中藥治療慢性心力衰竭機(jī)制的研究進(jìn)展

郭美珠，嚴(yán)世蕓，黃國毅，嚴(yán) 驊

慢性充血性心力衰竭是各種心臟疾病終末階段所表現(xiàn)出來的一種臨床綜合征。具有高患病率、高致殘率、高病死率、高醫(yī)療支出的特點(diǎn)，其病情復(fù)雜，預(yù)后極差，是心血管疾病最頑固的堡壘。近十余年來，國內(nèi)學(xué)者在中醫(yī)藥治療心力衰竭方面的研究取得了很大的進(jìn)步，現(xiàn)就中醫(yī)藥治療心力衰竭的作用機(jī)制作一概述。

1 對神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子的影響

經(jīng)過半個世紀(jì)的變遷，人們認(rèn)識到神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子的過度激活是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展、惡化的關(guān)鍵因素［1］，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)包括交感腎上腺系統(tǒng)、腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)、心鈉肽 (ANP)和腦鈉肽 (BNP)等，影響較大的細(xì)胞因子有腫瘤壞死因子α(TNF－α)、IL－6等。

1.1 對交感腎上腺系統(tǒng)的影響 交感神經(jīng)長期激活是心力衰竭惡化的原因之一［2］。沈建平等［3］發(fā)現(xiàn)經(jīng)益氣溫陽方治療的心力衰竭患者，血漿去甲腎上腺素 (NE)和腎上腺素 (E)水平明顯下降，并接近正常，提示中藥益氣溫陽方可抑制心力衰竭患者交感腎上腺系統(tǒng)激活。

1.2 對腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的影響 心力衰竭時腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)激活，它們不但引起水鈉潴留，而且還有細(xì)胞和細(xì)胞外的直接作用，在心肌組織，血管緊張素Ⅱ通過各種途徑促使心肌間組織纖維化;在血管壁，影響血管的舒張功能，這些不利因素的長期作用使心力衰竭惡化，促進(jìn)死亡［2］。劉革命等［4］研究表明慢性心力衰竭患者康達(dá)心口服液治療后其血漿腎素活性、血管緊張素、醛固酮水平有明顯降低。說明康達(dá)心口服液對心力衰竭患者腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)有抑制作用。李佳彧等［5］研究芪藶強(qiáng)心膠囊對心肌梗死后心力衰竭模型鼠Periostin表達(dá)的影響，結(jié)果表明大劑量芪藶強(qiáng)心比雷米普利更有效地抑制了血清中血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平、Periostin的蛋白表達(dá)水平，并具有劑量依賴性。姚靜等［6］的研究結(jié)果顯示，心力舒滴鼻劑和福辛普利均能降低慢性心力衰竭大鼠循環(huán)血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ、醛固酮、TNF－α水平。提示心力舒滴鼻劑能拮抗慢性心力衰竭大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子的過度激活。

1.3 對ANP、BNP的影響 當(dāng)充血性心力衰竭發(fā)生時，心房、心室壓力增高，導(dǎo)致血漿ANP、BNP分泌增加。血漿BNP的分泌可作為充血性心力衰竭的診斷、評估嚴(yán)重程度以及預(yù)后的重要標(biāo)志物［7］。蔡輝等［8］觀察到充血性心力衰竭患者在服用鹿角方后 (與地高辛作對照)，心功能分級明顯改善;血漿心鈉素水平比治療前顯著下降。王敬民等［9］探討充血性心力衰竭患者常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用參麥注射液治療后血漿BNP水平較治療前明顯下降，比常規(guī)治療組下降更明顯。李志會等［10］研究結(jié)果顯示，益氣活血化瘀湯能夠降低慢性心力衰竭大鼠血清BNP、AngⅡ水平。

