血清胱抑素C表達(dá)水平對(duì)評(píng)估心力衰竭預(yù)后的價(jià)值

于 明 楊 萍 (吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130033)

隨著社會(huì)人口老齡化和心血管病患者生存時(shí)間的延長(zhǎng)，心力衰竭的患病率逐漸升高。盡管目前對(duì)于心衰的治療手段已經(jīng)取得很大進(jìn)步，但其臨床預(yù)后仍然較差，當(dāng)患者因心衰住院后，則在以后的3個(gè)月內(nèi)約25%的患者再入院或死亡。如何在早期準(zhǔn)確評(píng)價(jià)患者心功能狀態(tài)以及發(fā)現(xiàn)影響心衰預(yù)后的危險(xiǎn)因素，及早對(duì)心衰患者給予正確的干預(yù)措施，這對(duì)于改善治療效果和預(yù)后具有重要意義。血清胱抑素C(Cys C)是近些年發(fā)現(xiàn)的評(píng)價(jià)腎功能的理想標(biāo)志物，對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)早期輕微改變的檢測(cè)較血肌酐(Scr)和尿素氮(BUN)更為敏感〔1〕。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)高水平Cys C濃度增加冠心病的全因病死率、心血管事件及CHF的發(fā)生率，而這種風(fēng)險(xiǎn)不能完全被Scr、BUN所預(yù)測(cè)〔2〕。Cys C與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)。

1 Cys C

Cys C是1961年Clausen于腦脊液中首次發(fā)現(xiàn)，相對(duì)分子質(zhì)量為13 kD，含有120個(gè)氨基酸殘基多膚鏈的非糖基堿性蛋白，它是一組廣泛存在于植物、動(dòng)物及原蟲(chóng)中的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，它存在于所有的體液中，其中腦脊液中的濃度最高，尿液中的濃度最低。Cys C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族中的重要成員之一，在生理?xiàng)l件下，主要功能是抑制內(nèi)源性的半胱氨酸蛋白酶的活性，參與細(xì)胞內(nèi)外蛋白水解的調(diào)控，從而使細(xì)胞免受不適當(dāng)?shù)膬?nèi)源性或外源性蛋白酶水解。同時(shí)它還參與了許多機(jī)體病理生理過(guò)程，可以促進(jìn)細(xì)胞增生，參與炎癥反應(yīng)過(guò)程，而且還能激活中性粒細(xì)胞，對(duì)中性粒細(xì)胞具有趨化作用，起炎性介質(zhì)的作用。

Cys C由所有的有核細(xì)胞以恒定速率產(chǎn)生，不受腎內(nèi)、腎外因素影響，并由腎小球自由濾過(guò)，在近曲小管重吸收并降解，它不由腎小管分泌，也不由腎小管上皮細(xì)胞重吸收，腎臟是清除循環(huán)中Cys C的唯一器官，所以Cys C濃度主要由GFR決定，是評(píng)價(jià) GFR 的最理想的指標(biāo)〔3，4〕。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，出生時(shí)血清光抑素 C(Cys C)含量最高，數(shù)周內(nèi)迅速下降，1歲后趨于穩(wěn)定，一直到50歲左右。60歲以上的老年人因生理性腎功能的影響而增高。80歲以后基本達(dá)到穩(wěn)定，基本不再發(fā)生變化。韓平治等〔5〕用顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法對(duì)115例健康受檢者進(jìn)行了血清Cys C測(cè)定，結(jié)果顯示60歲以下各年齡組間血清Cys C水平無(wú)明顯差異，而60歲以上組則明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)性別差異〔6〕。健康人60歲以后，隨著年齡的增大，腎臟的生理功能逐漸減退，平均每10年腎小球?yàn)V過(guò)率約下降 13 ml·min－1·1.73 m－2〔7〕。隨著年齡的增大，血清Cys C濃度逐漸上升，可能與老年人腎小球?yàn)V過(guò)率下降有關(guān)，這與腎功能的生理變化是相符的。另一方面冠狀動(dòng)脈性心臟病是全身性動(dòng)脈粥樣硬化的局部表現(xiàn)，同樣患者可能存在腎小動(dòng)脈硬化，并隨動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，進(jìn)而出現(xiàn)腎功能的減退。同時(shí)Cys C的測(cè)定也避免了體弱腎功能不全的患者血肌酐不增高的誤診或低估病情。尤其在腎功能損傷早期，Cys C 評(píng)估 GFR 變化優(yōu)于 Scr、BUN〔1〕，Cys C 與GFR 呈負(fù)相關(guān)，比其他指標(biāo)相關(guān)性更高。

