低鈉血癥的診治研究進展

潘 信 王桂俠 (吉林大學白求恩第一醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，吉林 長春 130021)

血清鈉是維持細胞外液晶體滲透壓的最重要因素，低鈉血癥(Hyponatremia，HN)定義為血清鈉低于 135 mmol/L〔1〕，此時機體內(nèi)總鈉量可以增多、正?；驕p低。HN在臨床上十分常見，發(fā)病率較高，占住院患者15% ～30%〔2〕。國外學者在一項歷時2年多對300 000例住院患者的血清進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)血鈉＜136 mmol/L者占34%〔3〕。本病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，輕者常無明顯臨床癥狀，嚴重HN可使病程復雜化，影響療效并顯著增加死亡率〔4～6〕。因此，正確認識HN并給予及時干預在臨床上是十分重要的。本文主要就HN的病因?qū)W分類、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等方面的研究進展作一綜述。

1 HN的病因?qū)W分類與發(fā)病機制

Na+占血漿陽離子總量的92%左右，是決定細胞外液滲透壓的主要因素，正常血漿滲透壓為280～310 mmol/L。根據(jù)血漿滲透壓可將HN分為低滲、等滲或高滲性HN以及假性HN，其中依據(jù)細胞外液量又將低滲性HN分為低容量型、等容量型和高容量型 HN〔7〕。

1.1 低滲性HN是臨床最常見的低鈉血癥 此時細胞外液滲透壓過低，機體內(nèi)水較鈉來說相對過多，即在細胞外液容量降低、正?；蛘咴龆嗟那闆r下，均可出現(xiàn)低滲性HN。

1.1.1 低容量型HN 該型主要由體液絕對或相對不足所致，即鈉的丟失相較水的丟失多，體內(nèi)鈉總量下降，導致低滲性脫水。血壓偏低或下降、皮膚彈性差以及化驗檢查提示血鉀、血細胞比容和血尿素氮上升等均支持此診斷。分為腎性失鹽和腎外丟失。根據(jù)尿鈉情況可加以區(qū)別，若尿鈉濃度＞20 mmol/L為腎性失鹽增多所致，如利尿劑的應用、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退、顱腦疾病伴發(fā)的腦性鹽耗綜合征(cerebral salt wasting syndrome，CSWS)等;若尿鈉濃度 ＜20 mmol/L為腎外因素丟失所致，如胃腸道消化液丟失、皮膚水鹽丟失、第三間隙丟失如胰腺炎、腸梗阻等。

1.1.2 等容量型HN 此型患者無水腫，血容量改變不明顯或輕度升高，機體鈉總量正?；蚪咏?，從而導致血漿滲透壓降低以及稀釋性HN。造成該類型最常見的病因為各種原因?qū)е碌目估蚣に?ADH)異常分泌增多。等容量型HN常由ADH分泌異常綜合征(SIADH)、甲狀腺功能減低、糖皮質(zhì)激素缺乏等引起。其中最常見的為SIADH〔8〕，主要指由多種原因引起的內(nèi)源性ADH或類ADH物質(zhì)不適當分泌增多或腎臟對ADH反應敏感性增加，使腎遠曲小管、集合管對水的重吸收增多，從而導致水潴留、高尿鈉、高尿滲透壓以及稀釋性HN。?？梢娪凇?〕:①腫瘤引起的異源性ADH分泌(如小細胞肺癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等)，其中小細胞肺癌是引起SIADH最常見的原因〔10〕;②中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如腦炎、顱腦外傷等);③肺部疾病(如肺炎、慢性阻塞性肺病等);④某些藥物也可引起SIADH(如三環(huán)類抗抑郁藥、一些抗腫瘤藥如環(huán)磷酰胺、長春新堿亦可以刺激 ADH分泌〔11〕);⑤其他(如終末期 HIV、長期過勞等)。

1.1.3 高容量型HN 這類患者機體細胞外液不少且同時存在水腫或第三間隙液體積聚，即體鈉總量正?；蛟龆?，但由于體內(nèi)水潴留，故血鈉水平降低。本型常見于以下情況:(1)心力衰竭，有學者報道了 HN在心衰中的發(fā)病率約為5%～30%〔12〕，機制可能與水攝入過多、體內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)激活、腎遠曲小管對鈉的排泄減少以及心衰患者循環(huán)中ADH分泌增多等因素有關(guān)〔13〕;(2)肝硬化，此時肝臟對醛固酮、ADH滅活減少，加之機體有效循環(huán)血量不足，又刺激ADH持續(xù)分泌，自由水排除障礙，最終導致稀釋性HN，有文獻報道肝硬化腹水患者并發(fā)HN的比例約為30%〔14〕;(3)慢性腎衰竭，患者腎單位逐漸丟失，腎小球濾過率下降，發(fā)生水鈉潴留;此外，腎病綜合征患者也可因過度限鹽、急性感染時機體發(fā)生應激反應ADH分泌增多，治療時自行停用或減少糖皮質(zhì)激素用量，導致急性腎上腺皮質(zhì)功能不全使鈉重吸收障礙等因素而發(fā)生高容量型HN。

