抗菌藥耐藥性預(yù)測(cè)框架的構(gòu)成要素

郝海紅，黃玲利，王玉蓮，戴夢(mèng)紅，程古月，劉振利，袁宗輝

(國(guó)家獸藥殘留基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室(華中農(nóng)業(yè)大學(xué))/農(nóng)業(yè)部食品獸藥殘留檢測(cè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430070)

抗菌藥在有效治療病原菌感染的同時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生特定的耐藥性，在特定條件下，耐藥菌優(yōu)勝劣汰，適應(yīng)性較強(qiáng)的耐藥菌得以生長(zhǎng)繁殖并在宿主和環(huán)境中傳播流行。在這個(gè)過(guò)程中抗菌藥的使用是源頭，不同抗菌藥將導(dǎo)致不同的耐藥性后果;細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生和傳播機(jī)制是基礎(chǔ)，不同耐藥機(jī)制會(huì)對(duì)耐藥菌的存在和傳播造成不同的影響;宿主和環(huán)境是影響耐藥菌傳播和流行的重要因素，不同宿主和環(huán)境將決定耐藥菌流行的規(guī)模和趨勢(shì)［1］。因此，把握“抗菌藥－耐藥菌－產(chǎn)生－適應(yīng)－傳播－流行”過(guò)程中的關(guān)鍵因素，便有望對(duì)抗菌藥耐藥性進(jìn)行預(yù)測(cè)，為新藥上市前的安全性評(píng)價(jià)提供依據(jù)，為細(xì)菌耐藥性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和抗菌藥耐藥性監(jiān)管措施的制定提供參考，最終為公共衛(wèi)生健康服務(wù)［2］。本文從抗菌藥的作用、細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生、耐藥菌的適應(yīng)性、耐藥性的轉(zhuǎn)移、耐藥性的分子流行性監(jiān)測(cè)等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，分別論述抗菌藥耐藥性預(yù)測(cè)的構(gòu)成要素，從分子機(jī)理層面為構(gòu)建抗菌藥耐藥性預(yù)測(cè)模型奠定基礎(chǔ)。

1 抗菌藥的作用

抗菌藥作用是細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的第一步，其中藥物作用機(jī)制、藥物濃度、作用時(shí)間等是影響其耐藥性選擇作用的關(guān)鍵因素。

科學(xué)界長(zhǎng)期致力于藥物的作用機(jī)制研究，探尋藥物的結(jié)構(gòu)和藥物作用靶位。根據(jù)藥物的作用靶位不同，將藥物分成:(1)抑制G+菌細(xì)胞壁合成的藥物，如青霉素類(lèi)、頭孢菌素、桿菌肽等;(2)增加細(xì)菌胞漿膜通透性的藥物，如多肽類(lèi)、多烯類(lèi);(3)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的藥物，如氨基糖苷類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、氯霉素類(lèi)(30S)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和林可胺類(lèi)(50S);(4)抑制細(xì)菌核酸DNA的合成的藥物，如喹諾酮類(lèi);(5)影響葉酸合成的藥物，如磺胺類(lèi)、抗菌增效劑。藥物的結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制的特異性與細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生密不可分。因此抗菌藥的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的特異性必然成為細(xì)菌耐藥性預(yù)測(cè)的重要參數(shù)。

然而Nature和Science刊發(fā)的最新研究結(jié)果顯示抗菌藥對(duì)細(xì)菌的殺滅機(jī)制具有一定的共性，即抗生素與細(xì)菌靶位(包括DNA、蛋白和細(xì)胞壁等靶位)結(jié)合以后，細(xì)菌會(huì)先通過(guò)代謝負(fù)反饋過(guò)程激活電子轉(zhuǎn)運(yùn)鏈，產(chǎn)生超氧自由基，再通過(guò)鐵硫蛋白作用產(chǎn)生羥自由基，自由基破壞細(xì)菌的脂質(zhì)、DNA或蛋白質(zhì)導(dǎo)致細(xì)菌死亡［3］。在這個(gè)自由基依賴(lài)的細(xì)菌氧化損傷死亡通路(radical based oxidative damage cell death pathway)中，抗菌藥作用下細(xì)菌活性氧(Reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生似乎是決定細(xì)菌死亡或產(chǎn)生耐藥得以生存的關(guān)鍵因素。因此，在抗菌藥作用下，ROS的產(chǎn)生便也可以考慮作為耐藥性預(yù)測(cè)的重要參數(shù)。

