歐盟獸用抗菌藥耐藥性管理概述

張苗苗，戴夢紅，黃玲利，王玉蓮，袁宗輝

(1．湖北生物科技職業(yè)學(xué)院動物科學(xué)系，武漢 430070;2．華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技－動物醫(yī)學(xué)院國家獸藥殘留基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430070)

隨著抗菌藥廣泛應(yīng)用于畜牧養(yǎng)殖業(yè)，耐藥菌也隨之產(chǎn)生，給畜牧養(yǎng)殖業(yè)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)損失，而且耐藥菌可以轉(zhuǎn)移給人類，給人類醫(yī)療帶來潛在威脅。耐藥性問題已成為一個全世界共同面臨和關(guān)注的問題，各國和國際組織都積極地采取相應(yīng)的管理措施，來抑制和降低耐藥性的產(chǎn)生和蔓延。本文就歐盟有關(guān)獸用抗菌藥耐藥性的管理做詳細(xì)闡述，旨在促進(jìn)我國獸藥合理使用與耐藥性的管理。

1 耐藥性管理機(jī)構(gòu)

歐盟獸用抗菌藥耐藥性管理工作主要由歐洲藥品局(EuropeanMedicalAgency，EMEA)下設(shè)的獸用藥品委員會(CommitteeforMedicinalProductsforVeterinaryUse，CVMP)負(fù)責(zé)。此外，健康與消費(fèi)者保護(hù)司(HealthandConsumerProtectionDirectorate－General，DG SANCO)、食品安全局(European Food Safety Authority，EFSA)等也參與相關(guān)的管理研究工作。

1．1 歐洲藥品局 EMEA主要負(fù)責(zé)歐盟藥品評價、監(jiān)察和預(yù)警。EMEA/CVMP，專門負(fù)責(zé)獸藥相關(guān)的所有問題。下設(shè)有專門的小組進(jìn)行具體的工作(圖1)，包括抗菌藥科學(xué)顧問組(Scientific Advisory Group on Antimicrobials，SAGAM)，就獸用抗菌藥的批準(zhǔn)和使用問題向CVMP提出建議，尤其是制定抗菌藥耐藥性相關(guān)指南。SAGAM由抗菌藥耐藥性，抗菌藥使用和有效性，分子生物學(xué)等方面的專家組成。

圖1 EM EA結(jié)構(gòu)

1．2 健康與消費(fèi)者保護(hù)司 為了加強(qiáng)食品管理，歐盟委員會設(shè)立了DG SANCO，是歐盟主管健康和消費(fèi)者保護(hù)的行政機(jī)關(guān)，負(fù)責(zé)歐盟食品安全、歐盟公眾衛(wèi)生和消費(fèi)者事務(wù)。該司和食品安全局(EFSA)密切合作，向理事會、成員國提供獨(dú)立的科學(xué)建議，作為當(dāng)局風(fēng)險管理策略的依據(jù)。

1．3 食品安全局 EFSA的主要職責(zé)是為所有關(guān)于食品和飼料安全的事務(wù)提供獨(dú)立的科學(xué)建議，其兩大主要的工作領(lǐng)域包括風(fēng)險評估和風(fēng)險交流。負(fù)責(zé)為歐盟委員會、歐洲議會和歐盟成員國提供風(fēng)險評估結(jié)果，并為公眾提供風(fēng)險信息，風(fēng)險管理措施由歐盟委員會和成員國執(zhí)行。現(xiàn)在耐藥性問題已經(jīng)作為食品安全的一部分引起了食品安全局的關(guān)注，并進(jìn)行抗菌藥耐藥性風(fēng)險分析。

1．4 其他團(tuán)體 歐洲獸醫(yī)聯(lián)盟(Federation of Veterinarians of Europe，F(xiàn)VE):是一個來自35個歐洲國家組成的獸醫(yī)組織，包括行業(yè)獸醫(yī)，公共衛(wèi)生獸醫(yī)，教育、研究和企業(yè)獸醫(yī)，州獸醫(yī)人員四個獸醫(yī)組。1999年FVE成立了抗菌藥耐藥性特設(shè)組(Adhoc Group on Antibiotic Resistance)，制定了動物抗菌藥使用指南，來降低耐藥性的產(chǎn)生和蔓延。

歐盟動物健康工業(yè)聯(lián)盟(European Federation of Animal Health，F(xiàn)EDESA):是國際動物衛(wèi)生聯(lián)盟(International Federation for Animal Health，IFAH)的一個分支，即IFAH－European，是代表歐盟獸藥、疫苗和其他動物保健產(chǎn)品的聯(lián)盟。

