消渴丸治療2型糖尿病及低血糖反應(yīng)研究概況

韓 茹， 曾志航， 陳光亮

(安徽中醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，安徽合肥 230038)

消渴丸是以元代名醫(yī)朱丹溪“消渴方”及清代名醫(yī)葉天士“玉泉散”為基礎(chǔ)方化裁 (地黃、葛根、黃芪、天花粉、五味子、山藥等)加上化學(xué)藥格列本脲 (每粒含格列本脲0.25 mg)研制成的中成藥，具有滋腎養(yǎng)陰、益氣生津之功效，用于氣陰兩虛型消渴病 (2型糖尿病)，癥見:口渴喜飲、多尿、多食易饑、消瘦、體倦無力、氣短懶言等［1］。其穩(wěn)定、可靠的降血糖作用，對氣陰兩虛證有治療作用，能更好地改善糖尿病癥狀，并對糖尿病并發(fā)癥及合并癥有一定的防治作用。本品深受糖尿病患者的歡迎［2-3］，上市后開展了多個(gè)臨床研究［4］。2009年入選國家基本藥物目錄［5］，2010年列入中國2型糖尿病防治指南［6］。本文對消渴丸臨床研究及不良反應(yīng)做一綜述，為臨床更好的使用消渴丸提供參考。

1 消渴丸治療2型糖尿病的臨床研究

1.1 消渴丸與其他降糖藥對治療2型糖尿病療效、成本的比較 2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能缺陷及胰島素抵抗為其兩個(gè)基本環(huán)節(jié)。其中胰島素原向胰島素轉(zhuǎn)換障礙是胰島β細(xì)胞功能缺陷的一個(gè)重要指標(biāo)，血清胰島素原水平或與胰島素的比值升高被認(rèn)為是β細(xì)胞分泌質(zhì)量下降的標(biāo)志。研究顯示［7］，2型糖尿病患者在初診時(shí)真胰島素的比率不足于總胰島素的一半，口服消渴丸刺激7 d，真胰島素的絕對值與比率都有一定的增加，120 min時(shí)分泌達(dá)到高峰。提示消渴丸干預(yù)后，2型糖尿病患者的晚時(shí)相胰島素分泌的缺陷可適當(dāng)改善。

為了系統(tǒng)評價(jià)消渴丸對2型糖尿病的療效及安全性，李可建等［8］檢索消渴丸治療2型糖尿病隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)，從中選擇4項(xiàng)合格研究，應(yīng)用JADAD評分法進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，結(jié)果消渴丸治療2型糖尿病總有效率比較的合并相對危險(xiǎn)度為1.18(99%CI:1.07，1.30)。Meta分析提示消渴丸治療2型糖尿病有效、安全，且敏感性分析提示該結(jié)果穩(wěn)定性較好。

選擇60例2型糖尿病患者，隨機(jī)分為治療組 (口服消渴丸)和對照組 (口服格列奇特)，兩組均給予相同的飲食、運(yùn)動方面等指導(dǎo)治療。結(jié)果治療組總有效率為93.3%，對照組為90%，兩組間空腹血糖 (FPG)、餐后2 h血糖 (h2PG)和糖化血紅蛋白 (HbA1c)比較差異無顯著性，表明消渴丸治療2型糖尿病能有效控制血糖［9］。初治病例經(jīng)消渴丸治療后，F(xiàn)PG和h2PG均有明顯降低;對于復(fù)治病例消渴丸的療效不如初治者好，推測與病程較長，β細(xì)胞受損嚴(yán)重等因素有關(guān)［10］。

