病理性瘢痕綜合治療的研究進展

劉杜鵑 張可佳 丁玉紅 趙自然 (吉林大學(xué)第一臨床醫(yī)院二部整形美容科，吉林 長春 130031)

病理性瘢痕是皮膚科及整形外科學(xué)常見的疾病之一，包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，其發(fā)病機制尚不明確。臨床上，病理性瘢痕好發(fā)于前胸、后背部、耳部、肩三角部及下腹部等。其中瘢痕疙瘩不僅影響美觀，而且有不同程度的臨床癥狀，如瘙癢、疼痛或敏感，甚至影響功能活動，使患者的生活質(zhì)量受到不同程度的影響。病理性瘢痕組織學(xué)上的特點為大量的纖維細(xì)胞增生，細(xì)胞外基質(zhì)中膠原、糖蛋白、蛋白多糖等過量沉積，特別是膠原的大量產(chǎn)生并且膠原排列紊亂。由于其發(fā)病機制尚不明確，臨床治療困難，并且極易復(fù)發(fā)，因此一直是困擾臨床醫(yī)生的難題。但經(jīng)過醫(yī)療工作者常年的研究和努力，在臨床治療上也取得了一定的進展。

1 預(yù)防性治療

趙慶利〔1〕等學(xué)者研究表明，瘢痕疙瘩形成的主要誘因依次為痤瘡及毛囊炎、手術(shù)、外傷、燒燙傷和疫苗接種等。研究推測痤瘡、毛囊炎及疫苗接種患者，皮損初期可能僅為一局限性炎癥損害，因疼痛或瘙癢等癥狀以及者患急欲祛除的心理使局部被反復(fù)搔抓、擠壓、物理治療等，進而發(fā)展為病理性瘢痕，因此局部刺激可能是皮損進展或轉(zhuǎn)化為病理性瘢痕的主要誘因。提示對于痤瘡、毛囊炎等皮膚炎癥應(yīng)早期進行抗炎治療，避免由此而形成病理性瘢痕。手術(shù)及外傷致使的皮膚損傷發(fā)展為病理性瘢痕在臨床中也非常多見，這與患者是否為瘢痕體質(zhì)、手術(shù)縫合不當(dāng)、局部張力過大、術(shù)后局部炎癥刺激及異物殘留等因素有關(guān)，提示手術(shù)方式及術(shù)后局部處理對病理性瘢痕的預(yù)防亦十分重要。因此，對于有病理性瘢痕的患者，再次手術(shù)時，一定要早期抗瘢痕治療。

2 手術(shù)治療

手術(shù)是治療病理性瘢痕的傳統(tǒng)方法，主要是局部切除瘢痕組織，但因單獨手術(shù)后容易復(fù)發(fā)，臨床上現(xiàn)已很少單獨采用手術(shù)方式治療病理性瘢痕。手術(shù)方式、手術(shù)縫合不當(dāng)、局部張力過大以及局部縫線刺激等因素都會影響瘢痕的發(fā)展，近年來隨著軟組織擴張術(shù)、組織皮瓣移植術(shù)等修復(fù)技術(shù)在整形外科領(lǐng)域的應(yīng)用，瘢痕部位的術(shù)后外觀和功能得到了明顯的改善。近來亦有學(xué)者僅切除瘢痕的纖維部分，保留外層皮膚原位覆蓋創(chuàng)面，療效較好?，F(xiàn)在臨床上多采用手術(shù)切除后聯(lián)合應(yīng)用藥物注射、放射治療、加壓治療、硅凝膠片敷貼等進行綜合治療。