傳統(tǒng)的新型抗菌藥耐藥性預(yù)測(cè)大多是基于藥物系列誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)而進(jìn)行的，即用一系列不同濃度的藥物對(duì)細(xì)菌進(jìn)行誘導(dǎo)，在不同時(shí)間分析耐藥菌的產(chǎn)生，確定抗菌藥與細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的量效和時(shí)效關(guān)系。細(xì)菌存在一個(gè)耐藥突變選擇窗(mutant selection window，MSW)，即細(xì)菌易發(fā)生耐藥突變對(duì)應(yīng)的抗菌藥濃度范圍。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics，PK)和藥效學(xué)(pharmacodynamics，PD)參數(shù)(AUC/MIC)與這種耐藥突變選擇之間是一種不規(guī)則的倒“U”型關(guān)系，在較低的AUC/MIC藥物暴露下，耐藥突變株大量產(chǎn)生并穩(wěn)定保持，AUC/MIC足夠大時(shí)，耐藥菌的產(chǎn)生才能被充分遏制。與傳統(tǒng)的體外誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)相比，藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)同步模型綜合了PK與PD參數(shù)，并將兩個(gè)動(dòng)力學(xué)過(guò)程按時(shí)間同步進(jìn)行，可更真實(shí)反映藥物給藥劑量對(duì)應(yīng)的時(shí)間一效應(yīng)過(guò)程，預(yù)測(cè)特定抗菌藥用藥方案可能導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)［4］。

2 耐藥性的產(chǎn)生

在宏觀細(xì)菌領(lǐng)域中，細(xì)菌本身存在形形色色的潛在耐藥突變或耐藥基因，這些潛在的因子在一定的藥物選擇和環(huán)境作用下才凸顯出耐藥性。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌耐藥性的機(jī)制大致包括:(1)細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶以破壞抗生素的分子結(jié)構(gòu)并使其失效，如β－內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類(lèi)鈍化酶、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶等。(2)靶位修飾或改變。如氟喹諾酮類(lèi)藥物耐藥相關(guān)的拓?fù)洚悩?gòu)酶基因gyrA和parC的突變，或者細(xì)菌產(chǎn)生甲基化酶、甲基轉(zhuǎn)移酶等修飾或取代靶位。(3)膜通透性和外排能力改變。細(xì)菌通過(guò)改變外膜蛋白結(jié)構(gòu)或調(diào)控外排泵表達(dá)水平來(lái)阻礙抗生素的滲透和泵出［5］。但是這些耐藥性產(chǎn)生機(jī)制遠(yuǎn)不足以解釋和預(yù)測(cè)細(xì)菌耐藥性。許多潛在的耐藥突變和耐藥因子尚待發(fā)掘。

