慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的研究進展

馬恒賓 佟 倜 王青光 趙英浩 張 嚴 (吉林大學第二醫(yī)院胸外科，吉林 長春 130041)

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種全身性疾病，肺為主要受累部位，以不可逆的氣流受限為主要特征，有害氣體及粉塵的接觸為主要致病因素，老年人多見。肺癌(lung cancer，LC)是嚴重危害人類健康的惡性腫瘤之一，隨著工業(yè)化及現(xiàn)代化的不斷加速，近年來發(fā)病率和病死率逐年增加。研究表明COPD患者較無通氣功能障礙者更易患肺癌〔1〕，COPD與肺癌存在共同的危險因素，二者臨床上均表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、喘息等癥狀，早期臨床癥狀相似，容易造成漏診誤診，導致預后不良，本文就COPD合并肺癌的流行病學、發(fā)病機制、診斷及治療預后作一綜述。

1 流行病學

據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心數(shù)據(jù)，2008年我國有超過35萬新增肺癌病例及接近31萬肺癌死亡數(shù)，占年全部癌癥新病例的21.7%及所有癌癥死亡病例的24.9%，居所有癌癥發(fā)病率及死亡率首位〔2〕。目前我國 COPD的總體患病率為8.2%，男性和女性分別為12.4%和5.1%。隨著年齡增加，男女患病率均呈上升趨勢〔3〕。流行病學研究表明COPD和肺癌具有某些相同的發(fā)病危險因素，如吸煙、男性、高齡、粉塵顆粒長期接觸等。吸煙已經(jīng)明確為肺癌的危險因素，國內(nèi)外流行病學調(diào)查結果表明吸煙是COPD危險因素的證據(jù)是充分的〔4～7〕。這均說明吸煙是COPD患病的主要危險因素。Young等〔8〕研究發(fā)現(xiàn)，COPD在肺癌患者中的發(fā)病率是普通吸煙者中的6倍。這可能與中央型肺癌壓迫阻塞主支氣管導致肺功能受損表現(xiàn)為COPD特征有關。體質(zhì)指數(shù)(BMI)作為綜合評價COPD患者病情以及判斷預后的指標一直受到關注，有學者研究結果顯示低BMI人群COPD患病率高，認為COPD患者隨病程延長、病情進展以及運動耐量下降等因素的影響，逐漸出現(xiàn)廢用性骨骼肌萎縮和全身炎癥所致骨骼肌重量減輕、體質(zhì)量下降等情況，以致BMI下降，所以COPD與低BMI可能互為因果，造成惡性循環(huán)〔9〕。同樣的，惡性腫瘤造成BMI下降，也可與疾病本身產(chǎn)生惡性循環(huán)，說明COPD和肺癌發(fā)病因素之間存在某些共同特征和聯(lián)系。

2 發(fā)病機制

2.1 遺傳背景 COPD與肺癌的發(fā)病人群均以老年人為主，男性居多，長期大量吸煙史，合并COPD的肺癌患者癌組織分化程度低，5年生存率低于不伴有COPD的肺癌患者〔10〕。吸煙是COPD和肺癌共同的危險因素，但僅有10% ～15%的吸煙者發(fā)生COPD或肺癌〔11〕。提示基因和環(huán)境共同影響發(fā)病過程，遺傳背景決定了COPD和肺癌的易感性。有研究結果表明，在6號染色體長臂上有與肺癌發(fā)病及異常肺功能相關的基因位點，在12號染色體上有與肺癌、COPD發(fā)病及肺功能相關的基因位點，也有一些與毒物代謝、免疫調(diào)節(jié)、基質(zhì)重塑、DNA修復、細胞增殖及腫瘤抑制相關的可疑候選基因〔12〕。相較于一般人群，肺癌患者中α1抗胰蛋白酶Z和S對偶基因及中性粒細胞彈性蛋白酶基因多態(tài)性更為多見，提示α1抗胰蛋白酶和中性粒細胞彈性蛋白酶不平衡可能促進COPD和肺癌的發(fā)生〔13〕。近年的遺傳流行病學研究結果表明，有3個與COPD和肺癌發(fā)病有關的基兇，即染色體15q25上的CHRNA3/5基因(易感效應)，染色體4q31上的HHIP基因(保護效應)，以及染色體4q22上的FAMl3A基因(保護效應)。病例對照研究結果證實了這3個基因在COPD和肺癌發(fā)病中的雙重作用，通過對3組吸煙人群的研究.即肺功能正常、COPD〔慢性阻塞性肺疾病防治全球倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)〕2級以上及組織學證實的原發(fā)性肺癌患者，證實了COPD和肺癌的遺傳學相關性〔14～16〕。CHRNA3/5表達于支氣管上皮，由尼古丁激活，參與調(diào)節(jié)肺部炎癥反應，CHRNA基因使罹患肺癌和COPD的危險性升高〔14〕;HHIP表達于支氣管上皮，參與調(diào)節(jié)上皮修復、吸煙所致的上皮細胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(癌前病變)及上皮細胞癌基因改變，HHIP基因使罹患COPD和肺癌的危險性降低〔15〕;FAMl3A同樣表達于支氣管上皮，但目前對其作用了解甚少，可能與抗炎及腫瘤抑制有關，F(xiàn)AMl3A基因同樣使罹患COPD和肺癌的危險性降低〔16〕。這些研究結果表明，COPD與肺癌在分子遺傳水平上有直接聯(lián)系，COPD和肺癌的發(fā)病有共同致病機制，均由支氣管上皮對吸煙暴露的反應介導，但需要進一步闡明COPD和肺癌的遺傳學相關性，以及CHRNA3/5基因、HHIP基因和FAMl3A基因的生物學效應。