2 Cys C與慢性心力衰竭

慢性心力衰竭(CHF)不只導(dǎo)致心臟損害，它是一個(gè)全身性疾病。CHF患者由于血流動(dòng)力學(xué)紊亂及神經(jīng)體液的異常激活，容易導(dǎo)致腎臟的繼發(fā)性損傷。CHF患者的常見(jiàn)誘因或危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、血脂異常及動(dòng)脈粥樣硬化等也是造成腎功能不全的危險(xiǎn)因素。且CHF治療過(guò)程中所使用的許多藥物，如利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗生素等大多是腎臟的靶藥物或經(jīng)腎臟排泄，傳統(tǒng)的心力衰竭藥物使用不當(dāng)可能會(huì)引發(fā)或加重腎功能的下降，并可能導(dǎo)致死亡率增加〔8～10〕。CHF患者出現(xiàn)的進(jìn)行性腎功能損害并導(dǎo)致腎功能不全的問(wèn)題，已逐漸引起人們的重視。根據(jù)國(guó)外研究證實(shí)〔11〕，心衰時(shí)血流動(dòng)力學(xué)的異常，使腎臟血液灌注量明顯降低，GFR下降，Scr和BUN升高。交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)的過(guò)度激活除可引起腎血管收縮，腎血流量減少外，其釋放的兒茶酚胺類物質(zhì)也可對(duì)腎血管和腎小球產(chǎn)生損傷。CHF早期時(shí)，腎小管的濾過(guò)和重吸收功能尚可維持正常，主要表現(xiàn)為GFR受損。腎臟的儲(chǔ)備功能如何，在評(píng)估CHF患者預(yù)后、制定治療措施時(shí)是一個(gè)不容忽視的重要因素，持續(xù)較差腎功能或進(jìn)展性損害的CHF患者預(yù)后較差。Smith等〔12〕最近的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，大部分心力衰竭的病人都伴隨一定程度的腎功能不全，與腎功能正常的心衰患者相比，這些患者心臟死亡率的相對(duì)危險(xiǎn)增加50%。而且，幾乎三分之一的心力衰竭的病人有中度至重度腎功能不全，隨訪5年后死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2倍而死亡率大于50%。因此，早期發(fā)現(xiàn)及處理與CHF相伴隨的腎功能損害，與改善心功能同等重要。

長(zhǎng)期以來(lái)，Scr和BUN水平一直是臨床廣泛應(yīng)用的評(píng)價(jià)腎功能的指標(biāo)，肌酐清除率每下降10 ml/min，4年病死率則增加25%，心性猝死率增加29%，總病死率增加21%，兩者相互影響，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致患者心腎功能急劇下降，造成不良的預(yù)后。但遺憾的是其敏感性較差，不能準(zhǔn)確地反映早期腎功能損害。特別是CHF患者血清肌酐作為腎功能的標(biāo)志物可能是不可靠的，因?yàn)镃HF患者常常伴肌量減少及惡病質(zhì)，而這可能影響血清肌酐的量的測(cè)量值。目前的研究證實(shí)Cys C的水平，較少受到體重、性別、肌量及惡病質(zhì)的影響，Cys C對(duì)心血管疾病特別是冠狀動(dòng)脈疾病和心力衰竭患者的預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值〔13，14〕。在腎功能正?；蜉p度受損的心衰患者中Cys C的測(cè)量較GFR相比，提高了早期的危險(xiǎn)分層〔15〕。在一項(xiàng)4 384例的前瞻性研究中，對(duì)年齡≥65歲的既往無(wú)心衰病史的受試者，檢測(cè)受試者血清Cys C，8年后隨訪發(fā)現(xiàn)其中有17%患者發(fā)生心衰，經(jīng)多重危險(xiǎn)因子校正后，發(fā)現(xiàn)心衰的發(fā)生率隨著血清Cys C濃度的升高而升高〔16〕。這提示了高濃度的Cys C可以作為老年人心衰的一項(xiàng)獨(dú)立的危險(xiǎn)因子。而另一項(xiàng)多中心、前瞻性的研究，納入了480名患者，平均年齡74.8歲，隨訪一年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Cys C的水平是CHF患者在未來(lái)12個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心衰的獨(dú)立強(qiáng)烈的預(yù)測(cè)因子，研究者認(rèn)為:Cys C水平＞1.3 mg/L可以作為預(yù)測(cè)冠心病患者12個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心力衰竭或者死亡的一項(xiàng)很有價(jià)值的生化指標(biāo)〔17〕。因此，血清Cys C在早期發(fā)現(xiàn)心衰患者的腎功能損害，以及對(duì)心衰的治療和預(yù)后的判斷具有很好的前景。

