乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌治療方式研究進展

李春艷 侯國芳 張 晟 張 瑾

(天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺癌防治教育部重點實驗室 天津市腫瘤防治重點實驗室，天津 300060)

乳腺癌是高度異質(zhì)性的疾病，不同病理類型預(yù)后也不相同。乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌是指乳腺導(dǎo)管內(nèi)上皮細胞的異常增生，但尚未突破基底膜。2003年WHO認為其不典型增生發(fā)展到浸潤性癌之間的中間狀態(tài)，將其定義為癌前病變〔1〕。但不經(jīng)治療的情況下約有53%的導(dǎo)管內(nèi)癌發(fā)展為浸潤性癌〔2〕。因此，針對導(dǎo)管內(nèi)癌的治療是必要的。

1 手術(shù)治療

當前導(dǎo)管內(nèi)癌的手術(shù)治療方式主要為全乳切除和保留乳房的局部擴大切除術(shù)(以下簡稱保乳術(shù))。隨著檢測方法的不斷更新，患者對生活質(zhì)量的要求提高，保乳手術(shù)的比例不斷上升。在腫瘤偏大、多灶或者多中心及切除腫塊后不能保持乳房的美觀等情況下，醫(yī)師多選取全乳切除術(shù)。研究顯示兩者的總生存率并無顯著差異，但前者局部復(fù)發(fā)率較高〔3〕。因此，如何控制保乳手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)成為臨床醫(yī)師關(guān)心的重點。

1.1 手術(shù)切緣 保乳手術(shù)切緣問題一直以來備受爭議。如何在控制術(shù)后局部復(fù)發(fā)和維持乳房美觀上取得平衡?研究顯示保乳術(shù)后進行放療的患者陰性切緣為2mm局部復(fù)發(fā)率相對低〔4〕。Wang等〔5〕納入了 21個研究，通過 meta分析得出保乳術(shù)后無論患者是否放療，切緣陰性的局部復(fù)發(fā)率均低于陽性，并且陰性切緣＞10 mm的患者局部復(fù)發(fā)率低于切緣＞2 mm(OR=0.46，95%CI=0.29 ～0.69)但是 Monica Morrow 等〔6〕質(zhì)疑該結(jié)論，認為meta分析存在一定程度的偏倚。過分追求切緣陰性，會使更多的人喪失保乳的機會。一項大樣本前瞻性的研究結(jié)果顯示切緣的范圍與局部復(fù)發(fā)并不存在因果關(guān)系〔7〕。因此是否切緣越大效果越好，尚未可知。近來一項研究提出保乳手術(shù)后切緣的距離并不是評估是否存在殘余病灶的可靠方法〔8〕。由此可見，保乳手術(shù)的切緣問題與局部復(fù)發(fā)之間的關(guān)系還未達成一致意見，需進行進一步的前瞻性研究。

1.2 前哨淋巴結(jié)活檢 前哨淋巴結(jié)(SLN)是指最先接受原發(fā)腫瘤淋巴引流的第1個或第1組淋巴結(jié)，其組織病理學(xué)狀態(tài)可以代表整個區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)。如果病理確診SLN無癌轉(zhuǎn)移，則其后各站區(qū)域淋巴結(jié)也極少發(fā)生轉(zhuǎn)移，SLN狀態(tài)是預(yù)測區(qū)域淋巴結(jié)群轉(zhuǎn)移情況準確而特異的指標。Estourgie等〔9〕將乳腺的淋巴引流途徑分為外在徑路和內(nèi)在徑路兩系統(tǒng)。外在徑路至腋窩，內(nèi)在徑路輾轉(zhuǎn)至內(nèi)乳動靜脈旁。但前者占絕大部分。

乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢(SLNB)技術(shù)誕生于20世紀90年代，它可以使腋淋巴結(jié)陰性的患者免行腋淋巴結(jié)清掃(ALND)，從而避免了由ALND引起的一系列并發(fā)癥，如患側(cè)上肢水腫、肩關(guān)節(jié)運動障礙、前臂內(nèi)側(cè)麻木、疼痛等。

導(dǎo)管內(nèi)癌診斷8～10年后大約有1% ～2.6%死于浸潤性癌〔10〕。單純導(dǎo)管內(nèi)癌或者導(dǎo)管微浸潤癌大約有8% ～16%SLNB為陽性，但為孤立的腫瘤細胞或者微浸潤，腋窩淋巴結(jié)清掃未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移〔11～13〕。那么前哨淋巴結(jié)作為發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移的第一站，是否與患者預(yù)后存在關(guān)系?在保乳手術(shù)中是否應(yīng)該常規(guī)進行檢查?Meretoja等〔14〕回顧性研究了280例導(dǎo)管內(nèi)癌或微浸潤癌的患者，發(fā)現(xiàn)存在SLN陽性的情況，但是并未影響到患者的預(yù)后。導(dǎo)管內(nèi)癌和導(dǎo)管微浸潤性癌中位隨訪8.94年發(fā)現(xiàn)，腋窩淋巴結(jié)情況與局部復(fù)發(fā)、無病生存率、總生存率無關(guān)，并且兩組局部復(fù)發(fā)、無病生存率及總生存率無明顯差別〔15〕。研究人員選取常規(guī)病理診斷為單純導(dǎo)管內(nèi)癌的患者255例，發(fā)現(xiàn)0.39%存在SLN陽性，認為概率較小，SLNB不應(yīng)作為常規(guī)術(shù)式〔16〕。目前國內(nèi)研究人員認為高度懷疑有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)行 SLNB，以除外浸潤〔17〕。