3 藥物治療

近年來應(yīng)用在治療病理性瘢痕的藥物較多，主要有皮質(zhì)類固醇激素、抗腫瘤藥物、鈣離子通道阻滯劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗過敏類藥物、生物制劑、A型肉毒毒素(BTXA)、中藥類等。皮質(zhì)類固醇激素是治療病理性瘢痕的常用藥物，無論是單獨使用還是配合術(shù)后瘢痕內(nèi)注射，都取得了確切的療效。皮質(zhì)類固醇激素是通過抑制瘢痕成纖維細(xì)胞增生，減少膠原纖維的合成，以及抑制炎癥介質(zhì)的釋放來抑制瘢痕的形成。但皮質(zhì)類固醇激素僅適用于小面積的病理性瘢痕，面積過大時，激素用量大，全身副作用明顯以及會引起瘢痕萎縮等不良癥狀。Kruh等〔2〕用手術(shù)加局部注射治療無復(fù)發(fā)率達到91.9%～95.24%。早在1999年，F(xiàn)itzpatrick〔3〕首次報道病理性瘢痕局部注射抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶取得了良好的臨床效果，共有1 000多名患者臨床治療超過5 000多次。劉文春等〔4〕給30例瘢痕疙瘩患者應(yīng)用平陽霉素治療，有效率達83%。Talmi等〔5〕在切除瘢痕疙瘩之后，縫合皮膚前局部注射0.4 mg/ml的絲裂霉素1 ml，治療后復(fù)查兩個月，創(chuàng)面瘢痕厚度在0～8 mm，治療效果滿意。局部注射鈣離子通道阻滯劑可使瘢痕萎縮、變軟、變平，其聯(lián)合手術(shù)治療病理性瘢痕的效果可與皮質(zhì)類固醇激素相比。瘢痕切除區(qū)術(shù)中或術(shù)后每周給予維拉帕米2.5 g/L進行皮內(nèi)注射，約3～4次，16例患者的22處瘢痕疙瘩有效率為55%〔6〕。于波等〔7〕體外培養(yǎng)增生性瘢痕成纖維細(xì)胞，應(yīng)用流式細(xì)胞技術(shù)(FCM)檢測常規(guī)濃度(5 U/0.1 ml)BTXA作用72 h的成纖維細(xì)胞的凋亡情況并觀察細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的變化。結(jié)果顯示常規(guī)濃度BTXA可以誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞發(fā)生凋亡，得出結(jié)論:BTXA對增生性瘢痕具有一定的治療作用，其作用機制可能是通過促進成纖維細(xì)胞凋亡，減少膠原分泌而實現(xiàn)的。實驗研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪、丹參、粉防己堿、當(dāng)歸、積雪草甙、五倍子、雷公藤等中藥提取物可以抑制瘢痕成纖維細(xì)胞增殖與膠原合成。趙自然等〔8〕收集處于指數(shù)生長期的成纖維細(xì)胞，分別加入不同濃度人參皂苷Rg3，結(jié)果顯示人參皂苷Rg3對體外成纖維細(xì)胞的抑制率隨濃度和時間的增加而增強，表明人參皂苷Rg3對人成纖維細(xì)胞增殖具有明顯的抑制作用。隨著藥物研究的深入，相繼有新的藥物應(yīng)用于病理性瘢痕的臨床治療，如抗類風(fēng)濕藥物依那西普〔9〕、免疫調(diào)節(jié)劑干擾素〔10〕等，但仍需進一步的臨床觀察。

4 放射療法

放射線對成纖維細(xì)胞分裂、增值及膠原纖維的合成具有明顯的抑制作用，既可作為單一的治療手段，也可以作為瘢痕手術(shù)后的輔助治療。放射線主要有X線、電子束和放射性核素?，F(xiàn)在臨床上常采用 β射線的敷貼器90Sr-90Y，最大射程11 mm，適合用于手術(shù)后的輔助治療，對深部正常組織的損傷很小。一般在術(shù)后1 w內(nèi)開始照射。Ragoowansi等〔11〕建議應(yīng)在術(shù)后3 d內(nèi)開始放療治療，最好是在術(shù)后24 h內(nèi)，效果要優(yōu)于照射時間晚的病患。有學(xué)者主張先藥物注射治療病理性瘢痕，待瘢痕變薄、軟化后行放射治療。張文書等〔12〕采用32P膠體注射及敷貼聯(lián)合方法治療瘢痕疙瘩患者718例，共1 157處瘢痕疙瘩。結(jié)果表明，1個療程治愈率為32.9%，2個療程治愈率為66.6%，3個療程治愈率為94.8%，4個療程治愈率為100%。放射治療常見的不良反應(yīng)有紅斑、水皰、色素改變、皮膚萎縮、皮膚角化過度、毛細(xì)血管擴張等。因此，應(yīng)用放療治療病理性瘢痕要控制放射線的劑量，避免不良反應(yīng)。有學(xué)者認(rèn)為放射治療后皮膚腫瘤的發(fā)生率增加，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為放射治療是安全可靠的，具體結(jié)論還有待臨床的進一步研究。

