腦內(nèi)炎性細(xì)胞因子與認(rèn)知功能的關(guān)系

景光嬋 張孟仁 (中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100730)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)有許多細(xì)胞因子，這些因子之間相互協(xié)調(diào)，參與調(diào)節(jié)中樞的多種功能。目前發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子有30多種，包括白細(xì)胞介素類(IL-1～I(xiàn)L-24)、腫瘤壞死因子類(TNF)以及轉(zhuǎn)化生長因子類(TGFβ1～3)。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對其生物學(xué)特性的研究也越來越深入，多種細(xì)胞因子如經(jīng)典的炎性細(xì)胞因子IL-1、IL-6及TNF-α等可影響一些精神神經(jīng)疾病如腦創(chuàng)傷、腦缺血、阿爾茨海默病(AD)的病理生理過程。近來大量研究提示其可影響認(rèn)知功能，在學(xué)習(xí)、記憶功能中有重要作用。本文就近年研究較多的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)細(xì)胞因子與認(rèn)知功能的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 經(jīng)典的炎性細(xì)胞因子與認(rèn)知功能

1.1 IL-1

1.1.1 IL-1與認(rèn)知功能 IL-1是1972年發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子，按其結(jié)構(gòu)分IL-1α和IL-1β兩種。CNS內(nèi)合成IL-1的細(xì)胞主要有神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，主要合成部位在海馬。生理情況下，IL-1及IL-1 mRNA在腦內(nèi)含量很低，并且以IL-1β為主。大量研究證實在正常生理狀態(tài)下，IL-1β在記憶固化中發(fā)揮重要作用。近來大量認(rèn)知相關(guān)的動物行為學(xué)實驗也表明IL-1參與海馬依賴的學(xué)習(xí)記憶過程。Brennan等〔1〕發(fā)現(xiàn)予SD大鼠小劑量 IL-1β(1 μg/kg，3 μg/kg)腹腔注射后，回避實驗證實其認(rèn)知功能較對照組顯著提高。Depino等〔2〕觀察到雄性Wistar大鼠在抑制回避實驗中，其海馬IL-1α mRNA顯著升高，提示海馬中內(nèi)源性IL-1α參與調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶過程。隨后有學(xué)者通過腦室內(nèi)注射不同劑量的IL-1β及IL-1β受體拮抗劑，發(fā)現(xiàn)IL-1β在海馬依賴的學(xué)習(xí)記憶中是以倒置的“U”形發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，即腦組織內(nèi)IL-1含量的輕度增加可提高學(xué)習(xí)、記憶能力，而只要偏離正常生理范圍，不論是IL-1的高表達(dá)還是IL-1的缺失表達(dá)均可導(dǎo)致學(xué)習(xí)、記憶的下降〔3〕。早老性癡呆患者中也檢測到IL-1，年輕的早老性癡呆患者的額上回內(nèi)IL-1β mRNA有所增高，所以腦內(nèi)IL-1的合成可作為早老性癡呆一種早期表現(xiàn)。

1.1.2 IL-1參與認(rèn)知功能的可能機(jī)制

1.1.2.1 IL-1通過影響突觸可塑性影響認(rèn)知功能 Frederick等〔4〕研究了IL-1β對海馬長時程增強(LTP)的影響。在強直性電刺激之前先用IL-1β灌流海馬腦切片10 min，則會呈濃度依賴性地明顯降低LTP的坡度和興奮性突觸后電位(EPSP)，低濃度的IL-1β可抑制海馬突觸的長時程強化，提示IL-1β可能參與突觸可塑性的調(diào)節(jié)。大量研究報道IL-1β可以調(diào)節(jié)海馬中的突觸傳遞，抑制LTP的誘發(fā)。然而另有研究發(fā)現(xiàn)海馬中IL-1β的增加在LTP的維持中起重要作用〔5〕。隨后ROSS學(xué)者證實了前述研究結(jié)果的差異可能與所研究的IL-1β濃度水平的差異有關(guān)。即在生理狀態(tài)下，IL-1β為LTP的維持所必需;在病理生理狀態(tài)下，局部高表達(dá)的IL-1β則可抑制LTP的誘發(fā)?？傊?，上述研究提示IL-1β在突觸可塑性的維持方面發(fā)揮重要作用，進(jìn)而影響認(rèn)知功能。

