異基因造血干細(xì)胞移植后合并感染性心內(nèi)膜炎的臨床特點(diǎn)分析

李 昌，張 明，郭 智，杜峻峰

感染性心內(nèi)膜炎 (IE)系由細(xì)菌、真菌等微生物直接感染而產(chǎn)生心瓣膜或心室壁內(nèi)膜的炎癥，一般易發(fā)生在先天性心臟病或者心臟瓣膜病患者［1］。近年來異基因造血干細(xì)胞移植(allo－HSCT)在臨床廣泛開展，allo－HSCT可提高惡性血液病患者的無病生存率［2－3］，但移植前大劑量放化療的應(yīng)用、粒細(xì)胞缺乏、免疫功能低下及廣譜抗生素的應(yīng)用等因素導(dǎo)致allo－HSCT后出現(xiàn)各類感染，部分患者會(huì)合并IE，其臨床表現(xiàn)多樣，給治療帶來較大的困難。為提高對(duì)allo－HSCT后發(fā)生IE的認(rèn)識(shí)，本研究回顧性分析了湖北省中山醫(yī)院和北京軍區(qū)總醫(yī)院2007年1月—2012年7月收治的15例allo－HSCT后合并IE患者的臨床資料，為臨床醫(yī)生提高對(duì)其認(rèn)識(shí)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 15例患者中男9例，女6例;年齡16～53歲，平均31.5歲。惡性血液病按FAB分型為急性髓系白血病(AML)10例，其中M1型2例、M2型4例、M4型1例、M5型2例、M6型1例;急性淋巴細(xì)胞白血病 (ALL)5例，其中B細(xì)胞型3例、T細(xì)胞型2例。無明確心臟基礎(chǔ)疾病11例，有心臟基礎(chǔ)疾病4例，分別為風(fēng)濕性心臟瓣膜病3例、高血壓心臟病1例，紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí) (NYHA):Ⅰ級(jí)3例、Ⅱ級(jí)1例。

1.2 allo－HSCT過程 干細(xì)胞采集及預(yù)處理時(shí)供者接受粒細(xì)胞集落刺激因子動(dòng)員，劑量為5～10 μg·kg－1·d－1，用法為連續(xù)皮下注射4～5 d。移植預(yù)處理方案采用改良BUCY方案(阿糖胞苷4 g·m－2·d－1， －9～－8 d;白消安4 mg·kg－1·d－1， －7～－5 d;環(huán)磷酰胺1.8 g·m－2·d－1， －7～－6 d;甲基環(huán)己亞硝脲250 mg/m2，－3 d)。allo－HSCT前全面查體，清除呼吸道、口腔、肛周等部位潛在感染灶，經(jīng)過氯己定藥浴后入住百級(jí)層流潔凈室，口服腸道消毒劑，采用大劑量輸液、堿化尿液預(yù)防出血性膀胱炎，應(yīng)用更昔洛韋預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染及間質(zhì)性肺炎，靜脈滴注肝素鈉預(yù)防肝靜脈閉塞，每周靜脈滴注免疫球蛋白，密切監(jiān)測(cè)血象、肝腎功能、電解質(zhì)等指標(biāo)，加強(qiáng)成分輸血等支持治療，血制品均經(jīng)照射后輸給患者，發(fā)熱者經(jīng)驗(yàn)性給予敏感抗生素治療。移植方法采用骨髓加外周血干細(xì)胞聯(lián)合移植，第4天在硬膜外麻醉下從髂后上棘采集骨髓，第5天采集外周血干細(xì)胞，采集總單個(gè)核細(xì)胞數(shù)在5×108/kg以上。

1.3 血培養(yǎng) 確診的IE患者均因移植后出現(xiàn)發(fā)熱，考慮感染反復(fù)進(jìn)行血培養(yǎng)，采集患者血標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)，按照全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程進(jìn)行常規(guī)操作，同時(shí)給予亞胺培南等抗生素經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，積極查找感染灶及微生物證據(jù)，一旦血培養(yǎng)陽性根據(jù)藥敏試驗(yàn)選用抗生素。