在細(xì)菌群體生態(tài)環(huán)境中，細(xì)菌可能通過(guò)多種機(jī)制來(lái)產(chǎn)生耐藥性。最新研究發(fā)現(xiàn):(1)在抗生素壓力下，細(xì)菌群體通過(guò)代謝物分享來(lái)保證群體耐藥。在液態(tài)的群體培養(yǎng)環(huán)境中，含有突變的高水平耐藥菌可以分泌Indole(L－tryptophan的分解代謝物)到培養(yǎng)基中，以便于低水平耐藥菌共享，保持群體的耐藥性。在固體培養(yǎng)基中，某些細(xì)菌克隆還可能散發(fā)氣態(tài)胺(gaseous ammonia，L－aspartate分解產(chǎn)物)，增加細(xì)菌的多聚胺濃度，調(diào)節(jié)細(xì)菌膜通透性、減低藥物對(duì)細(xì)菌的氧化應(yīng)激。(2)在抗生素壓力下，細(xì)菌群體還可能通過(guò)亞生存途徑(subsistence pathways)，進(jìn)入休眠狀態(tài)，產(chǎn)生對(duì)藥物的耐受性(tolerance)［6－7］。在營(yíng)養(yǎng)缺乏情況下，細(xì)菌通過(guò)饑餓信號(hào)反應(yīng)(starvation－signaling stringent response，SR)減緩生長(zhǎng)或形成生物被膜，從而介導(dǎo)細(xì)菌對(duì)抗生素的耐受性;滅活此保護(hù)機(jī)制則可以從不同層面敏化細(xì)菌生物被膜對(duì)不同類(lèi)藥物的反應(yīng)，提高抗生素作用效果［8］。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，添加特定代謝物(fructose，mannitol或glucose)到細(xì)菌外環(huán)境中，可以為細(xì)菌提供質(zhì)子原動(dòng)力(proton－motive force)激活耐受菌的核心物質(zhì)代謝和呼吸、激發(fā)細(xì)菌對(duì)代謝物或藥物的吸收、提高藥物對(duì)細(xì)菌的敏感性。(3)在抗生素壓力下，細(xì)菌在一個(gè)復(fù)雜的微生態(tài)環(huán)境中，通過(guò)其他多種機(jī)制實(shí)現(xiàn)生存，比如土壤細(xì)菌可以把抗生素作為主要碳源吞食，將抗生素從環(huán)境中清除;有些細(xì)菌可以利用環(huán)境中的一些天然小分子(如microfluidic)獲得耐藥性;有些細(xì)菌可以感知環(huán)境中抗生素濃度梯度，逃避到相對(duì)低濃度區(qū)域進(jìn)行快速繁殖和生存而獲得耐藥性。

鑒于大多數(shù)抗生素生產(chǎn)微生物本身對(duì)多種抗生素耐藥，現(xiàn)代研究提出用“耐藥組學(xué)(resistome)”的概念來(lái)涵蓋所有環(huán)境中存在的抗菌藥耐藥基因，即在環(huán)境中天然存在許多潛在的耐藥因子［9－11］。利用現(xiàn)代宏基因組學(xué)、生物信息學(xué)以及轉(zhuǎn)座子突變體庫(kù)構(gòu)建等手段盡可能多地發(fā)掘病原生態(tài)環(huán)境中潛在的耐藥突變、耐藥因子、耐藥性產(chǎn)生信號(hào)機(jī)制等，則可以幫助人們把握細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的潛在性，預(yù)測(cè)抗菌藥耐藥性可能的發(fā)生方向。

3 耐藥菌的適應(yīng)性

細(xì)菌在獲取耐藥性同時(shí)，其自身的生理特性(毒力和適應(yīng)性等)也隨之改變。適應(yīng)性是指耐藥菌在沒(méi)有藥物選擇壓力的情況下，對(duì)不同環(huán)境的適應(yīng)能力，包括生長(zhǎng)力，定植力，侵襲力、致病力等，主要是相對(duì)敏感菌的競(jìng)爭(zhēng)力。耐藥菌的相對(duì)適應(yīng)性(relative fitness)是決定耐藥菌在宿主或環(huán)境中存在、擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移和流行的生命基礎(chǔ)。不同細(xì)菌，不同耐藥類(lèi)型，不同環(huán)境，這種適應(yīng)性變化也有差異。有些耐藥細(xì)菌表現(xiàn)適應(yīng)性代價(jià)(fitness－cost);有些則表現(xiàn)出適應(yīng)性增強(qiáng)(enhanced fitness)，如氟喹諾酮耐藥彎曲桿菌［12］;某些具有適應(yīng)性代價(jià)的耐藥菌，在長(zhǎng)期的進(jìn)化過(guò)程中，可能會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的代償性變化(compensatory mutation)來(lái)緩解其適應(yīng)性代價(jià)，增強(qiáng)其自身競(jìng)爭(zhēng)力［13］。