2 耐藥性管理措施

歐盟耐藥性管理十分嚴(yán)格，2006年1月1日起全面停止所有抗菌藥作生長促進(jìn)劑使用，包括離子載體類抗菌藥，2007年1月1日起所有的獸藥都要做處方藥使用。

2．1 成立耐藥性管理工作組 1997年6月，EMEA成立了CVMP抗菌藥耐藥性特設(shè)工作組(Adhoc Working Party on Antimicrobial Resistance)，負(fù)責(zé)以流行病學(xué)監(jiān)測為基礎(chǔ)對EU成員國獸用抗菌藥耐藥性的流行及對人類治療和健康的潛在影響進(jìn)行科學(xué)評估?？紤]可能影響動物抗菌藥療效的耐藥程度，鑒定遺傳耐藥和可轉(zhuǎn)移耐藥及鑒定影響治療動物用抗菌藥療效的因素，評估耐藥菌從動物轉(zhuǎn)移到人的風(fēng)險及發(fā)生程度。

2．2 耐藥性風(fēng)險分析 1999年7月公布了歐盟治療用抗菌藥耐藥性第一份定性風(fēng)險評估報告［1］(EMEA/CVMP/342/99－Final)。得出結(jié)論:歐盟大量抗菌藥用于動物;幾乎所有的獸用抗菌藥都和人藥相關(guān)，有可能產(chǎn)生交叉耐藥或聯(lián)合耐藥;動物和人都是耐藥微生物有機(jī)體的貯存庫，因此在獸醫(yī)領(lǐng)域也應(yīng)慎用抗菌藥。

根據(jù)定性風(fēng)險評估報告，2000年EMEA/CVMP提出“通過獸藥審批控制抗菌藥耐藥性的風(fēng)險管理策略計(jì)劃”［2］(EMEA/CVMP/818/99 － Final)。大體分為三個方面:確保通過審批程序促進(jìn)有效的使用抗菌藥;通過收集有用的資料進(jìn)行有效的風(fēng)險評估;通過外部交流促進(jìn)有效謹(jǐn)慎的使用抗菌藥。

2．3 制定相關(guān)指導(dǎo)文件

2．3．1 抗菌新獸藥耐藥性預(yù)審資料指南 CVMP

抗菌藥耐藥性專家組在2001年制定了“獸用抗菌藥使用引起潛在耐藥性產(chǎn)生的預(yù)審前研究指南”［3］(EMEA/CVMP/244/01－FINAL－Corr)。該指南根據(jù)抗菌藥在人醫(yī)的重要性和腸道菌群暴露于抗菌藥的水平來評估動物用抗菌藥耐藥性對人類健康的相關(guān)影響。同年5月，EMEA/CVPM同時提出了“獸用抗菌產(chǎn)品有效性證明指南”［4］(EMEA/CVMP/627/01－FINAL)和“抗菌產(chǎn)品特征概要(SPC)指南”［5］(EMEA/CVMP/612/01 －FINAL)?！矮F用抗菌產(chǎn)品有效性證明指南”適用于除乳房給藥外的其他所有給藥途徑和劑型，詳細(xì)規(guī)定了要求提交的資料(包括藥效學(xué)、藥動學(xué)、臨床實(shí)驗(yàn)、耐藥性產(chǎn)生等)?！翱咕a(chǎn)品SPC指南”旨在從抗菌產(chǎn)品供應(yīng)到謹(jǐn)慎使用各個環(huán)節(jié)，提供一致的信息，確保最大限度產(chǎn)生治療效果的同時最低限度的產(chǎn)生耐藥性。這兩個指南都應(yīng)和“獸用抗菌藥使用引起潛在耐藥性產(chǎn)生的預(yù)審前研究指南”、“牛乳房用藥物的有效性研究指南”結(jié)合起來考慮。

同年VICH(獸藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會)抗菌藥耐藥性專家工作組提議并制定了“用于食品動物的抗菌新獸藥耐藥性預(yù)審資料指南”［6］(EMEA/VICH/644/01－FINAL即 VICH GL27)，替代了CVMP的“獸用抗菌藥使用引起潛在耐藥性產(chǎn)生的審批前研究指南”。該指南描述了食品動物在擬使用條件下使用抗菌藥可能導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生的資料。