1.4 IE評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 診斷IE主要臨床標(biāo)準(zhǔn)包括:兩次血培養(yǎng)陽性，且為同一病原菌、超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)心內(nèi)膜受累依據(jù)。次要標(biāo)準(zhǔn):存在易患因素、發(fā)熱、外周血管有滲出表現(xiàn)、免疫指標(biāo)增高、致IE的細(xì)菌感染的血清學(xué)證據(jù)。按修訂的DUKE的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，符合以下條件之一即可確診IE:(1)經(jīng)病理學(xué)證實(shí)贅生物、栓子等。(2)臨床確診:符合2項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)+3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)或5項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 方法 記錄15例患者的移植效果、一般資料、抗生素藥物敏感性、治療及轉(zhuǎn)歸。所有患者在allo－HSCT后即開始隨訪，隨訪結(jié)束時(shí)間為2012年10月，統(tǒng)計(jì)患者的總生存率。

2 結(jié)果

2.1 移植效果 15例患者移植后均獲重建造血，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.5×109/L的時(shí)間為15～26 d，平均18.5 d;血小板計(jì)數(shù)≥20×109/L的時(shí)間為16～31 d，平均21.4 d。所有患者移植后30 d植入分析證實(shí)為完全供者造血。發(fā)生IE的時(shí)間為14～45 d，平均31.8 d。

2.2 一般資料 15例患者的IE癥狀:發(fā)熱15例 (100%)，出現(xiàn)心臟聽診雜音9例 (60%)，心功能不全9例 (60%)，心前區(qū)疼痛8例 (53%)，合并肺栓塞2例 (13%)。15例患者中血培養(yǎng)檢出革蘭陽性球菌13例 (87%)，主要為金黃色葡萄球菌5例、鏈球菌屬4例、溶血葡萄球菌2例、表皮葡萄球菌1例、凝血酶陰性葡萄球菌1例。真菌感染2例，均為假絲酵母菌。15例患者超聲心動(dòng)圖檢查均發(fā)現(xiàn)贅生物，右心贅生物8例，其中肺動(dòng)脈瓣3例、右房室瓣3例、右心房2例;左心贅生物7例，其中主動(dòng)脈瓣3例、左房室瓣2例、左心房2例。

2.3 抗生素藥物敏感性 13例革蘭陽性球菌藥敏試驗(yàn)中萬古霉素、青霉素敏感性均為100%，利奈唑胺、左氧氟沙星敏感性分別為85%(11/13)、69%(9/13)，紅霉素、克林霉素敏感性均為15%(2/13);2例真菌藥敏試驗(yàn)伏立康唑、兩性霉素B敏感性均為100%。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸 15例患者因allo－HSCT的特殊性，造血恢復(fù)慢，免疫功能差，一般情況差等因素未能行手術(shù)治療，均采用內(nèi)科保守治療。根據(jù)藥敏試驗(yàn)選用敏感抗生素治療，10例患者癥狀未緩解，其中5例出現(xiàn)心功能衰竭死亡，4例合并呼吸衰竭、循環(huán)衰竭、肝臟衰竭等，最后死于多器官功能衰竭，1例出現(xiàn)肺栓塞死亡;5例癥狀緩解患者隨訪至2012年10月，其中2例發(fā)生移植物抗宿主病 (GVHD，死亡1例)，2例合并肺部感染 (死亡1例)，因復(fù)發(fā)死亡1例 (見圖1、2)。

3 討論

血液腫瘤患者allo－HSCT后容易合并各種感染，尤其移植前反復(fù)化療、移植期間強(qiáng)烈的預(yù)處理方案，移植后出現(xiàn)GVHD等，再加上多種強(qiáng)效免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致患者免疫功能進(jìn)一步下降［5］，均會(huì)導(dǎo)致感染的迅速進(jìn)展。其中一部分會(huì)合并IE，IE一旦發(fā)生，若不及時(shí)治療，病情會(huì)迅速惡化，從而導(dǎo)致患者死亡。IE的典型病灶是伴有贅生物的形成，致病微生物以細(xì)菌最為常見，也有一部分患者出現(xiàn)真菌感染［6］。非allo－HSCT患者發(fā)生IE多見于有心臟基礎(chǔ)疾病如心瓣膜病、先天性心臟病，主要累及主動(dòng)脈瓣和左房室瓣，但本組患者心臟基礎(chǔ)疾病較少，但由于合并惡性血液病，行allo－HSCT后也容易發(fā)生IE，加上移植后免疫功能缺陷［7］，合并心臟基礎(chǔ)疾病者更易發(fā)生IE，病死率極高［8］。IE臨床表現(xiàn)多樣，常因化膿性細(xì)菌侵入心內(nèi)膜引起，多由毒力較強(qiáng)的病原菌感染所致，也可由毒力較弱的條件致病菌如草綠色鏈球菌所引起。同一細(xì)菌在不同患者中可以有不同臨床表現(xiàn)［9］，本組患者移植期間均使用過廣譜抗生素，包括碳青霉烯類、頭孢菌素類等，多接受了如鎖骨下靜脈置管等侵入性診療操作，致病菌種會(huì)發(fā)生一定的變化，出現(xiàn)真菌感染的病例也增加。但本組患者仍以金黃色葡萄球菌為主，假絲酵母菌的檢出可能與患者免疫功能低下或者合并其他部位感染導(dǎo)致IE的發(fā)生有關(guān)。藥敏試驗(yàn)結(jié)果表明革蘭陽性球菌對(duì)萬古霉素、青霉素敏感性均為100%，真菌對(duì)伏立康唑、兩性霉素B敏感性均為100%［10］。