1.4 對TNF－α和IL－6的影響 心力衰竭時在多種因素刺激下，心肌細(xì)胞產(chǎn)生大量的TNF－α，TNF－α水平與心功能級別呈正相關(guān)，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，對心肌產(chǎn)生負(fù)性變力，促進(jìn)心室重構(gòu)等［11］，IL－6與TNF－α具有明顯相關(guān)性，IL－6水平升高與右心室內(nèi)壓力升高高度相關(guān)［12］。劉金民等［13］觀察到健心湯 (生黃芪30 g、太子參20 g、熟附子10 g、仙茅10 g、紅花20 g、川芎15 g、葶藶子20 g、茯苓20 g、香附10 g、桂枝10 g)加西醫(yī)常規(guī)治療心力衰竭，患者血清TNF－α和IL－6、一氧化氮 (NO)水平均明顯下降，心功能有明顯改善，提示健心湯可能通過調(diào)控血清細(xì)胞因子的水平，起到防止和逆轉(zhuǎn)心室重塑、改善心功能的作用。陳晶等［14］觀察強(qiáng)心膠囊 (人參、黃芪、附子、焦白術(shù)、茯苓、白芍、葶藶子、三七、丹參、延胡索等)對慢性心力衰竭大鼠血漿TNF－α的影響，結(jié)果顯示中藥預(yù)防組TNF－α水平顯著低于西藥對照組(美托洛爾及卡托普利)，提示強(qiáng)心膠囊對于慢性心力衰竭有顯著的防治作用。王登峰等［15］的研究表明，參麥注射液能夠降低慢性心力衰竭患者血清TNF－α、IL－12水平，與對照組比較有差異。

2 對心室重構(gòu)的影響

心室重構(gòu)是導(dǎo)致心力衰竭的主要病理生理機(jī)制。心室重構(gòu)通常指心室?guī)缀涡螤畹闹貥?gòu)和包括心室肌細(xì)胞凋亡和纖維化在內(nèi)的室壁重構(gòu)。

2.1 對心肌細(xì)胞凋亡的影響 心肌細(xì)胞凋亡參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展，是心力衰竭患者預(yù)后不良的潛在重要原因。所以操縱控制心肌細(xì)胞凋亡系統(tǒng)是改善心力衰竭預(yù)后的有效措施。陳兆善等［16］通過動物實(shí)驗觀察到強(qiáng)心合劑 (鹿角、淫羊藿、補(bǔ)骨脂)不同劑量組可降低左心室重量指數(shù)，能促進(jìn)心肌細(xì)胞Bcl－2 mRNA表達(dá)，抑制Bax表達(dá)，Bcl－2 mRNA與Bax的比值顯著升高，明顯抑制心肌細(xì)胞凋亡，與卡托普利相當(dāng)，提示強(qiáng)心合劑可能通過抑制心肌細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)來發(fā)揮治療作用。李敏等［17］分別給予心肌梗死后心力衰竭大鼠活血注射液 (丹參、川芎等)、益氣注射液 (黨參、黃芪等)、氣血注射液 (丹參、川芎、黨參、黃芪等)及卡托普利治療，結(jié)果顯示:給藥各組的凋亡調(diào)控基因Bax蛋白的陽性表達(dá)較模型組減弱，而Bcl－2蛋白的表達(dá)增強(qiáng)，以活血藥物的效果最好，說明不同中藥治療對心肌梗死動物術(shù)后心力衰竭細(xì)胞的凋亡均有明確抑制作用。杜麗等［18］采用熒光標(biāo)記的片段原位標(biāo)記法檢測心肌細(xì)胞凋亡情況，研究表明加味真武湯、卡托普利可明顯抑制充血性心力衰竭陽虛水停證家兔心肌細(xì)胞凋亡，與空白組比較有差異。

2.2 對心肌纖維化的影響 心肌纖維化指心肌間質(zhì)膠原濃度顯著升高或膠原容積分?jǐn)?shù)顯著增加，為許多心血管疾病最終的病理變化，也是充血性心力衰竭心肌間質(zhì)重塑的主要病理基礎(chǔ)之一，為心功能不斷惡化的關(guān)鍵因素之一［19－20］。蔡輝等［21］觀察鹿角方 (由鹿角、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、山萸肉、女貞子、沉香等組成)抗心力衰竭大鼠心肌纖維化的作用及其可能作用機(jī)制，結(jié)果顯示，鹿角方組左心室重量與模型組比較明顯下降，鹿角方組較模型組Ⅰ型膠原mRNA、Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá)明顯下降;提示鹿角方具有逆轉(zhuǎn)充血性心力衰竭心肌纖維化的作用。沈雁等［22］研究表明強(qiáng)心飲 (由附子、鹿角片、豬苓和茯苓等組成)能夠抑制TNF－α誘導(dǎo)的新生大鼠心肌成纖維細(xì)胞 (CFs)增殖和膠原合成增加，激活蛋白1 mRNA表達(dá)下調(diào)。