梁偉杰等［11］運(yùn)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的方法比較了服用消渴丸與服用其他降糖藥在治療2型糖尿病的成本－效果比，調(diào)查消渴丸組69例與非消渴丸組89例，服用2個(gè)月后復(fù)查空腹FPG、h2PG，以《中藥新藥治療消渴病的臨床研究指導(dǎo)原則》制定的標(biāo)準(zhǔn)判斷療效。結(jié)果消渴丸組與非消渴丸組相比，顯效無明顯差異，但消渴丸組成本 (392.6元 vs．741.5元)、成本－效果比 (5.53 vs．10.99)較低。在校正了藥品價(jià)格下降的因素后，消渴丸組成本-效果比仍較低，提示服用消渴丸可能較單純西藥更有優(yōu)勢。與控制血糖所需同類藥物的費(fèi)用直接計(jì)算或與格列本脲片+中藥的費(fèi)用計(jì)算，服用消渴丸比服格列本脲加中藥更合算、更方便［12］。

1.2 消渴丸與格列本脲對治療2型糖尿病療效的比較 消渴丸中含格列本脲，可以刺激胰島素釋放，降糖作用確切，消渴丸中藥成分對α-葡萄糖苷酶有抑制作用［13］，方中以生地黃、天花粉、葛根養(yǎng)陰生津，有一定的降低血糖作用?，F(xiàn)代研究表明:黃芪、山藥、玉米須、五味子均有一定的降血糖作用。

159例2 型糖尿病患者，隨機(jī)分為消渴丸組102例、對照組57例 (口服格列本脲片)，療程均為1個(gè)月。結(jié)果顯示:消渴丸組h2PG及24 h尿糖下降作用更持久、更顯著;消渴丸對糖尿病次癥癥狀的改善明顯優(yōu)于格列本脲;進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)消渴丸有升高血鈣、降低血清堿性磷酸酶及甘油三酯、膽固醇的作用，能更好地糾正糖尿病引起的脂質(zhì)代謝和鈣磷代謝異常［14］。

楊秋媛等［15］選擇60例2型糖尿病患者，隨機(jī)分為2組，分別給予消渴丸和格列本脲片治療，兩組均以相同的基礎(chǔ)治療。消渴丸組總有效率為93.3%，格列本脲組為83.3%;消渴丸組治療后FPG、h2PG和HbA1c下降更為明顯 (P＜0.05)。吳繼良［16］采用消渴丸治療2型糖尿病192例，以格列本脲組 (95例)、二甲雙胍組 (63例)為對照，2月為1個(gè)療程，三組有效率分別為98%、70.5%、57.1%，治療組總有效率及血糖、尿糖、血液流變學(xué)和血脂檢測指標(biāo)均優(yōu)于單純應(yīng)用西藥組。將320例2型糖尿病患者隨機(jī)分為治療組160例 (消渴丸+二甲雙胍)和對照組160例 (格列本脲+二甲雙胍)，30d為1個(gè)療程。治療組總有效率、顯效率均優(yōu)于對照組 (91.38%vs．76.29%，61.38%vs．43.65%)［17］。

1.3 消渴丸對糖尿病氣陰兩虛證的改善作用 消渴丸中以生地黃、天花粉、葛根養(yǎng)陰生津;輔以黃芪補(bǔ)中化津;淮山益氣養(yǎng)陰、健脾補(bǔ)腎;五味子補(bǔ)腎養(yǎng)陰、收斂固澀。其中藥部分滋陰補(bǔ)腎、生津止渴以治本。李可建等［18］運(yùn)用系統(tǒng)評價(jià)方法明確優(yōu)勢方藥及其所屬治法，分析臨床證據(jù)、以方測證，明確病機(jī)，確定證候，構(gòu)建病機(jī)-證治體系，推薦治療糖尿病的益氣養(yǎng)陰方藥為生脈注射液、消渴丸。