2．3．2 VICH GL27的資料解析指南 2005年3月在倫敦召開會議討論“關(guān)于VICH GL27的資料解析指南”［7］(EMEA/CVMP/1034/04 － Consultation)。CVMP/SAGAM建議給申請者和鑒定者提供進(jìn)一步的指南，用于解釋和評估VICH GL27中要求的資料，并提出評估標(biāo)準(zhǔn)，包括食品動物腸道菌對獸藥的暴露評估，人類對耐藥菌和耐藥基因的暴露評估，這些耐藥菌和耐藥基因?qū)步】档臐撛谟绊憽?/p>

2．3．3 抗菌藥戰(zhàn)略計(jì)劃指南 2003年5月20－21日在希臘就“CVMP抗菌藥耐藥性未來戰(zhàn)略”召開會議［8］(EMEA/CVMP/558/03 － FINAL)，回顧了2000年提出的風(fēng)險管理戰(zhàn)略計(jì)劃，并對實(shí)施進(jìn)展給予肯定，專門強(qiáng)調(diào)成員國和國際間耐藥性的網(wǎng)絡(luò)工作，應(yīng)改進(jìn)監(jiān)測機(jī)制以監(jiān)測耐藥模式和消費(fèi)模式。

CVMP在2005年提出了“2006－2010年抗菌藥戰(zhàn)略計(jì)劃”［9］(EMEA/CVMP/353297/2005)，就調(diào)控當(dāng)局在獸藥審批、注冊、質(zhì)量控制、有效性控制、耐藥性評估、建立ADI、制定MRL和休藥期、保護(hù)環(huán)境、制定SPC、上市后監(jiān)督、藥物供應(yīng)和給藥、廣告控制、使用者培訓(xùn)、研究等方面進(jìn)行了回顧。指出維持抗菌藥有效性和降低耐藥性產(chǎn)生是獸藥行業(yè)的重要任務(wù)之一，應(yīng)該平衡抗菌藥的有效性而不應(yīng)該進(jìn)行不必要的限制。強(qiáng)調(diào)應(yīng)通過實(shí)施慎用指南和獸藥審批來控制耐藥性的產(chǎn)生，最后再考慮采取法律限制。

2．3．4 抗菌產(chǎn)品 SPC修訂指南 2006年6月，CVMP提議對“抗菌產(chǎn)品SPC指南”進(jìn)行修訂，經(jīng)過討論并最終在2007年發(fā)布了“抗菌產(chǎn)品SPC修訂指南”［10］(EMEA/CVMP/SAGAM/383441/2005 －CONSULTATION)。該指南在抗菌藥使用注意事項(xiàng)中強(qiáng)調(diào)慎用原則。2007年，SAGAM被授權(quán)對一些在人醫(yī)上很重要的藥物(如氟喹諾酮類和第三、四代頭孢菌素類)進(jìn)行風(fēng)險評估，并提出風(fēng)險管理建議。因此于2005年9月起草了文件“歐盟食品動物用氟喹諾酮類(FQ)藥物:耐藥性產(chǎn)生對動物和人類健康的影響”［11］(EMEA/CVMP/SAGAM/184651/2005－CONSULTATION)。得出結(jié)論:動物使用FQ引起動物病原體和食源性病原體耐藥性的產(chǎn)生，對動物和人類感染的治療帶來負(fù)面影響。2006年12月12日，CVMP召開中心組會議，對上述文件和提出的建議進(jìn)行專門討論，指出當(dāng)使用FQ時要考慮所有官方的和當(dāng)?shù)氐目咕幭嚓P(guān)政策;臨床上其他抗菌藥效果不好時才可使用氟喹諾酮類;盡可能的基于敏感性實(shí)驗(yàn)使用FQ藥物。這些建議都被采納到“抗菌產(chǎn)品SPC修訂指南”，2007年2月15日被CVMP最終采納并生效。下一步CVMP將終止對FQ的考察，開始對第三代、四代頭孢菌素進(jìn)行考察。

2．4 實(shí)施耐藥性監(jiān)測 丹麥DANMAP(the Danish Integrated Antimicrobial Resistance Monitoring and Research Programme)是1995年由丹麥衛(wèi)生部(Danish Ministry of Health)及食品農(nóng)業(yè)、漁業(yè)部(Danish Ministry of Food，Agriculture and Fisheries)共同主導(dǎo)的國家性整合監(jiān)測系統(tǒng)，這個計(jì)劃是由國家血清中心、丹麥?zhǔn)称泛瞳F藥研究院、丹麥獸藥和食品管理局和藥品管理局組織而成，分別負(fù)責(zé)人類、動物與食品的抗菌藥耐藥性監(jiān)測和使用量監(jiān)測［12］。旨在:①監(jiān)測人類及食用動物的抗菌藥使用量;②監(jiān)測源自人類、食品動物及動物源食品分離菌株的耐藥性發(fā)生情況;③研究抗菌藥耐藥性及其使用量間的關(guān)系;④確認(rèn)抗菌藥耐藥性傳遞的途徑以及進(jìn)一步研究領(lǐng)域。從1996開始每年都要發(fā)布監(jiān)測報告，并將使用情況和耐藥趨勢進(jìn)行比較和分析。