耐藥菌的適應(yīng)性是相對(duì)的、有條件的，受到耐藥產(chǎn)生類(lèi)型、耐藥菌自身進(jìn)化機(jī)制和耐藥菌所處環(huán)境等的影響。Gagneux等［14］在Science上的一篇關(guān)于《結(jié)核分支桿菌多重耐藥性與競(jìng)爭(zhēng)生長(zhǎng)力》文章中對(duì)不同基因背景、不同的耐藥突變點(diǎn)的耐藥菌進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)生長(zhǎng)力測(cè)定，發(fā)現(xiàn)耐藥菌的競(jìng)爭(zhēng)生長(zhǎng)力受細(xì)菌的基因背景和所產(chǎn)生的突變點(diǎn)的雙重影響。他們同時(shí)還將實(shí)驗(yàn)所獲得的競(jìng)爭(zhēng)生長(zhǎng)力的數(shù)據(jù)同臨床耐藥菌分子流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果進(jìn)行比對(duì)，發(fā)現(xiàn)相對(duì)適應(yīng)性的高低與臨床分子流行情況的頻繁程度呈正相關(guān)。耐藥菌的適應(yīng)性并不是一成不變的，引起適應(yīng)性代價(jià)的細(xì)菌，在長(zhǎng)期不接觸藥物的情況下，通過(guò)其自身的進(jìn)化機(jī)制，還可能產(chǎn)生其他方式的突變(compensatorymutations)以補(bǔ)償這種適應(yīng)性代價(jià)，從而使細(xì)菌不僅可以保持其耐藥性，而且恢復(fù)其適應(yīng)性和生長(zhǎng)力［15－18］。但是，這種適應(yīng)性補(bǔ)償性進(jìn)化突變的產(chǎn)生受到環(huán)境的極大影響，不同的環(huán)境，其補(bǔ)償性突變也不同。Bjorkman等［19］在Science一篇文章《環(huán)境對(duì)于補(bǔ)償性突變的影響》中報(bào)道同一株耐藥沙門(mén)氏菌在LB肉湯和在小鼠體內(nèi)進(jìn)化產(chǎn)生的補(bǔ)償性突變是不同的，并且他們還發(fā)現(xiàn)體外適應(yīng)性測(cè)定方法結(jié)果，即通過(guò)體外競(jìng)爭(zhēng)生長(zhǎng)力試驗(yàn)所測(cè)定的相對(duì)適應(yīng)性(relative fitness)數(shù)值與體內(nèi)所測(cè)定的相對(duì)適應(yīng)性的結(jié)果存在差異，故對(duì)耐藥菌和耐藥補(bǔ)償菌的相對(duì)適應(yīng)性測(cè)定需要綜合體外和體內(nèi)相對(duì)適應(yīng)性的結(jié)果進(jìn)行綜合分析。

細(xì)菌的適應(yīng)性可以在培養(yǎng)基或動(dòng)物模型中通過(guò)相關(guān)試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)定［12，15，20］，并在測(cè)定過(guò)程中考慮諸多可變因素，比如耐藥突變類(lèi)型、適應(yīng)性補(bǔ)償變化和環(huán)境等因素，建立相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型，預(yù)測(cè)特定的耐藥菌未來(lái)的流行趨勢(shì)。

4 耐藥性的轉(zhuǎn)移

耐藥菌可能通過(guò)垂直克隆進(jìn)行傳播和轉(zhuǎn)移。比如從農(nóng)場(chǎng)、養(yǎng)殖人員與養(yǎng)殖動(dòng)物體分離的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)具有相同的分子分型，提示這些MRSA超級(jí)細(xì)菌可能通過(guò)直接的接觸傳播，從動(dòng)物(豬、牛和其他寵物等)傳染給人［21－23］。