以往的研究證明了在老年人群中Cys C比血清Scr更好的預(yù)測(cè)心血管死亡率和射血分?jǐn)?shù)EF＞40%心衰的預(yù)后〔14〕。國(guó)外一項(xiàng)研究〔18〕證實(shí)了血清Cys C對(duì)EF＜35%的穩(wěn)定心衰的預(yù)后價(jià)值，其納入了150例穩(wěn)定心衰患者(100例男性，50例女性，平均年齡 67.6歲)，其中腎小球?yàn)V過(guò)率 (GFR＞60 ml·min－1·1.73 m－2)、血清 Cys C 水平在0.47～2.02 mg/L(平均為1.34 mg/L)之間變化，隨訪13個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在隨訪過(guò)程中22位患者死亡，64例患者發(fā)生主要不良臨床事件(MACE)。而死亡和發(fā)生MACE的患者平均Cys C的水平明顯升高，Cys C濃度＜1 mg/L的患者在隨訪中無(wú)一死亡。根據(jù)受試者曲線分析，Cys C濃度＞1.55 mg/L可以預(yù)測(cè)心衰患者死亡率，敏感性82%和特異性73%。此外，Cys C濃度＞1.45 mg/L，可以預(yù)測(cè)不良事件發(fā)生率，敏感性76%和特異性83%。研究結(jié)果表明，血清Scr及GFR在存活的患者與發(fā)生不良臨床事件的患者中，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，只有Cys C的水平是MACE的發(fā)生率和死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且隨著Cys C濃度升高死亡風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加〔14〕。

3 血清Cys C與NT-pro BNP對(duì)失代償性急性心衰的預(yù)后價(jià)值

一直以來(lái)血腦鈉肽素(BNP)及氨基末端B型腦鈉肽前體(NT-pro BNP)被公認(rèn)為是可以通過(guò)血液檢驗(yàn)來(lái)診斷心衰的指標(biāo)，可以用來(lái)篩查心臟疾病，判斷左心室收縮、舒張障礙，客觀反映心力衰竭的程度，并且與NYHA心功能分級(jí)具有良好的相關(guān)性。并且隨著心衰加重，BNP及NT-pro BNP水平增高，隨著左心室擴(kuò)大程度的增加，左心室射血分?jǐn)?shù)的降低，BNP及NT-pro BNP水平增高。對(duì)心衰患者的心功能變化、長(zhǎng)期預(yù)后等方面評(píng)價(jià)有重要的應(yīng)用價(jià)值〔19〕。其優(yōu)勢(shì)在于說(shuō)明心衰的程度，但是缺乏早期的意義。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Cys C濃度已被證實(shí)與不同臨床情況下的心血管疾病緊密相關(guān)。然而，與其他腎功能標(biāo)記物相比，此標(biāo)記物似乎提供了更完整的預(yù)后信息。高Cys C濃度能提高老年患者的全因死亡率、心血管疾病死亡率及心衰的發(fā)病率，可以作為臨床判斷腎功能狀態(tài)及心衰預(yù)后的高度敏感性和特異性的指標(biāo)之一。在心衰患者中，Cys C的增加與心衰的嚴(yán)重程度、NYHA心功能分級(jí)有關(guān)，作為舒張型心衰和收縮型心衰死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在住院的急性心力衰竭患者中，Cys C也提供了相關(guān)的預(yù)后信息。