采用多中心、隨機(jī)對照的方法，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)以《中藥新藥治療消渴病糖尿病的臨床研究指導(dǎo)原則》，凡具有倦怠乏力、氣短懶言、口渴多飲、易饑多食、五心煩熱、形體漸見消瘦等證候者即為氣陰兩虛證糖尿病人。治療組304例口服消渴丸，對照組101例口服格列本脲片。結(jié)果消渴丸的降糖效果與格列本脲片相當(dāng)，對糖尿病氣陰兩虛證的改善作用 (顯效率為45.07%，有效率為48.68%)優(yōu)于對照組［19］。180例2型糖尿病患者隨機(jī)分為消渴丸組(90例)和對照組 (90例)，分別采用消渴丸、格列喹酮片治療，8周后比較兩組的FPG、h2PG以及中醫(yī)癥狀療效。兩組治療前血糖水平差異無顯著性，8周消渴丸組血糖下降、癥狀改善均優(yōu)于對照組［20］。牛云飛等［21］將55例2型糖尿病患者隨機(jī)分為治療組28例 (口服消渴丸)與對照組27例 (口服格列本脲片)，療程均為12周。結(jié)果治療組總有效率高于對照組 (92.8%vs．85.2%)，兩組治療后氣陰兩虛癥狀均有不同程度的改善，治療組改善率明顯高于對照組。兩組間治療后血糖、HbA1c比較無顯著性差異，但空腹胰島素、胰島素分泌指數(shù)、胰島素抵抗指數(shù)治療組較對照組改善明顯。表明消渴丸尚有改善氣陰兩虛證候及胰島β細(xì)胞功能，促進(jìn)胰島素分泌，改善胰島素抵抗的作用。

類似的研究均表明，與對照組 (格列本脲片或二甲雙胍片)相比，消渴丸降糖效果與對照組相近，對氣陰兩虛的中醫(yī)證候的改善率優(yōu)于對照組［22-23］。

1.4 消渴丸對磺脲類藥物繼發(fā)性失效糖尿病患者的療效石美雅［24］選擇162例中醫(yī)辨證為氣陰兩虛證的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為消渴丸組98例和對照組64例 (格列本脲片)，3個(gè)月為1個(gè)療程，獲效病例均用藥觀察半年以上。結(jié)果消渴丸組顯效率、有效率均高于對照組 (52.04%vs．40.63%，82.65%vs．64.06%)。遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果，消渴丸組繼發(fā)性失效率為9.88%，對照組為26.83%，失效患者消渴丸使用時(shí)間平均為 (3.74±1.34)年，格列本脲為(1.96±1.08)年。方琦等［25］選擇格列本脲繼發(fā)性失效的2型糖尿病且中醫(yī)辨證為氣陰兩虛者68例，采用消渴丸治療3個(gè)月。結(jié)果顯示:顯效率29.4%，有效率69.1%;癥狀積分值下降顯著，F(xiàn)PG、h2PG、HbA1c改善均顯著;并能顯著提高谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶 (SOD)活性和顯著降低脂質(zhì)過氧化物水平。表明消渴丸有對抗格列本脲繼發(fā)性失效的作用及提高機(jī)體消除自由基的能力。

正常生理?xiàng)l件下，氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧能迅速被機(jī)體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)如SOD、谷胱甘肽 (GSH)、維生素C等清除，以保持氧化-還原平衡穩(wěn)態(tài)。但在高糖狀態(tài)下產(chǎn)生的活性氧則大大超過機(jī)體的清除能力［26］。目前認(rèn)為，氧化應(yīng)激貫穿糖尿病及其并發(fā)癥病理生理的全過程，而白介素-1是氧化應(yīng)激的主要標(biāo)志物之一。具有抗氧化應(yīng)激作用的藥物，可能通過減輕胰島素抵抗、促進(jìn)胰島素分泌、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等環(huán)節(jié)。李子鳳等［27］將40例2型糖尿病患者分為消渴丸組和格列本脲組各20例，根據(jù)血糖結(jié)果調(diào)藥，2周以上血糖仍未達(dá)標(biāo)，可加二甲雙胍或其他藥直至控制滿意。治療后兩組FPG及h2PG、HbA1c均較基線下降，消渴丸組FPG及h2PG、HbA1c、尿微量白蛋白和肌酐比值水平均低于格列本脲組，而胰島素水平高于格列本脲組。此外，消渴丸組自身對照，治療后血清白介素-1水平下降 (P＜0.05)。提示消渴丸的中藥組分具有一定的抗氧化作用，因此有利于糖尿病并發(fā)癥的防治。