2.2 慢性炎癥反應 隨工業(yè)發(fā)展，工業(yè)燃料及機動車排出的廢氣大量進入空氣中，污染空氣通過直接作用或間接刺激導致支氣管上皮變性、化生，自凈能力下降，容易發(fā)生COPD，同時污染空氣具有3～4苯并芘，甲基膽蒽類、環(huán)芳香烴化合物、SO2和飄塵等，這些物質(zhì)均有致癌作用。有污染空氣長期接觸史患者達40.4%，提示污染空氣可能是COPD并發(fā)肺癌的危險因素。職業(yè)暴露、營養(yǎng)狀況不良等也損傷支氣管的上皮結構或降低支氣管纖毛的運動自凈能力，長期發(fā)展可導致COPD，而支氣管上皮增生紊亂也可能與腫瘤形成有關。另外，COPD患者本身長期反復感染，導致支氣管黏膜上皮增生，局部上皮失去正常結構和功能〔17〕，肺部慢性病變或瘢痕組織的病例肺癌發(fā)生率較正常人高，COPD患者反復發(fā)生氣道感染或存在慢性炎癥，形成纖維瘢痕、肺纖維化和上皮組織過度增生，使上皮細胞對致癌原敏感而促成癌變〔18，19〕。COPD是遠端氣道的慢性炎癥性疾病，尤以小氣道和肺實質(zhì)巨噬細胞、CD4+和CD8+T細胞、樹突細胞、B細胞和中性粒細胞浸潤為特征，COPD的嚴重程度與炎癥細胞浸潤程度有關。炎癥與腫瘤之間的聯(lián)系最早由Galen提出，后來Virchow注意到惡性組織中有白細胞浸潤，提出腫瘤可能發(fā)生于有慢性炎癥的區(qū)域，炎癥持續(xù)時間越長，腫瘤發(fā)生的危險勝越高〔20〕。最近兩項大型研究結果提示慢性炎癥可能與肺癌的發(fā)生有關，如對7 081例研究對象的血清C反應蛋白水平評估炎癥反應程度，結果表明血清C反應蛋白水平高于30 mg/L者罹患肺癌的危險性升高(排除C反應蛋白水平高于100 mg/L者)〔21〕;對10 474例COPD患者的回顧性隊列研究結果表明，給予吸入性糖皮質(zhì)激素(≥1 200 μg/d)治療的COPD患者罹患肺癌的危險性降低〔22〕。