DANMAP一方面負(fù)責(zé)監(jiān)測食品動物飼養(yǎng)量，動物源產(chǎn)品量，每類動物不同年齡階段的抗菌藥消耗總量及各種抗菌藥的消耗量，另一方面負(fù)責(zé)耐藥性監(jiān)測。2001年之前，使用量資料都是從制藥行業(yè)的銷售資料獲得，2001年以來，丹麥所有的獸醫(yī)處方藥獸藥都要通過VetStat注冊，因此可以通過VetStat獲得使用量的資料。

DANMAP耐藥性監(jiān)測的細(xì)菌包括三類(表2):人類病原菌和動物病原菌(豬葡萄球菌、豬和牛的大腸桿菌)、人畜共通菌(沙門氏菌、彎曲桿菌)和指示菌(腸球菌、大腸桿菌)。監(jiān)測的動物包括:雞、火雞、肉牛、奶牛、豬和狗。監(jiān)測菌主要從動物屠體中分離(大腸桿菌、腸球菌和彎曲桿菌)和診斷樣本中(豬葡萄球菌從豬體內(nèi)分離，大腸桿菌從腹瀉的牛和豬分離)獲得，沙門氏菌從亞臨床感染和臨床沙門氏菌病例中獲得。

表2 DANM AP動物抗菌藥檢測種類

DANMAP采用屠宰場主動監(jiān)測計(jì)劃，所監(jiān)測的屠宰場屠宰量占總生產(chǎn)量的比例分別為雞95%，豬90%，牛95%。不同動物樣本代表不同分層(Stratification)，實(shí)行每星期采樣一次)，每屠宰場收集的樣本數(shù)依據(jù)其實(shí)際屠宰量占全量的比率分配。來自疾病診斷實(shí)驗(yàn)室的分離株則實(shí)行 Psuedorandom的方法收集。采集自零售市場的肉品樣本由地區(qū)獸藥食品管理局(Regional Veterinary and Food Control Authorities，RFCA)負(fù)責(zé)常態(tài)檢測，包括國內(nèi)生產(chǎn)及輸入肉品部分。丹麥?zhǔn)称帆F藥研究院(Danish Institute for Food and Veterinary Research，DFVD)則負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)及計(jì)劃這些樣本針對指示細(xì)菌的分析。

除了丹麥以外，其他國家也都建立了類似的監(jiān)測系統(tǒng)。1996年美國疾病控制和防治中心(CDC)、農(nóng)業(yè)部(USDA)、食品藥品管理局(FDA)內(nèi)設(shè)的獸藥中心(CVM)合作成立了國家抗菌藥監(jiān)測系統(tǒng)(NARMS)主要對人、動物、零售食品中分離的腸道菌的耐藥性監(jiān)測分析，初步?jīng)Q定也將對動物飼料成分進(jìn)行監(jiān)測［13］。2000年瑞典烏普薩拉獸藥研究院組織建立了瑞典獸用抗菌藥耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)(SWARM)［14］，負(fù)責(zé)對獸用抗菌藥耐藥性監(jiān)測和使用量監(jiān)測。挪威衛(wèi)生與社會事務(wù)部成立了獸用抗菌藥和食品生產(chǎn)領(lǐng)域耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)(NORM－VET)，負(fù)責(zé)對動物和食品的抗菌藥耐藥性監(jiān)測和使用量監(jiān)測［15］。2003年是由加拿大衛(wèi)生部(HC)主導(dǎo)，加拿大公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)(PHAC)食源性人畜共通疾病實(shí)驗(yàn)室(LFZ)以及食源性、水源性和動物傳染病署(FWZID)與國家微生物實(shí)驗(yàn)室(NML)組成的國家腸道菌抗菌藥耐藥性監(jiān)測指導(dǎo)委員會(NSCARE)共同制定了耐藥性整合監(jiān)測計(jì)劃(CIPARS)，負(fù)責(zé)對人、動物和食品中細(xì)菌耐藥性的監(jiān)測［16］。

