獸藥GMP檢查驗收相關政策解析

高艷春，陳莎莎，闞鹿楓，譚克龍，康孟佼，安洪澤，張 珩，韓 蕾

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081)

新版《獸藥生產(chǎn)質量管理規(guī)范檢查驗收辦法》(農業(yè)部公告第1427號［1］)和《獸藥 GMP檢查驗收評定標準》(農辦醫(yī)〔2010〕72號［2］)于2010 年9月起施行。為更好地實施新法規(guī)，進一步完善獸藥GMP檢查驗收評定標準，農業(yè)部獸藥GMP辦公室多次召開專家研討會，針對獸藥GMP檢查驗收工作面臨的新情況和新問題進行研討，會議形成了一些結論性意見，農業(yè)部獸藥GMP辦公室在實際工作中也以此作為獸藥GMP檢查驗收的補充標準開展工作?，F(xiàn)對2010年9月以來召開歷次會議形成的紀要進行了系統(tǒng)分類梳理和歸納總結，希望能為獸藥生產(chǎn)企業(yè)實施GMP工作提供一些借鑒和參考，同時也為獸藥GMP檢查員掌握驗收標準、統(tǒng)一驗收尺度提供參考。

1 總則

1．1 獸用生物制品生產(chǎn)企業(yè)對原生產(chǎn)線部分功能間進行改造或主要設備、生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化且不改變原驗收范圍的，應經(jīng)省級獸醫(yī)主管部門審核后，向獸藥GMP辦公室提交申請，說明理由、具體改造方案及完成時間，經(jīng)核準后方可進行改造。涉及潔凈室(區(qū))改造的還應提交6個月內由農業(yè)部認可的空氣凈化檢測資質單位出具的潔凈室(區(qū))檢測報告，獸藥GMP辦公室負責改造后獸藥GMP生產(chǎn)條件的現(xiàn)場核查工作。

1．2 獸用化藥、中藥生產(chǎn)企業(yè)對原生產(chǎn)線部分功能間進行改造或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化且不改變原驗收范圍的，應經(jīng)省級獸醫(yī)主管部門審核后，向獸藥GMP辦公室提交申請，說明理由、具體改造方案及完成時間，經(jīng)核準后方可進行改造。涉及潔凈室(區(qū))改造的還應提交6個月內由農業(yè)部認可的空氣凈化檢測資質單位出具的潔凈室(區(qū))檢測報告，省級獸醫(yī)主管部門負責改造后獸藥GMP生產(chǎn)條件的現(xiàn)場核查工作，并將現(xiàn)場核查意見報獸藥GMP辦公室備案。

對設備進行改造且不改變原驗收范圍的，應向省級獸醫(yī)主管部門提交申請，經(jīng)核準后方可進行改造。省級獸醫(yī)主管部門負責改造后獸藥GMP生產(chǎn)條件的現(xiàn)場核查工作，并將現(xiàn)場核查意見報獸藥GMP辦公室備案。

1．3 在《獸藥生產(chǎn)許可證》有效期屆滿前6個月未提出GMP驗收申請且已過有效期的企業(yè)，將按照新建企業(yè)組織驗收，同時注銷原有獸藥產(chǎn)品批準文號。獸用生物制品企業(yè)部分生產(chǎn)線在《獸藥GMP證書》有效期內從未組織過相關產(chǎn)品生產(chǎn)的，參照《獸藥生產(chǎn)質量管理規(guī)范檢查驗收辦法》(農業(yè)部公告第1427號)第二十六條規(guī)定，驗收時對該生產(chǎn)線實行先靜態(tài)驗收，后動態(tài)驗收。

有效期屆滿前6個月內因故不能提出驗收申請的企業(yè)，應向省級獸醫(yī)主管部門提交延期驗收申請，經(jīng)審核同意后，報獸藥GMP辦公室核準，同意延期的，最長時間不超過一年，并給予書面回復。

1．4 同一企業(yè)的獸藥生產(chǎn)線設置在不同生產(chǎn)地點(廠址)的，應分別組織驗收，并在驗收報告結論中標明與驗收范圍相對應的生產(chǎn)地址。

1．5 具有法人資質的獸藥企業(yè)應具備獨立的生產(chǎn)區(qū)域，保證其生產(chǎn)廠房、倉儲設施和質檢設備獨立，符合獸藥GMP規(guī)范要求。