1.1.2.2 IL-1通過影響神經(jīng)發(fā)生影響認(rèn)知功能 大量實驗研究提示神經(jīng)發(fā)生在記憶固化及海馬依賴的學(xué)習(xí)記憶過程中發(fā)揮重要作用〔6～10〕。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，予成年Wistar大鼠左鎖骨下靜脈注射干擾素(IFN)-α 50 000 IU·kg－1·d－1，連續(xù) 7 d，western印跡檢測顯示大腦海馬IL-1β顯著增加，激光掃描共聚焦顯微技術(shù)顯示齒狀回顆粒下區(qū)(SGZ)、齒狀回門區(qū)與顆粒細(xì)胞層交界處BrdU陽性標(biāo)記細(xì)胞明顯減少;而同時腦室內(nèi)注射IL-1β受體拮抗劑后則可顯著阻斷IFN-α所介導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)生的抑制，提示IL-1β在IFN-α所介導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)生中發(fā)揮重要作用〔11〕。予SD大鼠腦室內(nèi)注射 IL-1β 100 ng 3 w后，可顯著減少BrdU陽性細(xì)胞表達(dá)數(shù)，而同時予IL-1β受體拮抗劑后，則可顯著逆轉(zhuǎn)BrdU陽性細(xì)胞的下降〔12〕。生理狀態(tài)下IL-1與神經(jīng)發(fā)生的關(guān)系以及內(nèi)在的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

1.1.2.3 IL-1通過影響神經(jīng)遞質(zhì)影響認(rèn)知功能 神經(jīng)遞質(zhì)在認(rèn)知功能中有非常重要的作用，乙酰膽堿(Ach)、去甲腎上腺素(NE)、5-羥色氨(5-HT)等均與認(rèn)知功能密切相關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)細(xì)胞因子可以通過膽堿能神經(jīng)途徑和多巴胺能神經(jīng)途徑參與調(diào)節(jié)認(rèn)知功能。IL-1可影響中樞內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，如誘導(dǎo)神經(jīng)元表達(dá)乙酰膽堿酯酶，并增加該酶的活性，會直接抑制海馬神經(jīng)元釋放Ach，使皮層釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)增多，這可能是IL-1β引起神經(jīng)退行性改變的機(jī)制之一。

1.2 IL-6

1.2.1 IL-6與認(rèn)知功能 IL-6是一種在機(jī)體防御、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)等過程中起重要作用的多效細(xì)胞因子。近年研究表明與CNS疾病密切相關(guān)。CNS中的神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞能表達(dá)IL-6。IL-6的生物活性是通過其受體介導(dǎo)的，其在靶細(xì)胞的信號傳導(dǎo)主要是通過2條途徑:JAK/STAT信號途徑和Ras傳導(dǎo)途徑。隨著年齡的增長，老齡大鼠腦內(nèi)IL-6水平升高，推測可能與神經(jīng)的退行性改變有關(guān)。Weaver等〔13〕報道健康的老年人血清IL-6水平升高，血清中高水平的IL-6與認(rèn)知功能的下降直接有關(guān)，并可作為預(yù)測指標(biāo)。一項來自北曼哈頓島多種族人群的橫斷面調(diào)查研究顯示，在矯正了血管因素及亞臨床動脈粥樣硬化等因素后，血清IL-6水平仍與簡易智能精神狀態(tài)量表(MMSE)分值呈負(fù)相關(guān)，提示IL-6可影響認(rèn)知功能〔14〕。尚有一項來自于779人的前瞻性隊列研究顯示，隨訪7年，矯正所有混雜因素后，血清基線IL-6水平與認(rèn)知功能下降顯著相關(guān)〔15〕。整體動物實驗研究證實，IL-6缺失轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)能力及抗遺忘能力均顯著強于野生型小鼠〔16〕。而有學(xué)者研究得到相反的發(fā)現(xiàn):敲除IL-6的小鼠表現(xiàn)出識別記憶功能的下降，提示內(nèi)源性IL-6在識別記憶中發(fā)揮一定的作用〔17〕。盡管研究結(jié)果不同，上述研究均提示IL-6在認(rèn)知功能中起非常重要的作用，但有待進(jìn)一步研究。