許多耐藥因子都可通過(guò)可移動(dòng)元件(mobile genetic elements，MGEs)進(jìn)行傳播和轉(zhuǎn)移。這些MGE包括插入序列、噬菌體、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、基因島、毒力島和染色體盒等。臨床中分離的G+菌，如腸球菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌等都表現(xiàn)出多重耐藥性，因?yàn)樗麄兛梢詮目梢苿?dòng)元件上獲取外源耐藥基因，通過(guò)不斷整合外源耐藥基因而獲得多重耐藥性［24］?？剐曰蚩赏ㄟ^(guò)水平轉(zhuǎn)移(Lateral Gene Transfer，LGT)在細(xì)菌間共享，使得耐藥性因子可以跨越菌屬的界限，在畜禽、環(huán)境和人類(lèi)之間廣泛傳播［25］。近年來(lái)的報(bào)道顯示，人腸道微生態(tài)中的一些不可培養(yǎng)細(xì)菌可能是耐藥基因的儲(chǔ)存庫(kù)，但其貯存的耐藥因子是否可以轉(zhuǎn)移給病原菌取決于供體和受體的進(jìn)化距離［26］。有報(bào)道指出，在環(huán)境和人腸道微生態(tài)中，MGE是耐藥基因的載體，具有一定的生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)［27］。MGE的宿主范圍越廣，其推動(dòng)耐藥因子轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)就越大，但是MGE的分布往往具有一定的特異性，特定細(xì)菌往往獨(dú)擁特定的MGE，并且在一定的“基因交換細(xì)菌團(tuán)體(genetic exchange bacterial commmities)”中，MGE會(huì)嚴(yán)格控制攝入的基因成分以保持其代謝或共耐藥性［28－29］。因此，細(xì)菌的“耐藥組”是否可能被 MGE捕獲，決定了特定耐藥基因的傳播風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前MGE相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)幾乎未見(jiàn)報(bào)道，畢竟當(dāng)前預(yù)測(cè)細(xì)菌“耐藥組”被MGE捕獲的可能性的方法，特別是定量的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法還尚待研究。目前，僅可以通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)定特定耐藥基因所定位的基因交換團(tuán)體的大小和結(jié)構(gòu)對(duì)MGE的捕獲能力和耐藥基因的獲取風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)［30］。

5 耐藥性的流行監(jiān)測(cè)

從細(xì)菌的耐藥發(fā)展史看，耐藥菌出現(xiàn)最多只需2年時(shí)間。比如1960年，甲氧西林被開(kāi)發(fā)用于臨床，1961年耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)被發(fā)現(xiàn)，并迅速傳播，到20世紀(jì)90年代，多重耐藥高毒力的耐甲氧西林的金葡菌廣泛流行，目前幾乎無(wú)藥可醫(yī)。在碳青霉烯類(lèi)藥物被開(kāi)發(fā)用于臨床后，2010年8月11日Lancet Infect Dis刊發(fā)了產(chǎn)Ⅰ型新德里金屬β－內(nèi)酰胺酶(new delhimetallo－lactamase 1，NDM－1)泛耐藥腸桿科細(xì)菌，簡(jiǎn)稱(chēng)NDM－1細(xì)菌，此“超級(jí)細(xì)菌”對(duì)除替加環(huán)素和黏菌素外的藥物幾乎“刀槍不如”［31］。隨后NDM－1菌也在醫(yī)院外的社區(qū)人群中被分離到［32］。并且農(nóng)牧業(yè)中抗菌藥的使用很可能導(dǎo)致動(dòng)物耐藥菌增加，這些動(dòng)物源耐藥菌也很可能通過(guò)食物鏈途徑傳播，繼而導(dǎo)致人感染耐藥菌比例增加，比如氟喹諾酮耐藥彎曲桿菌。美國(guó)農(nóng)業(yè)部和動(dòng)物衛(wèi)生部在批準(zhǔn)家禽使用氟喹諾酮類(lèi)藥物后3年內(nèi)，美國(guó)國(guó)內(nèi)醫(yī)院發(fā)現(xiàn)人類(lèi)感染耐氟喹諾酮類(lèi)彎曲桿菌腸道疾病增加、患者病程加長(zhǎng)和病情復(fù)雜，使用氟喹諾酮類(lèi)藥效下降或者無(wú)效［33］。1976－1980年間，糖肽類(lèi)藥物阿伏帕星在歐洲作為促生長(zhǎng)劑被廣泛用于食品動(dòng)物，后來(lái)發(fā)現(xiàn)阿伏帕星在食品動(dòng)物的使用可能導(dǎo)致萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌的產(chǎn)生和流行，因此1998年該藥被歐洲國(guó)家禁止用于食品動(dòng)物。