慢性感染及慢性炎癥可能是發(fā)生腫瘤的前兆，這一點在乙型和丙型肝炎病毒感染與肝細胞肝癌的聯(lián)系中已得到證實。不同于健康個體肺部的無菌狀態(tài)，COPD患者存在固有免疫系統(tǒng)障礙，導致肺部慢性感染的發(fā)生，使免疫防御機制進一步破壞.造成感染→炎癥→COPD進展的惡性循環(huán)。流感嗜血桿菌感染小鼠模型肺部出現(xiàn)與COPD相似的支氣管炎癥，且肺癌易感性增加〔23〕。大樣本人群研究結果也表明，肺結核患者罹患肺癌的危險性顯著增加，提示肺部慢性炎癥和瘢痕可能促進腫瘤的發(fā)生〔24〕，盡管多項研究結果證實慢性炎癥與肺癌的發(fā)生相關，但其確切的致病機制仍不完全明確。

Punturieri等〔25〕研究表明COPD使長期吸煙者的肺癌發(fā)病風險提高了4.5倍。一項最新的研究顯示肺癌患者合并COPD的患者中鱗癌與COPD密切相關;在控制吸煙因素的影響后，鱗癌仍與COPD明顯相關。該結果提示COPD可能與肺癌(尤其是鱗癌)的發(fā)生有關〔26〕。COPD患者糖皮質(zhì)激素的使用可能增加了支氣管-肺部的感染概率，還能拮抗巨噬細胞及殺癌細胞活性?？梢姡珻OPD患者有著和肺癌非常相似的危險因素，COPD本身可作為肺癌的危險因素，且COPD又可增加患者機體對肺癌危險因素的易感性，這些均構成COPD患者并發(fā)肺癌的可能原因。

3 診斷

慢性阻塞性肺疾病是呼吸系統(tǒng)疾病中的慢性常見病，因氣道長期慢性炎癥，纖維組織增生，呈進行性發(fā)展，致氣流受限不完全可逆，與肺部對有害顆?；蛴泻怏w異常炎癥有關，臨床表現(xiàn)除COPD的咳嗽、咯痰、喘息等癥狀、反復發(fā)生遷延不愈外，當并發(fā)肺癌后即使出現(xiàn)呼吸道癥狀，常以原發(fā)疾病的加重來解釋，容易漏診、誤診〔27〕。肺癌患者原發(fā)腫瘤引起癥狀包括咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難等，這些原發(fā)癥狀出現(xiàn)率為100%，但值得注意的是，COPD患者幾乎也全部都會出現(xiàn)除咯血以外的全部上述癥狀。待腫瘤胸內(nèi)蔓延和遠處轉(zhuǎn)移癥狀出現(xiàn)，往往已到了中晚期。周瀅，李時悅在研究中發(fā)現(xiàn)半數(shù)患者在診斷時已出現(xiàn)上述胸內(nèi)蔓延和遠處轉(zhuǎn)移癥狀，大多已失去了手術機會。提示早期診斷應為重中之重〔28〕。因此，當COPD出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咯痰、喘氣加重、痰中帶血等，不能用原發(fā)疾病加重解釋或有不能解釋的肺外癥狀時，應考慮到并發(fā)肺癌的可能性，都應該常規(guī)查痰脫落細胞，纖維支氣管鏡檢查或肺CT檢查，持續(xù)胸痛、胸水者，行胸膜活組織檢查。對癥狀不明顯者，當肺內(nèi)有片影、小塊影者，經(jīng)臨床治療后病灶增大者，應懷疑并發(fā)有肺癌，可進行肺穿刺檢查確診。

①要定期復查胸片或胸部CT。定期胸片及CT檢查對早期發(fā)現(xiàn)肺癌有重要意義〔29〕，無論中央型或周圍型肺癌早期病變常較為隱蔽，胸部CT掃描包括增強掃描能發(fā)現(xiàn)肺邊緣、胸膜下、脊柱旁、縱隔及心臟后等缺乏足夠?qū)Ρ群碗[匿于COPD原始病變中的癌病變，能夠明確“肺不張”或“肺炎”病變是否由中央型肺癌所引起，能去除COPD病變的遮蓋而顯示結節(jié)影邊緣特征幫助定性，能準確描繪出肺內(nèi)病灶的范圍與周圍組織的關系及縱隔轉(zhuǎn)移情況，幫助臨床分期，判斷預后和指導治療方案的選擇。對于COPD患者，如出現(xiàn)進行性消瘦、抗感染效果不佳、聲音嘶啞、胸腔積液、較長時間的低熱等癥狀時需要引起高度注意，及時行胸部X線檢查，必要時胸部CT檢查是診斷的主要方法。②定期檢查肺功能。動態(tài)觀察COPD肺功能情況，在肺功能下降的基礎上，發(fā)現(xiàn)彌散功能下降明顯，應考慮并發(fā)肺癌可能〔30〕。③纖維支氣管鏡檢查明確診斷。④對于COPD的患者，大部分患者肺功能差，難以承受纖維支氣管鏡的操作，故反復多次痰脫落細胞學檢查可作為診斷肺癌的一個實用且方便的方法。