1.2.2 IL-6參與認(rèn)知功能的可能機(jī)制

1.2.2.1 IL-6通過影響突觸可塑性影響認(rèn)知功能 離體實驗證實予外源性重組人IL-6后大鼠海馬腦片CA1區(qū)LTP的誘發(fā)受到抑制，但對LTP的維持及突觸傳遞并無影響。絲裂原活化蛋白激酶/EPK(MAPK/EPK)信號通路在IL-6對LTP調(diào)控作用的機(jī)制中發(fā)揮重要作用。而Balschun等〔18〕也證實中和IL-6后可加強LTP的維持。

1.2.2.2 IL-6通過影響神經(jīng)發(fā)生影響認(rèn)知功能 IL-6已被證實是神經(jīng)發(fā)生中的重要調(diào)節(jié)因子。Vallieres等〔19〕證實過量表達(dá)IL-6的成年轉(zhuǎn)基因小鼠海馬齒狀回的神經(jīng)發(fā)生下降63%。隨后Monje等〔20〕研究發(fā)現(xiàn)用重組IL-6(50 ng/ml)的培養(yǎng)液培養(yǎng)海馬神經(jīng)干細(xì)胞，激光掃描共聚焦顯微鏡技術(shù)顯示僅30%～40%的神經(jīng)祖細(xì)胞分化成未成熟的Dcx-陽性神經(jīng)元，較正常對照組下降50%。

1.2.3 TNF-α

1.2.3.1 TNF-α與認(rèn)知功能 TNF-α是神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的關(guān)鍵介質(zhì)，具有雙重、多樣及網(wǎng)絡(luò)性生物效應(yīng)。在CNS，TNF-α通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能、介質(zhì)釋放、抗原呈遞、促生長活性、發(fā)熱、睡眠、進(jìn)食、自主活動等過程，還可刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖，產(chǎn)生神經(jīng)生長因子。近年來大量臨床及實驗研究證實TNF-α可以參與學(xué)習(xí)、記憶的生理過程，并在認(rèn)知障礙的病理生理過程中發(fā)揮一定的作用。與野生型小鼠相比，敲除TNF-α基因的小鼠認(rèn)知功能明顯下降，提示其在正常生理狀態(tài)下即影響認(rèn)知功能〔21〕。而過表達(dá)TNF-α的轉(zhuǎn)基因小鼠，水迷宮實驗證實其認(rèn)知功能下降。此后學(xué)者證實TNF-α基因的多態(tài)性也影響認(rèn)知功能〔22〕。一項為期6個月的前瞻性、單中心、開放性的實驗研究顯示AD患者使用抗TNF-α抑制劑后，AD患者的認(rèn)知功能明顯改善〔23〕。

1.3 TNF-α參與認(rèn)知功能的可能機(jī)制

1.3.1 TNF-α通過突觸縮放影響認(rèn)知功能 突觸縮放可通過對神經(jīng)元及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的LTP及長時程抑制(LTD)的調(diào)節(jié)，參與維持突觸可塑性。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性膠質(zhì)細(xì)胞源性TNF-α對維持內(nèi)環(huán)境自身穩(wěn)態(tài)的突觸縮放至關(guān)重要。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元較長時間的靜息狀態(tài)會導(dǎo)致突觸強度的下降，進(jìn)而通過神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞的胞間聯(lián)系誘發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放TNF-α，TNF-α通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制激發(fā)突觸后神經(jīng)元的興奮性，進(jìn)而增強突觸強度，維持突觸縮放〔24〕。這與之前學(xué)者報道的星形膠質(zhì)細(xì)胞在突觸發(fā)生、突觸傳遞、突觸整合及神經(jīng)元興奮性中發(fā)揮必要的作用是一致的〔25，26〕。

1.3.2 TNF-α通過影響突觸可塑性影響認(rèn)知功能 予體外培養(yǎng)的大鼠海馬腦片4.5 ng/ml的TNF-α可以抑制海馬齒狀回LTP的誘發(fā)。此后Butler等〔27〕進(jìn)一步證實TNF-α對LTP誘發(fā)的抑制是一雙時相過程。TNF-α對LTP早期時相的抑制是p38分裂原活化蛋白激酶依賴的過程，而晚期時相則是p38分裂原活化蛋白激酶非依賴的過程。Cumiskey等〔28〕研究發(fā)現(xiàn)用特異性一型親代謝型谷氨酸受體(mGluR)的拮抗劑MPEP預(yù)處理體外培養(yǎng)的海馬腦片40 min后，在加用TNF-α 5 ng/ml進(jìn)行刺激，可顯著緩解TNF-α對LTP的抑制。提示TNF-α對LTP誘發(fā)的抑制依賴于mGlu及TNF-α表面受體1(TNFR1)的激活。