2 放療

隨著社會的不斷發(fā)展，女性對自身生活質(zhì)量的要求不斷提高，越來越多的乳腺癌患者選擇保乳手術(shù)。導(dǎo)管內(nèi)癌患者保乳手術(shù)后易發(fā)生局部復(fù)發(fā)，其中約有50%發(fā)展為浸潤性癌，剩余 50%仍為導(dǎo)管內(nèi)癌〔18～22〕。NSABP B17、EORTC 10853、UK/ANZ DCIS、SweDCIS四個臨床試驗證實導(dǎo)管內(nèi)癌保乳術(shù)后行全乳放療可以降低患者同側(cè)乳腺癌的復(fù)發(fā)率。其中UK/ANZ、NSABP B17顯示對側(cè)乳腺癌發(fā)生率無明顯差異。SweDCIS發(fā)現(xiàn)年齡大于50 歲的患者更容易受益〔18，23～25〕。此外，兩個不同的研究采用相同的入選標準選取患者，中位隨訪分別為6.1年和6.9年，對比結(jié)果發(fā)現(xiàn)局部切除術(shù)后行放療的患者同側(cè)局部復(fù)發(fā)率明顯下降〔26，27〕。可見大量的研究證實保乳術(shù)后行全乳放療對降低患者同側(cè)局部復(fù)發(fā)率起到了很好的效果。因此保乳手術(shù)后追加放療成為臨床上一個有效的治療手段。但有研究顯示即使手術(shù)陰性切緣達到2～3 mm，仍然有20%的概率存在腫瘤細胞殘余。在全乳放療的基礎(chǔ)上，對瘤床進行加量照射成為另一個治療選擇。

Omlin等〔26〕選取373例導(dǎo)管內(nèi)癌行保乳術(shù)的患者作為研究對象，發(fā)現(xiàn)10年無轉(zhuǎn)移率全乳放療組為72%，全乳放療加局部加量照射為86%，二者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。相反，Wai等〔27〕認為全乳放療合并或者不合并局部瘤床加量，局部控制率無顯著差別。出現(xiàn)這樣的結(jié)果可能是由于局部加量照射通常用于切緣陽性或者陰性切緣距離較近的患者。

為了明確局部瘤床加量照射是否有效，目前國際上正在進行兩個相關(guān)的研究，一個是2008年由泛塔斯曼癌癥放療中心始動的，研究目的為探討局部瘤床加量和低劑量分割放療對預(yù)后的影響。另外一個是法國的多中心前瞻性臨床研究，選取對象為導(dǎo)管內(nèi)癌保乳術(shù)后患者，用于比較25區(qū)分割放療合并或者不合并局部瘤床加量照射是否存在差異〔28〕。

在保乳手術(shù)比例逐年增加的大背景下，控制其局部復(fù)發(fā)率成為研究的重點。綜上所述，放療成為一個很好的選擇，隨著研究的不斷深入，放療的方式也不斷多元化。在提高療效的同時降低副作用，實現(xiàn)個體化治療。

3 內(nèi)分泌治療

乳腺組織接受性激素的調(diào)控，特別是雌激素和孕激素。其對乳腺細胞的增殖起到促進作用，同樣對乳腺癌細胞也可以產(chǎn)生相同的作用。雌激素主要通過依賴雌激素受體和不依賴雌激素受體(ER)兩種途徑促進細胞增殖。研究顯示大部分導(dǎo)管內(nèi)癌患者ER呈陽性表達〔29，30〕。提示我們導(dǎo)管內(nèi)癌患者行內(nèi)分泌治療的可行性。

NSABPB-24研究納入732例導(dǎo)管內(nèi)癌患者中位隨訪14.5年發(fā)現(xiàn)ER陽性患者服用他莫昔芬復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移明顯降低，10年生存率顯著提高。同樣情況下ER陰性患者無明顯差別〔31〕。一項臨床前瞻性研究采用對象為導(dǎo)管內(nèi)癌局部切除術(shù)后的患者1 694例，隨機入組單純放療組、單純他莫昔芬組及兩者聯(lián)合組。中位隨訪12.7年發(fā)現(xiàn)放療可以降低同側(cè)導(dǎo)管內(nèi)癌和浸潤性癌的發(fā)生，但是對對側(cè)乳腺無明顯保護作用。他莫昔芬可以降低同側(cè)導(dǎo)管內(nèi)癌和對側(cè)乳腺癌的發(fā)生，但是對同側(cè)浸潤性癌的發(fā)生無顯著降低〔22〕。

