適形放療聯(lián)合吉非替尼同步治療局部晚期老年非小細(xì)胞肺癌的療效

蔡 勇 白 沖 (同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院放療科，上海 200433)

國內(nèi)外一般以70歲為界，將≥70歲的肺癌患者稱為老年肺癌患者。ⅢA和ⅢB期的老年肺癌患者術(shù)后死亡率較年輕患者明顯提高，故局部晚期老年肺癌治療一般以內(nèi)科放化療為主。傳統(tǒng)的化療以長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇類、吉西他濱等第三代化療藥物聯(lián)合鉑類方案為主，缺乏特異性，副反應(yīng)較大。聯(lián)合放化療毒性反應(yīng)明顯，部分患者難以接受。近年來靶向治療顯示出可喜的成果，在治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌NSCLC方面取得了一定的療效，提高了無進(jìn)展生存期。表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑EG-FRI-TKI由于療效明顯且副反應(yīng)較輕，在老年肺癌全身治療中已經(jīng)推廣，但老年NSCLC靶向聯(lián)合胸部放療的報(bào)道很少，本研究采用吉非替尼聯(lián)合適形放療治療局部晚期老年NSCLC患者，取得一定的療效。

1 材料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 所有患者年齡≥70歲，PS≤2分。經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為NSCLC患者，而且均為經(jīng)胸部CT確定有明確可測(cè)量病灶的ⅢA、ⅢB期的初治患者。排除標(biāo)準(zhǔn):預(yù)期生存率＜3個(gè)月，F(xiàn)EV1＜預(yù)計(jì)值60%，或有其他嚴(yán)重心肺疾病患者。所有患者中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≥2.0×109/L，血小板≥100×109/L，血紅蛋白≥110 g/L。肝功能，腎功能基本正常。

1.2 一般情況 從2010年7月始共有21例患者符合入組條件，其中男性15例，女性6例，年齡70～83歲，中位年齡76歲。所有患者影像學(xué)診斷支持并有病理證實(shí)。年齡＞75歲7例，≤75歲14例;原發(fā)灶位置:上葉5例，中葉和下葉16例;TNM分期:ⅢA 10例;ⅢB 11例;性別:男15例，女6例;ECOG評(píng)分:0分3例;1分15例;2分3例;病理類型:鱗癌5例，腺癌11例，鱗腺混合癌3例，大細(xì)胞癌2例。

1.3 治療方法 所有患者治療前先完成以下內(nèi)容:胸部增強(qiáng)CT，腦增強(qiáng)MRI，全身骨同位素掃描，血常規(guī)，肝腎功能，電解質(zhì)，總蛋白，白蛋白，血糖，免疫功能，心電圖，體容肺功能，動(dòng)脈血?dú)狻?/p>

(1)放療設(shè)計(jì):先采用螺旋CT掃描，掃描范圍包括胸廓入口至肋膈角水平，掃描層厚為0.5 cm。通過網(wǎng)絡(luò)傳遞到TPS計(jì)劃系統(tǒng)。勾畫靶區(qū)，靶區(qū)包括縱隔肺門可見腫大淋巴結(jié)(淋巴結(jié)＞1 cm)和肺部原發(fā)灶。根據(jù)影像學(xué)先勾畫出大體腫瘤體積GTV和計(jì)劃靶體積PTV，根據(jù)患者個(gè)體情況，考慮其自身的呼吸運(yùn)動(dòng)，并綜合考慮病變位置、擺位誤差等因素后在PTV基礎(chǔ)上各方面外放0.5～1.5 cm，并勾畫出危及器官基本結(jié)構(gòu)(常見心臟、食管、脊髓、兩側(cè)肺組織等)。正常肺組織用接受20 Gy照射體積占全肺體積百分比(V20)作為評(píng)估。常規(guī)采用劑量適形放療，90%PTV 總量達(dá)65 Gy，1.8～2 Gy/d，5次/w。

(2)酪氨酸激酶抑制劑:采用阿斯利康公司生產(chǎn)的吉非替尼，予放療第1天開始250 mg/d，口服，直至進(jìn)展、死亡或其他原因停藥。治療過程中有咳嗽、咳痰、氣促等癥狀的患者均給予平喘、化痰、消炎等對(duì)癥處理。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 近期療效按照放療后1個(gè)月胸部CT影像學(xué)顯示的腫瘤變化進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用RECIST實(shí)體瘤近期評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)，放療副反應(yīng)分級(jí)采用RTOG放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。藥物副反應(yīng)分級(jí)采用WHO評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。并隨訪統(tǒng)計(jì)1年生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS13.0軟件包進(jìn)行分析，生存期和局部控制時(shí)間從治療開始日算起，計(jì)數(shù)資料采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率和局部控制率。所有病例隨訪期均滿1年。