1.5 消渴丸與其他降糖藥物治療糖尿病的聯(lián)合應(yīng)用 將120例2型糖尿病患者隨機(jī)分為觀察組 (90例)和對照組(30例)，觀察組以消渴丸與六味地黃丸合用治療，對照組單純用消渴丸治療。治療4周后，觀察組療效明顯優(yōu)于對照組。表明消渴丸與六味地黃丸合用治療糖尿病能提高療效，減少副作用［28］。消渴丸聯(lián)合阿卡波糖有協(xié)同作用，能明顯降低2型糖尿病的FPG及h2PG，尤以降低餐后血糖作用更為顯著，其降低HbA1c水平的作用也優(yōu)于單藥組，是臨床比較理想的中西醫(yī)聯(lián)合用藥［29-30］。消渴丸聯(lián)合吡格列酮片治療2型糖尿病可以進(jìn)一步改善臨床癥狀，有效控制血糖［31］。

2 消渴丸致低血糖反應(yīng)的報(bào)告

消渴丸在治療過程中可引起低血糖、過敏性反應(yīng)、休克、脫發(fā)等不良反應(yīng)，其中以低血糖最為常見，嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)甚至可致死亡［32-33］。

楊一帆等［34］收集1994—2010年國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的中西藥復(fù)方制劑致不良反應(yīng)病例，研究4種常用中西藥復(fù)方制劑不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律。結(jié)果顯示，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為過敏 (消渴丸4.5%)、低血糖 (消渴丸93.2%)及休克(消渴丸2.3%)。吳嘉瑞等［35］檢索我國2007—2010年發(fā)表的文獻(xiàn)，共收集中西藥復(fù)方制劑不良反應(yīng)病案166例，涉及28種藥品。不良反應(yīng)數(shù)量占前三位的是消渴丸、速效傷風(fēng)膠囊、維C銀翹片。曲毅等［36］對1994—2008年中國期刊全文數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，對消渴丸導(dǎo)致的36例嚴(yán)重低血糖反應(yīng)病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。其中33例按說明書推薦劑量用藥，3例超劑量，2例合用苯乙雙胍片。除1例沒有監(jiān)測血糖外，其他35例發(fā)生嚴(yán)重低血糖反應(yīng)時(shí)均監(jiān)測了即時(shí)血糖值，平均為1.28 mmol/L。36例嚴(yán)重低血糖反應(yīng)中，表現(xiàn)為低血糖昏迷的共有28例，占77.8%;嚴(yán)重低血糖致死亡的有7例，占19.4%。郭美華等［37］對消渴丸所致的207例低血糖反應(yīng)進(jìn)行文獻(xiàn)分類統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果男女比例為1.3∶1，76.3%的病例為老年人，50.2%的病例不規(guī)范用藥，17.9%單獨(dú)用藥，54.1%聯(lián)合用藥，臨床類型以低血糖昏迷為主 (80.2%)、89.9%的病例治愈，21例轉(zhuǎn)歸不良 (17例死亡)。寧蘇蘭［38］報(bào)道1995—2006年間收治的60例低血糖昏迷病例，52例與應(yīng)用降糖藥有關(guān)，占87%，其中口服格列本脲或消渴丸者36例 (60歲以上者24例)。盧潘霞［39］報(bào)道77例低血糖昏迷病例，口服磺脲類降糖藥者42例 (以消渴丸，優(yōu)降糖最多)。唐曉梅［40］報(bào)道60例糖尿病患者并發(fā)低血糖反應(yīng)，其中優(yōu)降糖或消渴丸28例，方利華等［41］報(bào)道常規(guī)量消渴丸致低血糖昏迷20例?？梢娪上释枰鸬牡脱窃谂R床上比較常見，應(yīng)引起高度重視。