圖1 15例allo－HSCT后合并IE患者生存曲線Figure1 Survival curve of the IE patients after allo－HSCT

圖2 有無心臟基礎(chǔ)疾病allo－HSCT后合并IE患者生存曲線Figure2 Comparison of survival curves of the IE patients after allo－HSCT between heart disease group and non－h(huán)eart disease group

IE的臨床表現(xiàn)多樣，發(fā)熱仍是其主要表現(xiàn)［11］，本組資料顯示患者均有不同程度的發(fā)熱，一部分患者出現(xiàn)心前區(qū)疼痛、心功能不全，少部分患者合并肺栓塞或者出現(xiàn)典型皮疹改變，但心臟雜音的檢出率很高，需要對(duì)移植后患者認(rèn)真詢問病情并查體，以便及早發(fā)現(xiàn)IE的重要線索。血培養(yǎng)陽性是診斷IE的主要標(biāo)準(zhǔn)之一，發(fā)現(xiàn)贅生物更是IE的有力驗(yàn)證。本組患者全部經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢查見到贅生物。超聲心動(dòng)圖檢查是早期診斷IE的有效輔助檢查手段，不僅可確定贅生物存在部位、大小及活動(dòng)性，還可評(píng)估患者心臟情況，確定手術(shù)治療時(shí)機(jī)，有利于指導(dǎo)臨床治療，但由于移植患者的造血功能、凝血功能、全身狀況等特殊性，未能行外科手術(shù)治療［12］。對(duì)發(fā)熱原因不明尤其伴有心臟情況改變的患者，提高血培養(yǎng)送檢率至關(guān)重要，反復(fù)多次進(jìn)行血培養(yǎng)，血培養(yǎng)陽性不僅可以早期診斷IE，更能指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇抗生素，從而提高IE的治愈率［13］。影響IE預(yù)后的因素眾多，研究發(fā)現(xiàn)高齡、急性腎衰竭、瓣環(huán)周圍膿腫形成、多個(gè)瓣膜受累、耐藥菌感染、伴有心力衰竭、伴有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥等均為影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素［14］。惡性血液病移植后患者由于存在貧血、低清蛋白血癥，發(fā)熱引起C反應(yīng)蛋白 (CRP)升高等均與IE患者的預(yù)后不良相關(guān)。貧血本身為IE較常見的癥狀之一，主要原因?yàn)楦腥舅螺p中度貧血，但血液病患者可表現(xiàn)為重度貧血。此外移植后合并其他感染更會(huì)加重貧血，貧血導(dǎo)致患者循環(huán)血量不足，出現(xiàn)能量代謝障礙，從而心功能惡化，進(jìn)而影響患者預(yù)后［15］。

綜上所述，IE是一種威脅生命的嚴(yán)重感染，病死率相對(duì)其他疾病較高，尤其行allo－HSCT后合并IE的患者病情更兇險(xiǎn)，因此針對(duì)臨床上allo－HSCT后持續(xù)發(fā)熱患者，尤其有心臟基礎(chǔ)疾病的患者，要想到IE的可能，及時(shí)進(jìn)行血培養(yǎng)及超聲心動(dòng)圖檢查，以便早期發(fā)現(xiàn) IE，早期治療，提高患者生存率。

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