)中樞導(dǎo)致發(fā)熱。Deininger MH等[1]進(jìn)行大鼠動物實(shí)驗(yàn)證實(shí):腫瘤實(shí)質(zhì)和腫瘤浸潤生長部位具有豐富表達(dá)環(huán)氧化酶（COX）-2的上皮細(xì)胞，而COX-2是參與腫瘤炎癥過程的重要調(diào)節(jié)機(jī)制，所以對于腫瘤熱患者使用非甾體抗炎治療可以起到有效的退熱作用。該患者抗腫瘤化療中出現(xiàn)持續(xù)高熱，最高達(dá)39℃，血常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查提示W(wǎng)BC升高及ESR增快，同時使用雙氯芬酸鈉緩釋片后體溫未明顯下降，不符合腫瘤熱的基本特征。

2.1.2 藥物熱。是由于患者因使用某種或多種藥物而直接或間接引起的發(fā)熱，是臨床最常見的藥品不良反應(yīng)之一，體溫通常在37～39℃，一般出現(xiàn)在用藥后7～10 d；藥物一旦停用，體溫會在24～48 h內(nèi)恢復(fù)正常[2]?？咕幬锸褂煤蟀l(fā)生藥物熱的情況較多見，腫瘤藥物使用后發(fā)生藥物熱較少。有報(bào)道顯示，奧沙利鉑靜脈滴注后少數(shù)人會引起不適發(fā)熱[3]，卡培他濱和貝伐珠單抗則無藥物熱的文獻(xiàn)報(bào)道?；颊呤强漳c癌術(shù)后，正在進(jìn)行XELOX方案化療，聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療。術(shù)后第1次化療，奧沙利鉑使用結(jié)束后的第2天患者就出現(xiàn)高熱，不符合藥物熱停止用藥體溫會逐漸下降的基本特征；同時立即停用化療藥物卡倍他濱，仍一直持續(xù)高熱，最高達(dá)40℃，所以可以排除化療藥物引起的發(fā)熱。

2.1.3 感染發(fā)熱。有文獻(xiàn)[4]報(bào)道，腫瘤化療患者感染率可達(dá)20%～40%，感染率的增高，不僅影響了腫瘤的治療，甚至危及患者的生命。因局部或者全身感染，如血液、腹腔、泌尿系數(shù)強(qiáng)顏歡笑和皮膚等，白細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)導(dǎo)致體溫升高，有明確的原發(fā)感染灶，白細(xì)胞和中性粒明顯升高，體溫升高的持續(xù)時間、程度和感染嚴(yán)重程度有關(guān)。?？紤]的感染指標(biāo)有CRP、ESR、PCT和細(xì)菌內(nèi)毒素等，還有一些尋找隱匿的感染灶檢查如:咽拭子、血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、痰培養(yǎng)和影像學(xué)檢查（B超、胸片、CT等）。有文獻(xiàn)[5]報(bào)道，PCT檢測在鑒別腫瘤熱與感染發(fā)熱方面很有意義，可作為腫瘤患者有無感染的一個有價值的參考指標(biāo)。PCT是116個氨基酸組成的激素前體，生理情況下由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（主要為甲狀腺C細(xì)胞）分泌。感染發(fā)生時，機(jī)體多種組織細(xì)胞均可以產(chǎn)生，所以PCT在細(xì)菌感染時顯著升高，而在非細(xì)菌感染時不升高或輕微升高，且增高程度與感染的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，臨床上常將它用作嚴(yán)重細(xì)菌感染或血流感染的一個重要檢驗(yàn)指標(biāo)[6]?；颊呤强漳c癌術(shù)后1月，進(jìn)行術(shù)后輔助化療，免疫力低下，化療過程中出現(xiàn)持續(xù)高熱，血常規(guī)提示W(wǎng)BC升高及ESR增快，同時炎性標(biāo)志物PCT遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常值，可以判斷患者極有可能存在嚴(yán)重感染。