2.3 對基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs)的影響 MMPs是一族對細(xì)胞外基質(zhì)成分有特異的降解作用的鋅依賴性蛋白水解酶，通過影響細(xì)胞外基質(zhì)的降解而在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。在細(xì)胞外基質(zhì)中，MMPs的活性可被基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 (TIMPs)家族所調(diào)節(jié)。TIMPs通過與MMPs結(jié)合形成復(fù)合物，從而抑制有活性或無活性的 MMPs［23－24］。李華等［25］探討參附養(yǎng)心顆粒治療心力衰竭的藥理機(jī)制，結(jié)果提示參附養(yǎng)心顆?？山档托募」Ｋ篮蟠笫笱錗MP－2水平，升高TIMP－2水平，從而起到抑制心肌重構(gòu)，防治心力衰竭的作用。宮麗鴻等［26］研究表明益氣活血復(fù)方能夠降低心力衰竭大鼠血清BNP水平，對心肌組織MMP－1有抑制作用，對Ⅰ型膠原具有升高作用，可抑制或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的過程，從而有抗心力衰竭的作用。

3 對血管內(nèi)皮功能的影響

心力衰竭程度越重，一氧化氮 (NO)、內(nèi)皮素1(ET－1)水平越高，NO、ET－1誘發(fā)和加重心力衰竭。降鈣素基因相關(guān)肽 (CGRP)是調(diào)節(jié)心血管活動的重要神經(jīng)遞質(zhì)，是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的舒血管物質(zhì)，它對缺血心肌和血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)功能，并能抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖。洪永敦等［27］研究表明益氣溫陽活血利水中藥 (黃芪、丹參、益母草、毛冬青、茯苓、澤瀉各30 g，熟附子、車前子各12 g，白術(shù)、葶藶子各15 g)能夠降低充血性心力衰竭患者血漿ET和NO水平。提示益氣溫陽活血利水中藥具有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，糾正ET、NO分泌失衡作用。楊雪英［28］在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸治療冠心病合并充血性心力衰竭患者，血漿CGRP水平升高，ET水平下降。黃衍壽等［29］觀察到中藥養(yǎng)心康 (人參、麥冬、毛冬青等)能糾正實(shí)驗性心力衰竭大鼠體內(nèi)ET/CGRP比值的失衡，降低ET水平和升高cGRP水平，從而發(fā)揮其益氣養(yǎng)陰、活血利水的藥理效應(yīng)。

4 對氧自由基的影響

心力衰竭時體內(nèi)氧自由基反應(yīng)增強(qiáng)，直接損害心肌細(xì)胞。超氧化物歧化酶 (SOD)是體內(nèi)一種重要的氧自由基清除劑，它的活性代表體內(nèi)氧自由基防御系統(tǒng)的水平。丙二醛 (MDA)水平可以反映脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞受損的程度，因此，測定血液中SOD活性和MDA水平，可以反映體內(nèi)氧自由基代謝水平。同時，也可作為判斷心臟功能程度的指標(biāo)［30］。李文杰等［31］觀察了強(qiáng)心寧煎劑對阿霉素致充血性心力衰竭大鼠脂質(zhì)過氧化的影響，結(jié)果表明，與地高辛組相比，強(qiáng)心寧大、小劑量組SOD水平升高，MDA水平減少，表明強(qiáng)心寧煎劑能提高慢性心力衰竭大鼠體內(nèi)抗氧化酶的活性，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，從而增加心肌收縮力，改善心臟功能。陳金水等［32］觀察了復(fù)方黃精口服液 (由黃精、首烏、枸杞、人參、丹參等組成)對阿霉素致心力衰竭大鼠心肌SOD、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH－Px)活性的影響，結(jié)果顯示，復(fù)方黃精口服液治療組與阿霉素組比較，其SOD及GSH－Px活性升高，血清乳酸脫氫酶 (LDH)、肌酸激酶 (CK)水平降低，在電鏡及光鏡下線粒體損傷程度輕，同時左心室重量指數(shù)小于阿霉素組，提示復(fù)方黃精口服液具有抗自由基、保護(hù)心肌酶的作用。