3 消渴丸致低血糖反應(yīng)的原因與預(yù)防

近年來，由于中藥在治療糖尿病時(shí)具有調(diào)整體內(nèi)各系統(tǒng)的平衡、改善癥狀，加之無明顯毒副作用等，被眾多患者認(rèn)同。但因?qū)λ幤啡狈θ媪私?，往往造成重?fù)用藥或超劑量用藥。很多患者誤認(rèn)為消渴丸為純中藥制劑，比較安全，多服無礙，不會產(chǎn)生不良反應(yīng)，僅憑自己感覺加減藥量，或者與其他降糖藥 (甚至同類)聯(lián)合服用，即使出現(xiàn)低血糖癥狀如頭暈、心慌等往往不能引起重視，容易發(fā)生低血糖等［42］。

格列本脲降糖作用強(qiáng)而持久，半衰期10～16 h，作用維持24 h。在肝內(nèi)代謝，由肝和腎排出各約50%。老年人、糖尿病合并癥患者、肝腎功能損害者 (如腎臟疾病、肝炎)易發(fā)生低血糖反應(yīng)。糖尿病腎病出現(xiàn)腎功能不全或糖尿病患者合并慢性腎功能不全時(shí)，應(yīng)避免使用消渴丸，因腎功能不全患者易引起蓄積中毒而導(dǎo)致低血糖昏迷。老年人抗胰島素激素如胰高血糖素、腎上腺素分泌障礙均可誘發(fā)低血糖反應(yīng)，再者老年人易于發(fā)生糖尿病性神經(jīng)病變，故急性低血糖癥狀可以被掩蓋。

低血糖誘因有發(fā)病前進(jìn)食量不足，但未監(jiān)測血糖，未調(diào)整降糖藥物劑量，或近期服降糖藥劑量增加，也可無明確誘因。陳園勝［43］對21例服用消渴丸發(fā)生低血糖的老年2型糖尿病患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)服藥后未進(jìn)食或進(jìn)食過少的發(fā)生例數(shù)最多，為12例，占57.1%。有的患者口渴、小便頻數(shù)，誤認(rèn)為是“消渴病”，自購消渴丸服用，這屬于誤服。此外臨床上消渴丸不合理的應(yīng)用還表現(xiàn)在:藥證不符、超量服藥、中西藥聯(lián)用、忽視個(gè)體差異、盲目用藥、忽略非藥物療法等［44］。

消渴丸導(dǎo)致的大部分不良反應(yīng)與服用消渴丸存在因果關(guān)系，可通過加強(qiáng)合理用藥知識宣教、嚴(yán)格掌握其適應(yīng)癥、慎重調(diào)整用藥劑量、注意合并用藥情況等措施，來預(yù)防和規(guī)避消渴丸相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生［45］。消渴丸只適用于確診為2型糖尿病的患者，僅血糖升高尚不達(dá)到糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例不宜選用。消渴丸所含格列本脲降糖作用強(qiáng)，作用高峰一般出現(xiàn)在服藥后的0.5～2 h內(nèi)。進(jìn)餐前0.5 h內(nèi)服用，進(jìn)餐完畢正好是消渴丸發(fā)揮降糖作用的高峰期，餐前服用可以更好地避免低血糖，因此在新版說明書中將消渴丸的服用方法由“餐后服用”改為“餐前服用”，既能有效地降低空腹血糖，又能有效降低餐后血糖，使機(jī)體內(nèi)的血糖能長時(shí)間保持相對平穩(wěn)狀態(tài)［46］。