2 中獸藥

2．1 廠房設施

2．1．1 對中藥提取液(物)為制劑的前提取部分、且只生產(chǎn)一種劑型中藥制劑的，中藥提取液可通過管道直接輸入設置在制劑車間內配制間的儲罐，但不能直接輸入配液罐;對生產(chǎn)兩種以上(含兩種)劑型的中藥制劑或生產(chǎn)有國家標準的中藥提取物的，應當在中藥提取車間內設置獨立的、功能完備的提取液(物)接收間，不得以潔凈收膏車或采樣車替代提取液(物)接收間使用。

2．1．2 提取液(物)接收間的潔凈級別應與制劑車間的配制間潔凈級別相同，若有兩種以上中藥劑型生產(chǎn)線的，接收間潔凈級別采用就高不就低的原則。

2．1．3 對提取工藝過程中需使用易燃易爆有機溶劑的，其提取車間的建筑和設施應符合防爆要求。

2．2 設備 提取設備應按照擬生產(chǎn)品種的質量標準、工藝要求和生產(chǎn)規(guī)模合理配置。主要配置標準如下:

2．2．1 主要設備:提取罐(煎煮罐、滲漉罐或多功能提取罐)、儲液罐、濃縮設備、乙醇配制罐、乙醇儲罐、沉淀罐、貯藏設施、過濾裝置、干燥設備等。

2．2．2 提取單體罐容積不得小于1噸(定量)，與其配套使用的濃縮、精制、過濾等設備的性能規(guī)模須與之相匹配。

2．2．3 以中藥揮發(fā)油作為制劑原料的產(chǎn)品、采用回流提取工藝的，其提取設施系統(tǒng)應密閉，并應有冷卻系統(tǒng)裝置。其中采用中藥揮發(fā)油作為制劑原料的產(chǎn)品還應設有分離、收集揮發(fā)油的裝置，并配置芳香水儲罐。

2．3 提取工藝 中藥GMP檢查驗收申報資料應注明提取工藝方法，并提交與提取工藝相應的廠房設施清單及各類文件、標準和操作規(guī)程。中藥GMP檢查驗收報告應標明提取工藝(如下)、與提取工藝相適應的擬生產(chǎn)產(chǎn)品清單。

2．3．1 提取方法 煎煮法、滲漉法、浸漬法、回流法、水蒸氣蒸餾法、超臨界流體提取法、半仿生提取法、超聲提取法等。

2．3．2 濃縮方法 減壓蒸發(fā)、常壓濃縮、薄膜蒸發(fā)、多效蒸發(fā)等。

2．3．3 精制方法 水提醇沉法(水醇法)、醇提水沉法(醇水法)、酸沉法、吸附澄清法、大孔吸附樹脂吸附法、鹽析法、透析法等。

2．3．4 澄清方法和濾過方法 沉降分離、離心分離、濾過分離(減壓濾過、常壓濾過、加壓濾過、薄膜濾過)等。

2．3．5 干燥方法 烘干法、減壓干燥法、噴霧干燥法、沸騰干燥法、冷凍干燥法、微波干燥法、紅外線干燥法、鼓式干燥法、帶式干燥法、吸濕干燥法等。

2．4 中藥材前處理

2．4．1 中藥提取生產(chǎn)線應設置與其生產(chǎn)規(guī)模相適應的中藥材前處理設施。

2．4．2 中藥生產(chǎn)采用非凈藥材的，需按照凈選、洗藥、切藥等工藝流程，配置中藥前處理凈制設施，配備揀選工作臺、洗藥池或洗藥機、切藥機、除塵機組和藥渣處理等主要設備。對需進行干燥、粗碎的，需配備干燥機、粗碎機等設備。

2．5 其他

2．5．1 已有獸藥國家標準的中藥提取物和中藥無菌粉針劑按品種驗收。

2．5．2 無獸藥(藥品)國家標準的中藥提取物、且成方制劑和單味制劑質量標準中未載明采用中藥提取物為原料的，其中藥提取液(物)生產(chǎn)設施須與相應的制劑車間同時驗收。

2．5．3 中藥提取車間潔凈區(qū)工作服可在其他潔凈車間洗滌、整理和暫存，但應制定工作服傳遞、取用程序，避免過程污染。

3 化學藥品

3．1 廠房、設備

3．1．1 對同時具備人用原料藥和獸用原料藥生產(chǎn)資質、且設置在同一生產(chǎn)地址的，其獸藥生產(chǎn)必須具備獨立的生產(chǎn)廠房、設備及獨立或合理分區(qū)隔離的倉儲條件，不得與人用原料藥的生產(chǎn)共用上述設施。