1.2 等滲性或高滲性HN 前者多由于體內(nèi)大量等滲液體潴留所致，不造成水的跨細胞膜轉(zhuǎn)移，多見于腹腔鏡、膀胱沖洗等操作中〔15〕。后者?？梢娪谘强刂撇患训奶悄虿』颊呒皯酶事洞颊?，此時細胞膜對葡萄糖通透性差，而在細胞外非離子性具有滲透活性的溶質(zhì)驅(qū)動下，造成水的跨細胞膜轉(zhuǎn)移，導致HN。有文獻指出，當血糖水平超過5.55 mmol/L時，血糖每升高100 mg/dl，血鈉水平會降低2 mEq/L〔16〕，嚴重高血糖亦通過滲透性利尿，導致血漿滲透壓增高。此外，麥芽糖、甘油等也可引起高滲性HN。

1.3 假性HN 此類HN患者血漿中不含鈉的成分(如脂質(zhì)等)占比例過多，而血漿中實際鈉濃度和血漿滲透壓均正常。常見于高脂血癥、異常高蛋白血癥(如多發(fā)性骨髓瘤)等。有報道指出，1 g血脂占血漿容積1.03%，血漿中水含量每下降1% ，血鈉則降低 1.5 mmol/L〔17〕。

2 HN的臨床表現(xiàn)

HN的臨床表現(xiàn)通常缺乏特異性，以精神神經(jīng)癥狀為主，這與自由水在腦細胞的出入有關(guān)，血鈉下降的速度和嚴重程度影響HN的臨床表現(xiàn)。輕度慢性HN常無明顯臨床癥狀，可有乏力、納差、惡心、嘔吐等;嚴重者(血鈉＜125 mmol/L)可出現(xiàn)定向力障礙、腱反射減弱或消失、癲癇發(fā)作、昏迷，甚至死亡〔18，19〕。有學者統(tǒng)計住院HN患者中，出現(xiàn)譫妄癥狀者達到8.2%〔20〕。需要指出的是，HN病因較多，且上述臨床表現(xiàn)多無特異性，并常為原發(fā)疾病所掩蓋，容易造成誤診及漏診，故臨床上需注意鑒別。

根據(jù)HN的進展對中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的影響及可能發(fā)生并發(fā)癥的嚴重程度，還可將HN分為急性和慢性HN。當血鈉在48 h內(nèi)迅速下降至120 mmol/L以下時，機體無法迅速適應這一急劇變化，造成嚴重急性癥狀性HN，若不及時治療，會導致腦水腫、顱內(nèi)壓升高、不可逆性神經(jīng)系統(tǒng)損害，甚至死亡。而當血清鈉在48 h或以上緩慢下降時，即為慢性HN，此時腦可通過自身調(diào)節(jié)機制改善腦水腫，適應血鈉緩慢下降，常無明顯臨床癥狀，卻使發(fā)生滲透性脫髓鞘病變的危險增加〔21〕。

3 HN的危害

臨床上對HN若不給予及時干預或治療過度，會造成嚴重后果。Wald等〔22〕指出，若患者存在HN(包括入院時即存在、住院期間加重、住院后獲得及住院期間HN未被糾正的)，其存活率會降低且住院時間延長。Bennani等〔23〕指出嚴重HN(血鈉＜125 mmol/L)是病死率的一項獨立預測因子。發(fā)生嚴重急性HN時，腦部調(diào)節(jié)機制不能快速適應這一內(nèi)環(huán)境變化，可發(fā)生各種嚴重癥狀，病死率高。慢性癥狀性HN亦會導致多種不良后果，如增加病死率和延長住院日〔24，25〕。而HN治療不當或過度治療時，也會造成神經(jīng)系統(tǒng)異常相關(guān)死亡率增加。

4 HN的診斷與鑒別診斷

造成HN的病因繁多，診斷時除要參照化驗檢查指標外，還要考慮患者的完整病史及HN發(fā)生的病理生理機制，進行綜合判斷，以提高診斷率。臨床上對于HN患者應計算其血漿滲透壓，以區(qū)別低滲性、等滲性、高滲性HN。后兩者結(jié)合患者病史及用藥史多可鑒別。前者應進一步判斷其血容量及尿鈉情況，綜合患者詳細病史，明確是低容量型、等容量型或高容量型HN。等容量型HN患者機體鈉總量正常或接近正常，臨床上缺乏血容量增高(如腹水、外周水腫等)，或血容量不足(如皮膚彈性下降、體位性低血壓等)的表現(xiàn)。