從小劑量開始，即根據(jù)病情從每次5丸起逐漸遞增，至療效滿意時(shí)，可逐漸減少每次服用量或減少服用次數(shù)至每日2次的維持劑量。應(yīng)避免晚間臨睡前服藥，因睡眠后低血糖反應(yīng)不易被發(fā)現(xiàn)而影響及時(shí)治療。注意攝入碳水化合物減少的影響，注意老年病人及病人的肝腎功能狀況，老年人尤其并發(fā)心、腦血管并發(fā)癥者不宜用消渴丸。注意聯(lián)合用藥;消渴丸已含有格列本脲，故不宜與其他磺脲類藥物合用，否則會增加低血糖的發(fā)生。尤其是治療初始的一周，如果血糖下降過低應(yīng)注意將藥物減量。治療中如果患者出現(xiàn)心慌、出汗、焦慮或昏迷等表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)立即想到低血糖反應(yīng)的可能性，應(yīng)不失時(shí)機(jī)地給予救治。如果患者尚清醒可給予甜果汁、糖水或進(jìn)食少量食物，昏迷時(shí)住院患者應(yīng)給予50%葡萄糖靜脈推注及5%葡萄糖持續(xù)滴注。

4 小結(jié)與展望

消渴丸中格列本脲能刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，并通過胰島以外途徑而發(fā)揮降糖作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，生地、黃芪、山藥、五味子、天花粉、葛根均有一定的降血糖作用，并能改善微循環(huán)，降低血脂，抑制血小板聚集，降低血黏度與高血凝狀態(tài)，改善糖尿病并發(fā)的心、腦、血管及神經(jīng)病變，減少并發(fā)癥的發(fā)生。對磺酰脲類繼發(fā)性失效的糖尿病患者，服用消渴丸仍可能有效。此外，消渴丸在制劑工藝中將一片格列本脲2.5 mg的量通過藥物分散技術(shù)將其均勻地分散在10丸消渴丸中，其意義重大，使糖尿病患者使用格列本脲的劑量時(shí)更能夠個(gè)體化、精細(xì)化。

消渴丸已經(jīng)入選國家基本藥物目錄和2010版《中國2型糖尿病防治指南》，已成為治療糖尿病的一線用藥，在臨床上對糖尿病療效確切。但由于組方中含有格列本脲，常因不合理使用導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。故在使用中應(yīng)嚴(yán)格按照說明書使用，并增加患者的自我保護(hù)意識。

目前消渴丸的研究主要集中在臨床上，基礎(chǔ)研究很少。而臨床研究樣本量偏小、研究質(zhì)量不高、研究周期短，尚未見到大樣本隨機(jī)對照、長周期硬終點(diǎn)的研究報(bào)道。今后應(yīng)加強(qiáng)臨床研究質(zhì)量，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步研究消渴丸的作用機(jī)制，提供消渴丸抗胰島素抵抗和提高胰島β細(xì)胞功能的證據(jù);加強(qiáng)消渴丸與格列本脲臨床療效、安全性不同點(diǎn)的研究;進(jìn)一步提高消渴丸的制劑工藝，使得格列本脲的含有量均勻等。此外應(yīng)加強(qiáng)消渴丸應(yīng)用的推廣，尤其是如何更合理應(yīng)用消渴丸，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。有關(guān)消渴丸一項(xiàng)多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)已經(jīng)展開，是全球治療糖尿病中成藥中第一個(gè)開展的大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)研究，旨在客觀評價(jià)消渴丸的安全性和有效性，并在此基礎(chǔ)上運(yùn)用基因組學(xué)、代謝組學(xué)、藥物遺傳學(xué)等現(xiàn)代方法，探討中藥復(fù)方與西藥格列本脲的協(xié)同作用［47］。