5 激光療法

激光治療病理性瘢痕是通過對組織細(xì)胞的熱效應(yīng)，使組織蛋白變性、凝固壞死，致使毛細(xì)血管凝固，組織缺血缺氧，進而顆粒細(xì)胞溶解釋放膠原酶，增強膠原酶活性，瘢痕組織內(nèi)膠原分解增加。CO2激光最先應(yīng)用于治療病理性瘢痕，隨著醫(yī)用激光技術(shù)的不斷發(fā)展，Nd:YAG激光、高能CO2激光、脈沖染料激光、超脈沖連續(xù)波CO2掃描激光等也相繼應(yīng)用于臨床。Navid Bouzari等〔13〕用Nd:YAG激光治療病理性瘢痕取得了很好的療效，術(shù)后早期應(yīng)用效果比較理想。Kuo等〔14〕用10～18 J/cm2脈沖染料激光治療病理性瘢痕，結(jié)果顯示瘢痕成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGFβ1)表達明顯下降，成纖維細(xì)胞增殖核抗原(PCNA)降低，細(xì)胞增殖率下降，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)213活性增加，Ⅲ型膠原纖維的沉積減少，細(xì)胞外基質(zhì)降解增加。激光治療的局限性主要是其穿透性不足，治療的深度不夠，有待進一步改進。

6 加壓治療

加壓治療具有相當(dāng)悠久的歷史，1607年就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)持續(xù)對手部瘢痕加壓可促進手功能的恢復(fù)。主要作用機制是壓力引起皮膚毛細(xì)血管閉塞，使得瘢痕組織缺氧，致使瘢痕組織的新陳代謝減低，膠原纖維的合成減少。Costa等〔15〕發(fā)現(xiàn)加壓治療通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，可以使肌成纖維細(xì)胞減少，瘢痕局部組織血流量減少，導(dǎo)致硫酸軟骨素4的降低和α-2巨球蛋白的減少，激活MMP系列，加速了瘢痕組織中膠原纖維的分解。但由于壓力治療療程較長，患者不易堅持。適應(yīng)于瘢痕面積大以及不適宜手術(shù)、放療及局部藥物注射治療的患者。臨床治療時應(yīng)遵循“早期、適量、持久”的原則〔16〕。

7 硅凝膠膜

硅凝膠瘢痕貼片治療瘢痕的作用機理目前尚不清楚，多數(shù)學(xué)者比較支持“水合作用”學(xué)說，其使皮膚角質(zhì)層的水含量增加，發(fā)生水合作用〔17〕。硅凝膜能夠改善瘢痕的質(zhì)地和厚度，膜下組織水分積蓄，因滲透壓的關(guān)系致使瘢痕內(nèi)蛋白的沉積減少，而起到防止瘢痕的作用。硅凝膠膜的優(yōu)點在于對人體皮膚無刺激性、無毒性、無抗原性。

8 基因治療

隨著基因研究的不斷發(fā)展，轉(zhuǎn)基因治療已成為目前治療病理性瘢痕的熱點，同時也面臨著巨大的挑戰(zhàn)。TGFβ是目前已知與病理性瘢痕關(guān)系最密切的細(xì)胞因子，TGFβ包括TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3 三個亞型，大量實驗研究證明 TGFβ1、TGFβ2 與病理性瘢痕的發(fā)生密切相關(guān)。在病理性瘢痕中，TGFβ1、TGFβ2及TGFβ受體1、TGFβ受體2的表達明顯高于正常皮膚組織。Ruzek等〔18〕將TGFβ1受體2的逆轉(zhuǎn)錄病毒導(dǎo)入增生性瘢痕成纖維細(xì)胞內(nèi)，阻斷TGFβ1受體Ⅱ后，瘢痕的生長與對照組相比明顯受到抑制，膠原合成量減少。Lin等〔19〕將人胎兒皮膚和成人皮膚移植到大鼠皮下，發(fā)現(xiàn)胎兒皮膚為無瘢痕愈合，而成人皮膚則有明顯瘢痕形成，經(jīng)檢測，胎兒皮膚移植后的傷口內(nèi)無TGF-β mRNA表達，而成人皮膚移植傷口內(nèi)有 TGF-β1 mRNA的表達。目前病理性瘢痕研究的相關(guān)因子還有結(jié)締組織生長因子(CTGF)、血小板衍化生長因子(PDGF)、白介素類(IL)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、胰島素樣生長因子(GFs)、腫瘤壞死因子α(TNFα)、骨橋蛋白(OPN)等。總之，病理性瘢痕的發(fā)生與發(fā)展與諸多細(xì)胞因子相關(guān)，目前國內(nèi)外針對病理性瘢痕的相關(guān)因子也做了大量的實驗研究，但僅限于動物實驗研究階段，并未應(yīng)用到臨床治療中。

綜上所述，現(xiàn)在臨床多采用多種方式聯(lián)合治療病理性瘢痕，單一方式較難取得良好的臨床效果。近年在基因研究方面做了大量的病理性瘢痕的實驗研究，相信隨著對基因工程的不斷深入研究，未來有希望在分子水平來治療病理性瘢痕，攻克病理性瘢痕的治療難題。

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