抗雌激素藥物他莫昔芬顯示了其在導(dǎo)管內(nèi)癌輔助治療中的作用，另一種內(nèi)分泌藥物——芳香化酶抑制劑，是否也存在積極意義?研究選取針吸后ER陽性的導(dǎo)管內(nèi)癌患者為研究對象，術(shù)前使用依西美坦2 w，比較術(shù)前、術(shù)后標本發(fā)現(xiàn)ki67表達下降，提示依西美坦降低了ER陽性導(dǎo)管內(nèi)癌的增殖能力〔32〕。Dixon等〔33〕通過對ATAC、MA17兩個研究結(jié)果進行綜合分析發(fā)現(xiàn)服用芳香化酶抑制劑的導(dǎo)管內(nèi)癌患者PgR表達下降，細胞增殖能力降低。這些研究結(jié)果顯示芳香化酶抑制劑對ER陽性的導(dǎo)管內(nèi)癌具有一定程度的抑制作用，但在局部復(fù)發(fā)和總生存率方面其作用尚未明確。為了進一步探索，NSABP B-35、IBIS-II臨床試驗分別招募了3 000例、4 000例患者，主要研究阿那曲唑?qū)?DCIS 的作用〔34，35〕，NCIC-CTG、MAP-3 研究選擇的內(nèi)分泌藥物為依西美坦〔36〕。此外為了驗證內(nèi)分泌藥物在新輔助治療方面的作用，研究者選取40名患者在術(shù)前3個月開始用藥〔37〕。

以上對導(dǎo)管內(nèi)癌的治療方式進行了總括，但導(dǎo)管內(nèi)癌局部復(fù)發(fā)后一部分患者病理類型為導(dǎo)管內(nèi)癌，而另一部分則進展為浸潤性癌。該結(jié)果對臨床治療方面提出了疑問，如何杜絕過度治療和治療不足?因此，尋找導(dǎo)管內(nèi)癌發(fā)展為浸潤性癌的原因顯得尤其重要，不僅可以預(yù)測患者預(yù)后，而且可以早期干預(yù)。

研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管內(nèi)癌特異性的存在17p11.2缺失而CCND1和 MYC在浸潤性癌中擴增明顯〔38〕。Castellana等〔39〕認為 ASPN和GJB2高表達可能與導(dǎo)管內(nèi)癌發(fā)生浸潤有關(guān)。另有研究顯示與導(dǎo)管內(nèi)癌相比，浸潤性癌存在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的基因以及肌上皮特異的基因高表達的現(xiàn)象，提示這些基因可能與導(dǎo)管內(nèi)癌進展為浸潤性癌存在聯(lián)系〔40〕。在microRNA相關(guān)研究中l(wèi)et-7d、miR-210和miR-221在導(dǎo)管內(nèi)癌表達下調(diào)而在浸潤性癌中表達上調(diào)。與此相關(guān)的基因 BRCA1、FANCD、FANCF、PARP1、E-cadherin和Rb1在導(dǎo)管內(nèi)癌中高表達而在浸潤性癌中低表達〔41〕。

在蛋白研究層面，Mange等〔42〕采用蛋白微矩陣發(fā)現(xiàn)了5個在導(dǎo)管內(nèi)癌和浸潤性癌中有差別表達的蛋白，之后采用ELISA方法在61例導(dǎo)管內(nèi)癌和59例浸潤性癌患者中得到驗證。研究人員進一步發(fā)現(xiàn)該蛋白組合可以區(qū)分導(dǎo)管內(nèi)癌的分級，隨訪5年后發(fā)現(xiàn)其同時可以預(yù)測患者的預(yù)后。此外，體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)HSulf-2低表達的導(dǎo)管內(nèi)癌細胞系MCF10所構(gòu)建的鼠腫瘤模型中腫瘤生長緩慢，凋亡標記Bim、PARP和caspase 3表達上調(diào)，降解細胞外基質(zhì)的金屬蛋白酶表達下降。提示HSulf-2可能是導(dǎo)管內(nèi)癌向浸潤性癌發(fā)展的一個影響因素〔43〕。

綜上，導(dǎo)管內(nèi)癌預(yù)后較好，死亡率低，降低其局部復(fù)發(fā)率成為當前治療重點。在保乳術(shù)比例逐漸提高的前提下，手術(shù)陰性切緣程度、SLNB及放療方式仍存在爭議，需要進一步前瞻性研究提供相關(guān)依據(jù)。術(shù)后內(nèi)分泌治療顯示了其對控制局部復(fù)發(fā)率的有效作用，對于ER陽性的患者術(shù)后可以給予內(nèi)分泌治療。導(dǎo)管內(nèi)癌發(fā)展為浸潤性癌的原因仍需深入研究，以便實現(xiàn)早期干預(yù)和個體化治療。

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