2.2 感染發(fā)熱經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物的選擇

感染已成為腫瘤化療患者常見的并發(fā)癥及主要死亡原因之一，所以腫瘤化療患者一旦出現(xiàn)嚴(yán)重感染征象時，應(yīng)一邊取痰、尿、血或其他分泌物送檢，一邊及時地經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用廣譜、高效、足量抗菌藥物，待藥敏結(jié)果回來后可根據(jù)情況調(diào)整?！稛岵?桑福德抗微生物指南》[7]中指出，感染灶不明，首先考慮原發(fā)菌血癥、腹腔或皮膚來源；危及生命的全身性感染，盡早開始有效的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療能改善生存率；病原菌通常為革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌等，首選厄他培南或亞胺培南或美羅培南聯(lián)合萬古霉素治療。有文獻(xiàn)[8]報(bào)道，醫(yī)院腫瘤化療的患者主要的感染部位依次是肺部、胃腸道、泌尿道；病原菌以革蘭陰性桿菌為主（55%），其中肺炎克雷伯菌最常見，其次是銅綠假單胞菌等。該患者無咳嗽咳痰，胸片正常，無肺部感染指征；寒戰(zhàn)、高熱，血行感染可能極大；空腸癌術(shù)后僅1個月，腹腔感染不能排除。當(dāng)使用頭孢曲松治療3 d仍持續(xù)高熱，所以經(jīng)驗(yàn)性升階梯治療使用超廣譜抗菌藥物亞胺培南/西司他丁1.0 g，q12 h，ivgtt；又因體溫繼續(xù)升高伴寒戰(zhàn)，臨床藥師會診，血行感染可能極大，復(fù)查血培養(yǎng)，同時加大抗菌治療力度，調(diào)整亞胺培南/西司他丁使用劑量為1.0 g，q8 h，ivgtt，并覆蓋革蘭陽性菌感染聯(lián)用萬古霉素1.0 g，q12 h，ivgtt治療。

2.3 治療過程中抗菌藥物的調(diào)整

患者使用亞胺培南/西司他丁和萬古霉素聯(lián)合治療3 d后，體溫逐漸下降，無寒戰(zhàn)，患者精神狀態(tài)較前明顯好轉(zhuǎn)。1月9日給予患者做PICC置管時失敗，導(dǎo)致右上臂局部紅腫熱痛，體溫再次升高到39℃；同時B超顯示右上臂軟組織炎癥較可能，PICC引起皮膚軟組織感染。文獻(xiàn)[7]指出，PICC引起的皮膚組織感染常見病原菌為表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌（MS-SA/MRSA），首選萬古霉素1 g，q12 h，ivgtt。該患者已使用萬古霉素治療，故繼續(xù)使用該方案。1月12日亞胺培南/西司他丁已連續(xù)使用1周，患者病情好轉(zhuǎn)，為了避免引起真菌感染，需要調(diào)整抗菌治療方案。但是患者持續(xù)低熱，CRP、LPS仍較高，抗菌治療的力度不能減弱，所以繼續(xù)保持抗感染治療的強(qiáng)度，停用亞胺培南/西司他丁，改為頭胞哌酮/舒巴坦和阿米卡星聯(lián)合使用。萬古霉素使用5 d后，雖血培養(yǎng)陰性，但由于PICC引起的皮膚局部腫脹熱痛還未完全消退，除使用芒硝外敷外，還需要繼續(xù)使用萬古霉素覆蓋革蘭陽性菌。由于阿米卡星和萬古霉素對腎功能都有影響，可能累積腎毒性，所以萬古霉素需減量使用，同時監(jiān)測腎功能情況。1月14日右上臂紅腫消退，體溫恢復(fù)正常，感染控制可。萬古霉素與阿米卡星聯(lián)合使用已3 d，為避免造成腎功能損害，停用萬古霉素和阿米卡星，單用頭胞哌酮/舒巴坦且減量至3.0 g，q12 h，ivgtt，同時注意患者體溫波動情況。1月19日患者體溫平，除LPS指標(biāo)異常外，其余均恢復(fù)正常?？紤]到頭胞哌酮/舒巴坦使用8 d，可能會影響腸道維生素K的合成，干擾體內(nèi)凝血功能；且患者剛行空結(jié)腸術(shù)，防御能力低下，容易引起出血等不良反應(yīng)，臨床藥師建議換用頭孢美唑1.0 g，q12 h，ivgtt繼續(xù)鞏固治療，復(fù)查血常規(guī)及LPS正常后，體溫平穩(wěn)2～3 d即可停藥。