5 對心肌能量代謝的影響

能量代謝障礙是心力衰竭的重要病理生理環(huán)節(jié)。長期的超負(fù)荷將使能量耗竭、心肌失代償而發(fā)生心力衰竭。具體表現(xiàn)為心肌能量物質(zhì)三磷腺苷 (ATP)和磷酸肌酸 (PCr)的改變。楊道文等［33］研究顯示電鏡下心竭康 (附子、肉桂、紅參)能明顯降低心力衰竭家兔線粒體表面和體密度，提示心肌線粒體結(jié)構(gòu)形態(tài)的改變恢復(fù)，有助于功能的恢復(fù)，使氧化磷酸化過程較為正常進(jìn)行，生成心肌所需高能化合物，改變“心陽氣虛”狀態(tài)，糾正心力衰竭。胡元會等［34］探討心復(fù)康口服液治療心力衰竭的機(jī)制。結(jié)果顯示心復(fù)康治療組明顯提高實(shí)驗心力衰竭模型大鼠心肌細(xì)胞Ca2+ATPase活性，與模型組比較有差異，提示心復(fù)康口服液具有提高心肌細(xì)胞線粒體琥珀酸脫氫酶(SDH)活性，保護(hù)心肌細(xì)胞能量代謝，并提高Ca2+ATPase活性，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+轉(zhuǎn)出，防止Ca2+超載的作用。

6 對血流動力學(xué)的影響

心力衰竭時血流動力學(xué)紊亂，心肌收縮力下降、心臟前后負(fù)荷增加，左心室收縮與舒張功能下降，心臟排出量減少，造成周圍器官灌注不足，組織缺血、缺氧。田?。?5］在常規(guī)抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上加用參附注射液靜脈輸注，結(jié)果顯示該組治療后的左心室射血分?jǐn)?shù) (LVEF)、左心室短軸縮短率(FS)、左房室瓣快速充血期和心房收縮期血流速度 (E/A)、每搏輸出量 (SV)、心搏出量 (CO)、心臟指數(shù) (CI)及血液流變學(xué)指標(biāo)均較治療前有明顯改善，與對照組比較有差異，總有效率91.89%。劉愛東等［36］用腹腔注射阿霉素法復(fù)制慢性充血性心力衰竭大鼠模型，結(jié)果顯示穩(wěn)心顆粒能改善血流動力學(xué)各項指標(biāo)，提高左室內(nèi)壓分值 (LVSP)、+dp/dt，降低左心室舒張末期壓 (LVEDP)、－dp/dt，減少大鼠血漿ET的水平，改善心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)。陳漢陽［37］在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用丹紅注射液治療慢性心力衰竭，結(jié)果顯示，治療組能明顯改善心功能，增加LVEF及6 min步行距離，減少左心房內(nèi)徑(LA)、左心室舒張末內(nèi)徑 (LVEDD)，明顯優(yōu)于對照組 (西藥治療)，說明丹紅注射液可改善慢性心力衰竭患者心功能，改善心室重構(gòu)，提高運(yùn)動耐量，安全可靠。

7 對免疫功能的影響

心力衰竭時機(jī)體免疫調(diào)解功能有異常改變。曾曉等［38］研究表明黃芪干預(yù)治療對慢性心力衰竭的細(xì)胞免疫異常有明顯的療效，治療組IL－Ⅱ、E－RFC、T－LTT和抗心肌抗體的改善明顯優(yōu)于對照組。劉志高等［39］研究表明治療組 (西醫(yī)常規(guī)治療加用黃芪注射液)治療充血性心力衰竭，與硝酸甘油做對照，治療后治療組的CD4和CD4/CD8上升，可溶性白介素2R受體 (sIL－2R)明顯下降，IgG、IgA明顯下降，提示黃芪注射液能夠改善患者的免疫功能。

8 結(jié)語

通過復(fù)習(xí)近幾年中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭的文獻(xiàn)，可以得出以下結(jié)論:(1)機(jī)制包括抑制過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子，包括交感腎上腺系統(tǒng)、腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)、ANP、BNP、TNF－α等;通過改善心肌細(xì)胞凋亡、抗心肌纖維化、抑制MMPs來逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu);抗氧自由基;保護(hù)心肌能量代謝;改善血流動力學(xué);提高免疫力等方面。以上研究成果表明中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭是多環(huán)節(jié)、多方位、多靶點(diǎn)、多機(jī)制的綜合作用。(2)組方多應(yīng)用益氣、養(yǎng)陰、溫陽、活血、利水、化痰法，涉心、肺、腎、脾，以心、腎為要，以益氣、溫陽、活血、化痰、利水等治療原則為主。(3)實(shí)驗?zāi)Ｐ陀行牧λソ叽笫蟆⑿牧λソ咄?藥物劑型有口服液、膠囊、注射液、滴鼻劑等。(4)慢性心力衰竭的病理機(jī)制極其復(fù)雜，其機(jī)制研究方面還需進(jìn)一步加強(qiáng)。

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