3．1．2 同一法人或同一集團公司所屬的不同獸藥企業(yè)，可以共用同一廠區(qū)，但必須對各自生產(chǎn)、倉儲等區(qū)域進行有效的物理隔離，達到生產(chǎn)區(qū)域及倉儲獨立，符合獸藥GMP規(guī)定要求。

3．1．3 不屬于同一法人或同一集團公司所屬的不同獸藥企業(yè)或非獸藥企業(yè)不得設置在同一廠區(qū)。

3．1．4 在不影響獸藥生產(chǎn)和產(chǎn)品質量的前提下，下列非獸藥產(chǎn)品的生產(chǎn)允許與獸藥生產(chǎn)設置在同一生產(chǎn)地址:

3．1．4．1 屬于獸用原料藥前體/中間體等化工產(chǎn)品或獸用消毒劑、殺蟲劑等制劑產(chǎn)品所需原料的生產(chǎn)可與獸藥的生產(chǎn)設立在同一廠區(qū)，但獸藥生產(chǎn)必須具有獨立的生產(chǎn)區(qū)域、廠房設施設備、倉儲區(qū)和質檢室。與此無關的其他化工產(chǎn)品不得與獸藥制劑或獸用原料藥的生產(chǎn)設置在同一廠區(qū)。

3．1．4．2 飼料添加劑與獸藥固體制劑(指粉劑、散劑、預混劑，下同)各自的生產(chǎn)線設置在同一生產(chǎn)區(qū)域、已取得獸藥生產(chǎn)資質、且未遷址或改擴建的，應采用封閉式生產(chǎn)設施和生產(chǎn)工藝，或采取其他切實可行措施，減少或避免出現(xiàn)開口工序，防止不同產(chǎn)品生產(chǎn)過程的交叉污染。

對于新建、改擴建或遷址重建的獸藥生產(chǎn)企業(yè)，飼料添加劑和獸藥固體制劑生產(chǎn)線擬設置在同一廠區(qū)或同一生產(chǎn)建筑物內，獸藥生產(chǎn)應當具有獨立的生產(chǎn)區(qū)域、廠房設施設備和倉儲區(qū)。飼料添加劑以外的其他飼料產(chǎn)品不得與獸藥制劑生產(chǎn)設置在同一廠區(qū)或同一生產(chǎn)建筑物內。

3．1．5 可在工業(yè)園區(qū)中選擇已劃分區(qū)域、具備物理隔離設施的完整獨立院落，用以開辦獸藥生產(chǎn)企業(yè)。不符合要求的不予受理獸藥GMP檢查驗收申報。

3．1．6 子宮注入(灌注)劑(液)和乳房注入(乳)劑生產(chǎn)應符合以下要求:

3．1．6．1 最終滅菌子宮注入劑與最終滅菌乳房注入劑的潔凈級別應相同。對生產(chǎn)工藝相同的子宮注入劑與乳房注入劑品種，允許在不同生產(chǎn)階段使用同一條生產(chǎn)線進行生產(chǎn)。

3．1．6．2 子宮注入劑或乳房注入劑不得與注射劑共用同一條生產(chǎn)線。

3．1．6．3 除有特殊工藝要求的品種外，含中藥提取的子宮注入劑與乳房注入劑的中藥提取車間收膏間，應與制劑的配液間潔凈級別一致。

3．1．6．4 檢查驗收報告中應標明子宮注入劑與乳房注入劑為最終滅菌制劑或非最終滅菌制劑。

3．2 質量管理

3．2．1 企業(yè)同時具備人用原料藥和獸用原料藥生產(chǎn)資質的，在保證獸藥檢驗質量的前提下，質檢室設施設備可共同，檢驗人員可兼任，但需持有獸藥檢驗員資格證書。

3．2．2 企業(yè)與所屬同一法人或同一集團公司的不同企業(yè)的質檢設施設備和質檢人員應分別設置，不得共用、兼任，并不得采取委托檢驗方式。

3．2．3 除動物實驗、中藥材的重金屬和農藥殘留檢測外，企業(yè)應具備與所生產(chǎn)產(chǎn)品、擬生產(chǎn)產(chǎn)品及主要原料藥的全項質量檢驗的儀器設備，不得委托其他單位(企業(yè))進行產(chǎn)品質量檢驗。