1.3.3 TNF-α通過抑制神經(jīng)元突起的生長和分支影響認(rèn)知功能 膠質(zhì)細(xì)胞源性TNF-α可以通過激活神經(jīng)元的小G蛋白RhoA進(jìn)而抑制神經(jīng)元突起的生長和分支。然而樹突鋒電位則是海馬情景記憶中LTP誘發(fā)的重要扳機(jī)點〔29〕。因此提示TNF-α也可能通過抑制神經(jīng)元軸突的生長和分支參與認(rèn)知障礙的病理生理過程。

2 其他細(xì)胞因子與認(rèn)知功能

2.1 α1-抗糜蛋白酶(AACT)AACT是一種分子量為68 kD的急性時相蛋白，是絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員之一。國外學(xué)者對1 284例年齡在62～85歲的老年人進(jìn)行研究，在矯正了年齡、性別及教育程度后，發(fā)現(xiàn)血清AACT高的觀察者，其MMSE評分下降的風(fēng)險顯著增加〔30〕。國外臨床研究發(fā)現(xiàn)AD早發(fā)癥狀患者AACT信號肽T/T基因型出現(xiàn)的頻率較晚發(fā)患者明顯增加。而AACT信號肽C/T基因型與APOE基因的多態(tài)性則顯著影響AD患者疾病的進(jìn)程〔31〕。同樣國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)AD病人的AACT信號肽T/T基因型可能與AD存在正相關(guān);而AACT信號肽A/T基因型可能與AD存在負(fù)相關(guān)。上述研究均提示AACT參與認(rèn)知及學(xué)習(xí)記憶過程，然而其參與的直接的分子生物學(xué)證據(jù)有待進(jìn)一步探討。

2.2 IFN-γ IFN-γ是一種具有免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、抗腫瘤作用的細(xì)胞因子，主要由活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生，對機(jī)體免疫系統(tǒng)具有強大的調(diào)節(jié)作用。近來研究發(fā)現(xiàn)IFN-γ可以影響認(rèn)知功能。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)IFN-γ轉(zhuǎn)基因成年小鼠海馬齒狀回Brdu/DCX陽性細(xì)胞明顯增多，Morris水迷宮實驗證實其空間學(xué)習(xí)及記憶力提高，提示其促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生〔32〕。體外研究也證實IFN-γ可以促進(jìn)神經(jīng)元分化〔33〕。然而其參與影響認(rèn)知功能的作用及內(nèi)在機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2.3 IL-2 IL-2不僅具有與T細(xì)胞相關(guān)的多種免疫調(diào)節(jié)功能，同時也是一種具有多種生物學(xué)特性的細(xì)胞因子。多年研究已確認(rèn)IL-2為一種重要的神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)因子。IL-2/IL-2受體(IL-2R)蛋白分子可被神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中如額葉皮層、紋狀體、海馬、下丘腦、垂體、胼胝體等廣泛存在。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)在腫瘤患者接受皮下注射IL-2的過程中，出現(xiàn)認(rèn)知功能的下降〔34〕。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)在IL-2基因缺失的雄性小鼠，海馬顆粒層神經(jīng)發(fā)生較野生型小鼠明顯增多〔35〕。然而關(guān)于其如何參與、影響學(xué)習(xí)記憶的機(jī)制研究甚少。

3 小結(jié)與展望

目前已有臨床及實驗研究提示某些CNS內(nèi)細(xì)胞因子的過表達(dá)或缺失會影響認(rèn)知功能，而且在細(xì)胞及分子水平也有一定的神經(jīng)生物學(xué)證據(jù)支持，這些均表明CNS內(nèi)細(xì)胞因子平衡狀態(tài)的失衡可能直接或者間接導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降，參與神經(jīng)退行性變的發(fā)生，并且可能是幾種臨床疾病的重要危險因素。深入研究CNS內(nèi)的這些細(xì)胞因子對闡明這些疾病的病理生理機(jī)制大有幫助，從而為治療疾病提供新的靶點及思路。然而，目前不論是臨床研究還是實驗研究仍都缺乏充足的分子生物學(xué)證據(jù)深入闡明細(xì)胞因子的確切作用機(jī)制;此外，外周細(xì)胞因子與CNS內(nèi)細(xì)胞因子的交互作用在認(rèn)知功能損害中的作用等方面還有待深入研究。

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