［1］黃從強(qiáng)．如何安全、合理地使用消渴丸［J］．實(shí)用糖尿病雜志，2007，4(1):60．

［2］趙 麗．某醫(yī)院降糖藥物利用5年動態(tài)分析［J］．藥學(xué)實(shí)踐雜志，2006，24(2):109-112．

［3］張玉華，趙素香．降糖藥物合理應(yīng)用分析［J］．中國醫(yī)療前沿，2012，7(5):71-72．

［4］劉 峘，謝雁鳴.消渴丸上市后臨床再評價(jià)文獻(xiàn)綜述［J］．中國中藥雜志，2011，36(20):2851-2854．

［5］國家基本藥物臨床應(yīng)用指南編委會．國家基本藥物臨床應(yīng)用指南(中成藥)(2009年版)(基層部分)［M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:42．

［6］中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會．中國2型糖尿病防治指南［M］．北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2011:22．

［7］王 冰，趙志剛，汪艷芳，等．初診2型糖尿病患者消渴丸治療后真胰島素分泌的變化［J］．山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2011，49(4):1-3．

［8］李可建．消渴丸治療2型糖尿病隨機(jī)對照試驗(yàn)系統(tǒng)評價(jià)［J］．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，28(2):257-258．

［9］李劍軍，陸麗芳，林東源，等．消渴丸治療2型糖尿病60例臨床療效觀察［J］．實(shí)用糖尿病雜志，2012，7(5):17-18．

［10］曹志國，李亞軍，王瑩瑩，等．消渴丸在非胰島素依賴型糖尿病中的臨床應(yīng)用［J］．中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3(6):131．

［11］梁偉杰，林耿豐，李嘉慶，等．消渴丸治療2型糖尿病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)［J］．臨床醫(yī)學(xué)工程，2010，17(12):125-126．

［12］吳燕山．從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)談“消渴丸”［J］．糖尿病之友，2007(8):54.

［13］錢瑾，黎 明，嘉 瑞，等．消渴丸中藥成分對α-葡萄糖苷酶抑制作用的研究［J］．中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18(7)173-176．

［14］胡鳳平，馮所安，鄧慧敏．消渴丸與優(yōu)降糖治療糖尿病的療效對比研究［J］．中藥新藥與臨床藥理，1999，10(3):144-146．

［15］楊秋媛．消渴丸治療2型糖尿病60例臨床療效觀察［J］．吉林醫(yī)學(xué)，2010，31(6):2444．

［16］吳繼良．消渴丸治療糖尿病療效觀察［J］．實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2005，5(6):18-19．

［17］肖移平．消渴丸聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床觀察［J］．現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2011，27(24):3700-3701．

［18］李可建，馬麗虹．基于系統(tǒng)評價(jià)的2型糖尿病病機(jī)－證治體系構(gòu)建研究［J］．山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，34(6):473，487．

［19］陳 鋼，倪依東，賴曉明，等．消渴丸治療氣陰兩虛證2型糖尿病的臨床研究［J］．中藥新藥與臨床藥理，2003，14(2):84-86．

［20］袁昌杰，譚文紅，付清平，等．消渴丸治療90例2型糖尿病療效觀察［J］．廣東醫(yī)學(xué)，2008，29(12):2105-2106．

［21］牛云飛，陳曉雯，李中南，等.消渴丸對胰島β-細(xì)胞功能和胰島素抵抗的影響［J］.中國現(xiàn)代中藥，2006，8(6):26-30．

［22］周 然，郭俊杰，尹翠梅，等．消渴丸治療2型糖尿病(氣陰兩虛證)的臨床觀察［J］．中國藥物與臨床，2003，3(2):131-132．

［23］王雪平，高艷慧．消渴丸治療氣陰兩虛證糖尿病臨床療效觀察［J］．中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2008，26(4):857-858．

［24］石美雅．消渴丸與優(yōu)降糖治療2型糖尿病的療效及繼發(fā)性失效的對比研究［J］．安徽中醫(yī)臨床雜志，2000，12(3):173-175．

［25］方 琦，胡順金，冷治文．消渴丸對格列本脲繼發(fā)性失效的2型糖尿病的療效觀察及機(jī)理探討［J］．安徽中醫(yī)臨床雜志，2000，12(4):280-281．