3．2．4 企業(yè)所生產(chǎn)產(chǎn)品質量標準涉及動物實驗(包括異常毒性檢查、熱原檢查、升壓物質檢查、降壓物質檢查、過敏反應檢查、絨促性素生物測定、縮宮素生物測定、洋地黃生物測定等檢查項目)的，必須進行檢驗。對企業(yè)自行開展檢驗的，應具有相關動物實驗設施設備，并持有《實驗動物使用許可證》和相應的檢驗能力。采取委托檢驗方式的，選定的被委托方應為具有動物實驗資質及計量認證達標的單位，委托方與被委托方需簽訂委托檢驗協(xié)議(合同)。對委托檢驗的，獸藥GMP檢查驗收時應重點核對檢驗報告與所生產(chǎn)產(chǎn)品批次的對應關系，查驗委托協(xié)議和相關證明性材料。

3．2．5 企業(yè)擬生產(chǎn)產(chǎn)品需進行動物試驗的，應在申報產(chǎn)品批準文號時提供《實驗動物使用許可證》復印件或被委托方資質證明材料、委托檢驗協(xié)議。

4 獸用生物制品

4．1 新建企業(yè)按照《獸藥生產(chǎn)質量管理規(guī)范檢查驗收辦法》(農業(yè)部公告第1427號)第二十六條規(guī)定實施獸藥GMP檢查驗收。已取得《獸藥GMP證書》后新增原驗收范圍以外生產(chǎn)線的，按照《獸藥生產(chǎn)質量管理規(guī)范檢查驗收辦法》第二十六條規(guī)定對其新增生產(chǎn)線實施驗收。

4．2 擬生產(chǎn)產(chǎn)品屬尚未公布獸藥國家標準的，應按靜態(tài)驗收;驗收通過的，企業(yè)憑獸藥GMP辦公室下發(fā)的《現(xiàn)場檢查驗收通知書》進行試生產(chǎn)。取得獸藥國家標準后，再申請該生產(chǎn)線動態(tài)驗收。

4．3 對申請靜態(tài)驗收的，不需提供產(chǎn)品工藝驗證報告。4．4 有特殊工藝的抗原生產(chǎn)區(qū)(線)應相對獨立，如細胞懸浮培養(yǎng)線必須建立獨立的抗原生產(chǎn)區(qū)。

4．5 細胞懸浮培養(yǎng)生產(chǎn)線驗收范圍確定為:細胞毒懸浮培養(yǎng)滅活疫苗生產(chǎn)線、細胞毒懸浮培養(yǎng)活疫苗生產(chǎn)線，不再按產(chǎn)品種類進行劃分。

4．6 靜態(tài)驗收后，申請動態(tài)驗收分兩種類型，靜態(tài)驗收，核發(fā)《現(xiàn)場檢查通知書》后一年內申報動態(tài)驗收的企業(yè)，只需提供獸藥GMP檢查驗收申請表、試生產(chǎn)GMP運行情況報告和批生產(chǎn)檢驗記錄;一年以后申報動態(tài)驗收的企業(yè)，需按照農業(yè)部1427號公告改建或復驗企業(yè)的要求提供全部申報資料。

隨著獸藥GMP的不斷發(fā)展和行業(yè)的科技進步，獸藥產(chǎn)品、生產(chǎn)技術和工藝日益創(chuàng)新，無論是獸藥GMP檢查驗收工作，還是在企業(yè)實施GMP的過程中都會出現(xiàn)一些新情況和新問題。在認真貫徹執(zhí)行《獸藥生產(chǎn)質量管理規(guī)范檢查驗收辦法》和《獸藥GMP檢查驗收評定標準》的基礎上，針對新出現(xiàn)的問題及時組織專家進行研究、探討，不斷完善和修訂獸藥GMP技術法規(guī)和標準，促進我國獸藥GMP工作質量和水平。

［1］ 中華人民共和國農業(yè)部公告第1427號．獸藥生產(chǎn)質量管理規(guī)范檢查驗收辦法［S］．

［2］ 中華人民共和國農業(yè)部農辦醫(yī)〔2010〕72號．獸藥GMP檢查驗收評定標準［S］．