4 治療及預后

關于COPD合并肺癌的治療，Kurishima等〔31〕認為盡可能減輕癥狀，提高生活質(zhì)量是治療COPD合并肺癌患者的主要目標。(1)給予支氣管擴張劑及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合制劑如舒利迭來改善患者的一般狀況，研究表明長期吸入支氣管擴張劑及糖皮質(zhì)激素能減慢COPD患者FEV1的下降速率，改善肺功能，增加患者的運動耐量，減輕呼吸困難，改善生活質(zhì)量，延長生存期〔32〕。COPD合并肺癌患者由于原有疾病影響及多為老年人，肺功能差，同時臨床肺癌分期多以Ⅲ、Ⅳ期為主，大多難以耐受手術，術后并發(fā)癥多，化療及放療副作用大，且COPD患者反復發(fā)作對其經(jīng)濟、精神思想均造成嚴重負擔，故患者多采取支持、對癥治療，甚至放棄治療。(2)對于一般情況較好，沒有化療禁忌證的患者，可給予全身化療。全身化療過程中要嚴密觀察患者化療的各種不良反應并及時處理。由于病人的一般狀況較差，所以全身化療的療程不宜過長，以1～2個療程為宜。(3)局部化療。對于存在胸腔積液的患者，除給予對癥處理外，胸腔內(nèi)注入化療藥物及硬化劑是減少胸腔積液發(fā)生的一種安全有效的方法。(4)中藥治療，常用的有艾迪注射液或康艾注射液，化療的同時給予中藥治療可以減少化療的不良反應，并與化療藥物有協(xié)同作用。(5)手術:隨著肺切除手術適應證的擴大，越來越多高齡或長期吸煙合并肺功能損害患者獲得手術治療機會。Sekine等〔33〕報道患肺癌的中度COPD患者肺葉切除術后肺功能沒有明顯降低。也有人報道COPD患者肺葉切除后肺功能有所改善，而肺減容術甚至可以顯著改善嚴重COPD患者的肺功能〔34〕。Brunelli等〔35，36〕還發(fā)現(xiàn) FEV1僅在 FEV1＞70%正常預計值肺癌患者是肺切除術后并發(fā)癥發(fā)生的獨立預測因子，在FEV1≤70%正常預計值卻不能較好地預測術后，并將此歸因于肺葉切除術后的“肺減容”效果，即手術切除受損的肺組織后改善了肺的彈性回縮力，減少了氣流阻力，同時也改善了肺的通氣血流比。曾茄等〔36〕研究手術治療的6例患者2年后有5例存活，存活率為83.3%。放療或化療的存活率為23.3%，兩者存活率有明顯差異，說明對于能夠手術的患者應首選手術治療，這對于提高生存率有重要作用，對于不能手術的患者可考慮化療、放療或是對癥治療。大多數(shù)研究表明，部分中重度COPD患者對肺切除術具有代償?shù)臐撛诨A，在充分考慮療效與手術風險的情況下，可以適當放寬手術指征，對于不能手術的患者可考慮化療、放療或者是對癥治療。

COPD和肺癌無論是致病因素或發(fā)病機制上關系均較為密切，臨床上通過詳細的問診、體格檢查疑診、常規(guī)篩查和特異度較高的輔助檢查確診是早期診斷COPD患者合并肺癌的重要步驟，通過合理的治療，可以大大提高COPD合并肺癌患者的生存質(zhì)量和改善預后。COPD且重度吸煙者要列為肺癌高危人群，應定期行胸部X線及痰細胞學檢查，有條件者可定期行胸部CT檢查以提高早期早期診斷率，部分能耐受手術患者應及早手術治療，為患者延長生存期提供更多機會。對于肺功能差或者晚期肺癌患者可以選擇化療、放療及支持對癥治療，以提高其生活質(zhì)量。

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