SIADH是一排除性診斷，診斷標準如下:①血漿滲透壓＜275mOsm/H2O;②低血漿滲透壓時尿滲透壓 ＞100 mOsm/H2O;③無血容量不足或血容量過多表現(xiàn);④鈉攝入量正常時尿鈉＞40 mmol/L;⑤甲狀腺和腎上腺功能正常;⑥近1 w內(nèi)未應用利尿劑;⑦血尿酸 ＜4 mg/dl;⑧血 BUN＜10 mg/dl;⑨鈉排泄分數(shù)＞1%，尿素排泄分數(shù)＞55%;⑩0.9%生理鹽水輸注后低鈉狀態(tài)仍無法糾正;(11)限水后低鈉狀態(tài)有所改善。其中前6條為主要診斷指標，余為次要診斷指標〔26，27〕。對于急、慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的患者，尤為急性腦外傷患者，診斷時要注意與CSWS鑒別。腎鹽丟失所致的HN以及血容量不足是CSWS區(qū)別于SIADH的最主要特征〔28〕。

5 HN治療

臨床上HN的治療應綜合考慮多種因素，制定適當?shù)闹委煼桨浮＿@些因素包括患者基礎(chǔ)疾病、臨床癥狀以及分型。HN的最大糾正速率應控制在 24 h＜10～12 mmol/L，48 h≤18 mmol/L，72 h≤20 mmol/L;Sterns等〔29〕還建議血鈉 24 h 內(nèi)糾正6～8 mmol/L，48 h內(nèi)糾正 12～14 mmol/L，72 h內(nèi)糾正14～16 mmol/L，針對營養(yǎng)不良、進展性肝病、糖尿病等患者，因其發(fā)生滲透性脫髓鞘的風險高，糾正速度應更慢一些。對伴有嚴重癥狀(如意識不清、抽搐、昏迷)的HN患者，可予3%高滲鹽溶液輸注緩解腦水腫，避免腦干腦疝。若低鈉狀態(tài)改善不明顯可重復給予3%氯化鈉溶液100 ml，盡管目前沒有證據(jù)支持，但在實際應用中可能會使血鈉水平上升2～4 mmol/L并能改善腦水腫〔30〕。

低容量型HN的治療需糾正容量缺失，通常給予0.9%等滲鹽液，直至血容量不足得以糾正〔7〕。有明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，最初可給予高滲鹽溶液，但須注意血鈉上升不能超過每日糾正的最大速率。若此型HN因應用利尿劑引起，應暫停應用利尿劑直至血容量恢復。對于鹽皮質(zhì)激素缺乏引起的HN患者，應先給予等滲鹽溶液，繼而給予激素替代治療。等容量型HN的治療主要取決于患者的臨床癥狀。急性癥狀性HN(血鈉在48 h內(nèi)迅速下降)給予3%高滲鹽溶液持續(xù)靜點，同時加用袢利尿劑(如呋塞米20～40 mg靜推)以避免血容量過于擴張。應注意患者每日入水量應比自尿液排出量少500 ml，以達到機體水負平衡〔7〕。高容量型HN的治療主要是在治療原發(fā)疾病的基礎(chǔ)上，通過限鹽飲食及應用利尿劑實現(xiàn)。

此外，尚有其他治療本病的傳統(tǒng)藥物?？诜蛩?30 g/d)通過溶質(zhì)性利尿作用增加水的排出并降低尿鈉排出〔9〕。但本藥口感差、需患者嚴格限水、存在各種不良反應(如惡心嘔吐、皮膚過敏反應、腎毒性等)。地美環(huán)素可介導腎性尿崩癥，常用于無法耐受嚴格限水且基礎(chǔ)疾病不能糾正的患者，需注意的是因該藥經(jīng)肝臟代謝且具有潛在腎毒性，對于肝硬化患者禁用〔31〕。地美環(huán)素和碳酸鋰因為其副作用明顯、不良事件過多現(xiàn)已很少應用〔7〕。

近年來美國FDA批準V2受體拮抗劑(AVP受體拮抗劑)用于治療等容量型和高容量型HN，如V1/V2受體拮抗劑考尼伐坦(靜脈制劑)，V2受體拮抗劑托伐普坦(口服劑型)。前者使用方法為:30 min內(nèi)給予負荷劑量，而后24 h持續(xù)靜脈點滴，根據(jù)治療反應調(diào)整劑量，但總療程應在4 d內(nèi);后者使用方法為:起始劑量15 mg/d，若血鈉仍低于135 mmol/L或24 h血鈉升高幅度小于5 mmol/L，可逐漸增加劑量至30～60 mg/d〔8〕。應用此類藥物時，應注意避免治療過度，防止脫髓鞘病變發(fā)生。此外，V2受體拮抗劑尚存在一些其他不良反應，如口干、暈眩、惡心、低血壓等。

6 結(jié)語

綜上，HN是臨床上最常見的電解質(zhì)紊亂之一，由于病因不同，臨床表現(xiàn)無特異性，患者常以原發(fā)疾病癥狀為首發(fā)癥狀就診，極易被忽視，并且合并HN者病死率高，因此，臨床醫(yī)師應提高對本病病因診斷的重視度，并采取合理治療措施糾正，積極消除可能引起HN的病因，以提高患者治愈率和生存率。

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