2.4 提供及時必要的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者在抗感染治療過程中，先后使用過亞胺培南/西司他丁、萬古霉素、阿米卡星和頭孢哌酮/舒巴坦等抗菌藥物。上述藥物在使用過程中，根據(jù)患者的個體情況，可能會出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，影響抗感染治療，需及時地減量停藥或者對癥治療。已有報(bào)道亞胺培南/西司他丁可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如肌陣攣、精神障礙，包括幻覺、錯亂狀態(tài)或癲癇發(fā)作、感覺異常和腦病等。目前認(rèn)為可能為碳青霉素的分子結(jié)構(gòu)中的有關(guān)基團(tuán)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）相結(jié)合，阻斷了中樞抑制性遞質(zhì)的作用有關(guān)[9]。從安全性角度分析，如果患者出現(xiàn)精神癥狀，應(yīng)適當(dāng)減少亞胺培南/西司他丁單次給藥劑量，同時延長給藥時間。萬古霉素和阿米卡星都有腎毒性，相對于單獨(dú)使用萬古霉素只有5%的腎損傷發(fā)生率而言，聯(lián)合其他腎毒性藥物所致的腎損傷發(fā)生率會升高至22%[10]，所以須監(jiān)測患者腎功能情況。有條件的可以監(jiān)測萬古霉素血藥濃度，一般谷濃度控制在5～10 μg/ml，峰值濃度30～40 μg/ml；感染一旦得到控制，立即停止聯(lián)用或者換用其他抗菌藥物。頭孢哌酮/舒巴坦有導(dǎo)致出血的報(bào)道，頭孢哌酮結(jié)構(gòu)中具有N-甲基硫代四唑（MTT）基團(tuán)，MTT基團(tuán)在體內(nèi)代謝會消耗維生素K；另一方面，頭孢哌酮在膽汁中濃度較高，主要經(jīng)膽道排瀉，腸道正常菌叢容易受到抑制，影響凝血因子合成而出現(xiàn)消化道出血現(xiàn)象[11]。因此，臨床使用頭孢哌酮需注意患者的出血傾向，特別是術(shù)后以及血小板水平低下的患者，應(yīng)監(jiān)測凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）的變化。如果頭孢哌酮使用劑量較大、療程較長、可預(yù)防性應(yīng)用維生素K1；一旦發(fā)生出血則停止使用此類藥物，同時加大維生素K1使用劑量。

3 結(jié)論

腫瘤患者伴有發(fā)熱的現(xiàn)象非常普遍，由于其本身免疫力低下，容易引起細(xì)菌、真菌或病毒感染。然而很多患者經(jīng)過全面檢查后，仍找不到發(fā)熱的原因，如痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)都是陰性。臨床藥師可以借助一些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如血常規(guī)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，炎性標(biāo)志物CRP和PCT，還有血清學(xué)檢查細(xì)菌內(nèi)毒素和1，3-β葡聚糖試驗(yàn)等，查閱相關(guān)文獻(xiàn)協(xié)助醫(yī)師鑒別患者的發(fā)熱類型，然后確定合理有效的治療方案。在藥物治療過程中，臨床藥師提供及時的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，可有效地減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。綜上所述，臨床藥師可以協(xié)助醫(yī)師制訂安全、有效的治療方案，在藥物臨床合理使用中發(fā)揮重要作用。

[1]Deininger MH，Schluesener HJ.Cyclooxygenase-1and-2 are differentially localized to microglia and endothelium in rat EAE and glioma[J].Neuroimmunol，1999，95（1/2）:202.

[2]蘇長海，王星.藥物熱概述[J].中國藥師，2011，14（3）:422.

[3]樓海舟，潘宏銘，鄭宇，等.奧沙利鉑致藥物熱4例報(bào)告[J].實(shí)用腫瘤雜志，2006，21（2）:176.

[4]李德愛，王大志，張書瑜，等.肺癌患者化療期間發(fā)生感染風(fēng)險因素的藥物流行病學(xué)相關(guān)性分析[J].中國藥房，2007，18（23）:1832.

[5]Sehuttrumpf S，Binder L，Hagemann T，et al.Utility of procalcitonin concentration in the evaluation of patients with malignant diseases and elevated C-reactive protein plasma concentrations[J].Clin Infect Dis，2006，43（4）:468.

[6]林琳，孫曉非，譚肖鸝，等.血清降鈣素原（PCT）鑒別腫瘤患者發(fā)熱原因的價值探討[J].實(shí)用癌癥雜志，2009，24（1）:48.

[7]桑福德.熱病:桑福德抗微生物治療指南[M].范洪偉，呂瑋，吳東，等，譯.新譯41版.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2011:58、61.

[8]鐘進(jìn)才，梁遠(yuǎn).腫瘤化療患者的感染調(diào)查與危險因素分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2002，12（11）:804.

[9]孫成春.泰能引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)淺析[J].中國藥房，2002，13（7）:423.

[10]Rybak MJ.The pharmacokinetic and pharmaecodynamic properties of vancomycin[J].Clin Infect Dis，2006，42（1）:35.

[11]王艷寧，鐘慧.頭孢哌酮舒巴坦鈉致凝血功能異常4例[J].中國藥房，2005，16（17）:1329.