Lassus等〔20〕對(duì)急性失代償性心力衰竭患者中，Cys C與其他腎功能標(biāo)志物及NT-pro BNP的預(yù)后價(jià)值進(jìn)行了對(duì)比。他們發(fā)現(xiàn)，隨著Cys C增加死亡率明顯增加。并將NT-pro BNP與Cys C結(jié)合進(jìn)一步提高了風(fēng)險(xiǎn)分層。此外，正常血漿肌酐水平，Cys C濃度升高的患者12個(gè)月后的死亡率40.4%。Manzano-Fernandez等〔21〕也通過(guò)研究證實(shí)了這一結(jié)果，同時(shí)他們也在多標(biāo)志物危險(xiǎn)分層方法中測(cè)定了cTnT。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每個(gè)生物標(biāo)志物(Cys C，NT-pro BNP，cTnT)都提供了獨(dú)立和互補(bǔ)的預(yù)后信息。另外，在老年心衰患者，Cys C和NT-proBNP水平的結(jié)合是一個(gè)強(qiáng)大預(yù)測(cè)心血管疾病的死亡率的因素〔22〕。Pérez-Calvo等〔22〕對(duì)526名失代償性急性心力衰竭(AHF)且NT-pro BNP＞900 pg/ml的患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，其中367例(69.8%)患者Scr＜1.3 mg/dl，隨訪12個(gè)月，用受試者工作曲線分析了Cys C的臨界值。結(jié)果顯示，Cys C濃度 ＞1.25 mg/L的 AHF患者有37.8%的死亡率，而Cys C濃度＜1.25 mg/L有13.6%的死亡率(P＜0.001)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NT-pro BNP的濃度3500 pg/ml(平均值)的死亡率為14%和高于此濃度的患者死亡率為24.4%。在這些患者中，Cys C與NT-pro BNP對(duì)急性心力衰竭各種原因死亡率方面均有較好的預(yù)測(cè)作用，且相對(duì)于Scr為更強(qiáng)的不良臨床事件預(yù)測(cè)因子。特別是在腎功能正常或輕微受損時(shí)，Cys C＞1.25 mg/L是AHF全因死亡的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，優(yōu)于其他生物標(biāo)志物如NT-pro BNP〔24〕。因此Cys C可作為失代償性AHF且腎功能正常或輕微受損的首選血清標(biāo)志物，預(yù)測(cè)不良事件的發(fā)生率，以便進(jìn)行早期治療與干預(yù)。

綜上，盡管在目前的臨床實(shí)踐中，Cys C是作為一種相對(duì)可靠的反映GFR的內(nèi)源性標(biāo)志物，在某些心血管疾病中成為診斷與檢測(cè)的分子指標(biāo)。CHF患者多合并腎功能受損，Cys C水平可快速而準(zhǔn)確地反映心衰患者早期腎臟功能的受損，評(píng)價(jià)心衰程度，同時(shí)對(duì)心衰患者預(yù)后的判斷具有重要的臨床意義，在這些方面其敏感性和準(zhǔn)確性均優(yōu)于血Scr、BUN、NT-pro BNP，是心衰患者的一個(gè)理想的內(nèi)源性標(biāo)志物，在臨床實(shí)際中，通過(guò)檢測(cè)Cys C水平指導(dǎo)治療和評(píng)估預(yù)后具有一定的應(yīng)用價(jià)值。但是，Cys C與心血管系統(tǒng)疾病的關(guān)系還需更深入的研究和臨床檢驗(yàn)，以進(jìn)一步明確其作用的確切機(jī)制，以便更好的為臨床診斷及治療提供參考依據(jù)。

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