2 結(jié)果

2.1 近期療效和生存率 21例患者均完成全部適形放射治療，并完成放療過程中的靶向治療。所有患者均無失訪，隨訪率100%。近期療效包括:其中CR 2例，PR 14例，NC 5例，沒有PD患者。生存率包括:至觀察期滿，共有4例患者局部復(fù)發(fā)，局控率81%，1年生存率:71%，其中ⅢA期患者1年生存率85%;ⅢB期患者1年生存率59%。

2.2 毒副反應(yīng) 同步治療及靶向維持治療中，患者出現(xiàn)了一項(xiàng)或多項(xiàng)副反應(yīng)，常見的如放射性肺炎(間質(zhì)性肺炎)、放射性食管炎、血液毒性、肝損害、皮疹、胃腸道反應(yīng)等。其中Ⅰ度和Ⅱ度放射性肺炎共有8例，沒有Ⅱ度以上的放射性肺炎病例，其他毒性反應(yīng)均在耐受范圍內(nèi)。

3 討論

許多局部晚期的老年NSCLC患者無法耐受化療，以單純放療后輔助中藥治療為主。然而，各種單純放療效果并不理想。酪氨酸激酶抑制劑是一種低分子化合物，它競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到受體胞內(nèi)部三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn)，從而干擾自體磷酸化，阻斷酪氨酸激酶活性，抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)以及由EGFR活化引起一系列細(xì)胞效應(yīng)〔1〕。已完成的INTACT-1和INTACT-2兩個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果均顯示吉非替尼未能改善同步化療的生存期、無病進(jìn)展時(shí)間和客觀有效率，因此吉非替尼目前缺乏和化療同步治療的有效證據(jù)。但放療和EGFR-TKI有一定協(xié)同作用，研究顯示放射線本身可以激活EGFR，并產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)，從而影響放射治療對(duì)腫瘤的療效。EGFR減低腫瘤細(xì)胞的放射敏感性的機(jī)制十分復(fù)雜，可能的原因包括:抑制放射線引起的腫瘤細(xì)胞凋亡;誘發(fā)和加速腫瘤細(xì)胞再增殖;誘導(dǎo)腫瘤血管的生成;促進(jìn)腫瘤細(xì)胞損傷修復(fù)。另外，研究發(fā)現(xiàn)EGFR-TKIs通過多種途徑起到放射增敏的效果〔2〕，可能的機(jī)制包括:(1)EGFR抑制劑的檢查點(diǎn)為G1期，而放射線的檢查點(diǎn)為G2期，兩者聯(lián)合使用后使放射不敏感的S期腫瘤細(xì)胞的比例降低，放射較為敏感的G2/M期和G0/G1期細(xì)胞的比例增加，腫瘤的整體放射敏感提高;(2)抑制細(xì)胞放療后損傷的修復(fù)，固化放射損傷;(3)通過抑制Ras介導(dǎo)的PI3K-Akt通路，增加放療后腫瘤細(xì)胞的凋亡，增強(qiáng)腫瘤殺滅作用;(4)抑制EGFR信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)多環(huán)節(jié)的磷酸化，減少腫瘤細(xì)胞的增殖和加速再增殖，從而提高放射效應(yīng);(5)抑制新生血管的形成，減弱腫瘤細(xì)胞的侵襲能力和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力。CALGB30106〔3〕對(duì)局部晚期不可切除的NSCLC患者進(jìn)行研究，所有的患者先接受了兩個(gè)療程泰素加卡鉑的化療聯(lián)合吉非替尼，然后兩組分別接受了放療同步吉非替尼的治療，結(jié)果顯示預(yù)后較差的一組中位生存期達(dá)到19個(gè)月，而預(yù)后較好的一組中位生存期只有13個(gè)月。該研究顯示了吉非替尼聯(lián)合放療可耐受，對(duì)預(yù)后較差的患者是可行的。一項(xiàng)來自國內(nèi)的EGFR-TKI聯(lián)合放療同步治療Ⅲ～Ⅳ期NSCLC的研究〔4〕結(jié)果顯示，入組的26例患者，中位無進(jìn)展生存期和中位生存期分別為10.2個(gè)月和21.8個(gè)月，1年、2年和3年的生存率分別為57%、45%和30%。提示EGFR-TKI聯(lián)合放療同步治療中晚期NSCLC是安全和有效的。作為EGFR-TKI最大的副反應(yīng)，間質(zhì)性肺炎是易瑞沙致死的首要因素，本次治療中間質(zhì)性肺炎基本以Ⅰ度反應(yīng)為主，只有少數(shù)Ⅱ度反應(yīng)，老年患者完全可以耐受。且對(duì)于老年晚期NSCLC患者，近期療效和1年生存率完全可以接受?？傊?，聯(lián)合治療有較好的有效性和安全性，值得進(jìn)一步在老年肺癌患者中推廣。

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4 Wang J，Xia TY，Wang YJ，et al.Prospective study of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors concurrent with individualized radiotherapy for patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011;18(3):e59-e65.