［26］Hakim F A，Pflueger A．Role of oxidative stress in diabetic kidney disease ［J］． Med Sci Monit， 2010， 16(2):RA37-RA48．

［27］李子鳳，李玉鳳，回園勅，等．消渴丸組分的抗氧化作用初探［J］．中國臨床醫(yī)生，2011，39(10):53-54．

［28］廖麗錦，黃霞，李顏屏．六味地黃丸輔助消渴丸治療2型氣陰兩虛糖尿病探討［J］．糖尿病天地·臨床刊，2009，3(12):547-550．

［29］王濤，盧春生，歐陽瑾，等．消渴丸聯(lián)合阿卡波糖治療2型糖尿病療效觀察［J］．吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，30(6):341-342．

［30］雷 瑞．消渴丸聯(lián)合阿卡波糖治2型糖尿病30例［J］．河南中醫(yī)，2011，31(10):1161-1162．

［31］張汝洋，高法霞．消渴丸聯(lián)合萬蘇敏治療2型糖尿病72例臨床研究［J］．實(shí)用糖尿病雜志，2010，6(5):41．

［32］楊曉暉，張 力，吳桂芝，等．消渴丸的不良反應(yīng)與合理應(yīng)用［J］．中國藥物警戒，2006，3(2):76-80．

［33］黃 勵(lì)，劉清紅．消渴丸的不良反應(yīng)［J］．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2006，25(5):483-484．

［34］楊一帆，王美霞．4種中西藥復(fù)方制劑不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析［J］．中國藥房，2012，23(11):1036-1038．

［35］吳嘉瑞，董 玲，張 冰，等．中西藥復(fù)方制劑不良反應(yīng)信息數(shù)據(jù)挖掘研究［J］．中國執(zhí)業(yè)藥師，2011，8(12):10-13．

［36］曲 毅，張 力．消渴丸致嚴(yán)重低血糖反應(yīng)36例文獻(xiàn)分析［J］．中國藥物警戒，2009，6(2):99-101．

［37］郭美華，馬滿玲，董慧賢，等．消渴丸致低血糖反應(yīng)文獻(xiàn)分析［J］．藥物流行病學(xué)雜志，2011，20(12):654-657．

［38］寧蘇蘭．低血糖昏迷60例臨床分析［J］．中國醫(yī)藥指南，2011，9(27):54-55．

［39］盧潘霞．低血糖昏迷77例病因分析［J］．中國誤診學(xué)雜志，2008，8(13):3177-3172．

［40］唐曉梅．糖尿病患者并發(fā)低血糖反應(yīng)60例臨床分析［J］．浙江預(yù)防醫(yī)學(xué)，2008，20(1):82-83．

［41］方利華，胡守琪，張建鋼．常規(guī)量消渴丸致低血糖昏迷20例臨床分析［J］．實(shí)用糖尿病雜志，2007，3(6):19．

［42］謝雁鳴，趙宜軍，劉 峘，等．消渴丸上市后再評價(jià)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥調(diào)查［J］．中國中藥雜志，2011，36(20):2859-2860．

［43］陳園勝．消渴丸治療老年2型糖尿病致低血糖發(fā)生的原因分析［J］．航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2011，22(4):400-401．

［44］桂建華．消渴丸的安全合理使用［J］．中醫(yī)藥信息，2009，26(1):91-92．

［45］謝雁鳴，劉 峘，王永炎．消渴丸上市后臨床不良反應(yīng)文獻(xiàn)專家判讀［J］．中國中藥雜志，2011，36(20):2855-2857．

［46］黃從強(qiáng)．合理使用消渴丸，謹(jǐn)防低血糖［J］．中國糖尿病雜志，2007，15(11):704．

［47］茅思詠．消渴丸863循證醫(yī)學(xué)研究一期結(jié)果研討會在蘇州召開［J］．世界中醫(yī)藥，2011，6(1):92．