藥物在投入使用后，環(huán)境中眾多因素可能導(dǎo)致其耐藥性流行。在臨床的復(fù)雜環(huán)境中，特別是要準(zhǔn)確、長(zhǎng)期和全球性預(yù)測(cè)抗菌藥耐藥性產(chǎn)生、耐藥基因捕獲、新耐藥基因建立、耐藥基因在細(xì)菌群體中的傳播和進(jìn)化，是非常困難的，因?yàn)槠渲械淖兞刻啵瑥?fù)雜性難以掌控。在目前的技術(shù)和科學(xué)水平上，只能在藥物應(yīng)用初期對(duì)潛在的耐藥成分進(jìn)行分子流行性調(diào)查，并在期間考慮細(xì)菌群體環(huán)境和抗菌藥的尊者作用等，應(yīng)用高通量的宏基因組學(xué)方法篩選藥物作用下細(xì)菌群體可能產(chǎn)生的耐藥突變、獲取的耐藥基因以及MGE流行情況，以此提供可以固定的耐藥性預(yù)測(cè)線索［34－35］。多角度的分子流行病學(xué)調(diào)查策略可以全面分析耐藥基因以及耐藥基因的交換和整合風(fēng)險(xiǎn)，為抗菌藥耐藥性預(yù)測(cè)模型和定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法的建立奠定基礎(chǔ)。

6 展望

抗菌藥的耐藥性預(yù)測(cè)框架涵蓋內(nèi)容廣，工程復(fù)雜，需要在全面探索抗菌藥作用機(jī)制和細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生適應(yīng)和傳播機(jī)制的基礎(chǔ)上，應(yīng)用現(xiàn)代組學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)思路，挖掘細(xì)菌潛在的“耐藥組”，預(yù)測(cè)藥物作用下細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生可能性，評(píng)價(jià)特定耐藥性對(duì)應(yīng)的適應(yīng)性和代償性變化，多方位測(cè)定特定耐藥基因被可移動(dòng)成分的捕獲能力，評(píng)定特定耐藥基因在環(huán)境中的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)。此外，在耐藥性預(yù)測(cè)框架中，除耐藥菌適應(yīng)性評(píng)定方法已相對(duì)成熟外，其他很多預(yù)測(cè)內(nèi)容尚沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的定量方法可參考，并且環(huán)境中復(fù)雜的因素更增加了抗菌藥耐藥性預(yù)測(cè)的難度。目前，抗菌藥耐藥性預(yù)測(cè)已經(jīng)成為歐盟框架項(xiàng)目中的重點(diǎn)項(xiàng)目，我國(guó)雖然在耐藥性預(yù)測(cè)框架的各個(gè)環(huán)節(jié)已經(jīng)逐步開(kāi)展了相應(yīng)的研究和監(jiān)測(cè)工作，但是缺乏總體規(guī)劃和系統(tǒng)研究。抗菌藥耐藥性預(yù)測(cè)道路漫長(zhǎng)，任重而道遠(yuǎn)。

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