2．5 其他措施 FVE在1999年召開了兩次會議討論有關(guān)動物抗菌藥耐藥性和可能轉(zhuǎn)移到人的問題，起草了抗菌藥慎用指南。1999年6月8日，EU理事會發(fā)布了一個有關(guān)抗菌藥耐藥性的提案“對抗微生物威脅策略”，考慮到抗菌藥耐藥性需要多學(xué)科的共同努力，所有的策略都應(yīng)以科學(xué)的風(fēng)險評估為基礎(chǔ)，結(jié)合預(yù)警系統(tǒng)，還包括控制、預(yù)防和研究工作，并強(qiáng)調(diào)所有這些工作中慎用抗菌藥是最重要的。1999年5月28日科學(xué)指導(dǎo)委員(SSC)會發(fā)布了“抗菌藥耐藥性評價”，表明應(yīng)該立即采取行動降低人醫(yī)領(lǐng)域、動物生產(chǎn)和植物保護(hù)領(lǐng)域抗菌藥使用，這將有效的控制和抑制抗菌藥耐藥性。2001年5月10日－11日又發(fā)布了“第二次抗菌藥耐藥性評價”。2001年6月EC提出了“共同對抗抗菌藥耐藥性策略”，11月被EU理事會采納。就有關(guān)人類和非人類抗菌藥耐藥性問題從監(jiān)測、預(yù)防、研究及產(chǎn)品研發(fā)、國際合作四個方面提出了15條建議。

3 小結(jié)

耐藥菌可以從一個區(qū)域傳到另一個區(qū)域，也可以從一個國家傳到另一個國家，各國都應(yīng)采取措施共同致力于耐藥性的管理工作。因此，建議我國成立專門的耐藥性管理委員會，針對耐藥性問題進(jìn)行全面的考察研究制定切實(shí)可行的政策和措施并保證落實(shí)到位，最終延緩耐藥性的產(chǎn)生和傳播。

［1］EMEA/CVMP/342/99 － Final．Antibiotic resistance in the European Union associated with therapeutic use of veterinary medicines report and qualitative risk assessment bythe committee for veterinarymedicinal products［S］．

［2］ EMEA/CVMP/818/99 － Final．A risk management strategic plan for controlling antimicrobial resistance through the anthorisation of veterinary medicines．Recommendations consequent to the report and qualitative risk assessment of the CVMP［S］．

［3］ EMEA/CVMP/244/01 －Final－Corr．Guideline on pre －authorisation studies to assess the potential for resistance resulting from the use of antimicrobial veterinarymedicinal products［S］．

［4］ EMEA/CVMP/627/01 － Final．Guideline for the demonstration of efficacy for veterinarymedicinal products containing antimicrobial substances［S］．

［5］ EMEA/CVMP/612/0 1 － Final．Guideline on the SPC for antimicrobial products［S］．

［6］ EMEA/VICH/644/01 － Final．Guidance on pre － approval information for registration of new veterinary medicinal products for food producing animals with respect to antimicrobial resistance［S］．

［7］ EMEA/CVMP/1034/04 － Consultation．Concept paper on further guidance on interpre － tation of the data from VICH GL27［S］．

［8］ EMEA/CVMP/558/03 － Final．Future strategy on antimicrobial resistance［S］．

［9］ EMEA/CVMP/353297/2005．CVMP strategy on antimicrobials 2006 －2010 and status report on activities on antimicrobials［S］．

［10］ EMEA/CVMP/SAGAM/383441/2005 － Consultation．Revised guideline on the SPC for antimicrobial products［S］．

［11］ EMEA/CVMP/SAGAM/184651/2005 － Consultation．Reflection paper on the use of fluoroquinolones in food－producing animals in the European Union:Development of resistance and impact on uuman and animal health．London，January 18，2006．

［12］ The Danish integrated antimicrobial resistance monitoring and research programme［DB/OL］．http://www．dfvf．dk/Default．a(chǎn)spx?ID=9604

［13］ National antimicrobial resistance monitoring system［DB/OL］．http://www．fda．gov/cvm/narms_pg．html#Data．

［14］ EMEA/CVMP/558/03－Final．Future strategy on antimicrobial resistance［S］．

［15］ Federal Register/Vol．65，No．121/Thursday，June 22，2000/Notices［Z］．

［16］ Canadian Integrated program for antimicrobial resistance surveillance［DB/OL］．http://www．phac － aspc．gc．ca/cipars－ picra/index－eng．php