皂苷類藥物的制劑研究進(jìn)展

管 越，周 洋，史 記，張曉琳，劉麗芳

(中國藥科大學(xué)天然藥物活性組分與藥效國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京 210009)

皂苷是由皂苷元和糖、糖醛酸或其他有機(jī)酸所組成的。根據(jù)苷元的不同可分為三萜皂苷和甾體皂苷。主要分布于陸地高等植物中，也有少量存在于海星和海參等海洋生物中。皂苷類成分具有多種重要的生物活性和廣泛的藥理作用，如抗癌、抗炎、抗過敏、治療白血病、抗病毒、降血糖、防治心腦血管疾?。?－3］等，因此可被開發(fā)成各種制劑應(yīng)用于臨床。其水溶性較好，普遍分子量較大，不易透膜吸收，因此體內(nèi)生物利用度較低，可被歸為生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的Ⅲ類藥物。目前皂苷類藥物在上市的各種劑型均有，包括普通的片劑、膠囊、緩控釋制劑、微囊、微乳、腸溶劑、脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)、滲透泵制劑等等，本文對(duì)近年來皂苷類藥物的制劑研究進(jìn)展總結(jié)如下。

1 口服制劑

普通的口服制劑如片劑、膠囊劑等的吸收受胃液酸性環(huán)境、大腸菌叢產(chǎn)生的酶及肝臟首過作用影響，腸粘膜通透性低是其口服吸收差的主要原因。如木通皂苷［4］分子中含有酯鍵在酸性條件下不穩(wěn)定，在中性和堿性條件下穩(wěn)定，可開發(fā)為腸溶制劑。三七總苷［5］、人參皂苷［6］的主要吸收部位在小腸，人參皂苷Rg1、Rb1的吸收過程均為被動(dòng)擴(kuò)散。人參皂苷Rg1在大鼠腸道內(nèi)無特定吸收部位，提示可將其設(shè)計(jì)成釋藥24 h的緩釋系統(tǒng);人參皂苷Rb1在空腸段有吸收部位選擇性，提示可通過漂浮、沉降和黏附滯留技術(shù)等方式擇位給藥以提高其生物利用度。很多藥物的吸收會(huì)受到P－gp外排作用而影響其吸收，實(shí)驗(yàn)表明人參皂苷Rb1為P－gp底物，受到P－gp外泵作用，在臨床用藥時(shí)可聯(lián)合使用P－gp抑制劑以提高其生物利用度。

1.1 口服緩控釋制劑

普通膠囊、片劑每天均需服用3次，為了延長(zhǎng)給藥間隔、減少服用次數(shù)、增加藥物的生物利用度，考慮將其制成緩控釋制劑，如周詢［7］以三七總皂苷為模型藥物，選擇生物粘附為緩釋機(jī)制，結(jié)果其體外釋放較好。鐘玲［8］等對(duì)三七總皂苷微孔滲透泵控釋片進(jìn)行了研究。對(duì)于心腦血管這種慢性疾病需長(zhǎng)期吃藥治療的，研究其緩控釋制劑有重要的意義。蔡君［9］等研究了黃芪總皂苷口腔粘附緩釋片的處方篩選及體外釋放度測(cè)定。

1.2 口腔崩解片

皂苷分子量較大，在胃腸道中易被破壞，吸收不好，體內(nèi)生物利用度低，可制成口腔崩解片。口腔黏膜下毛細(xì)血管豐富，且直接匯總至頸內(nèi)靜脈，避免肝臟首過效應(yīng)，增加體內(nèi)生物利用度。如梁國成［10］等研究蒺藜總皂苷口腔崩解片的制備，得出其崩解時(shí)間為25 s，口感良好，由于皂苷類藥物較苦，可加入矯味劑，改善口感，提高用藥的順應(yīng)性。劉志承［11］等制得了血塞通口腔崩解片，在1 min全部崩解并通過20目篩。

1.3 腸溶制劑

腸溶制劑通過特定的包衣材料使藥物在胃液中不溶出、在腸道溶出。賴玲［12］等用空白丸芯上藥法制備三七總皂苷腸溶微丸，具有良好的體外釋藥性和耐酸力。研究表明，胃的強(qiáng)酸性環(huán)境對(duì)三七總皂苷(PNS)有降解作用，且PNS口服吸收最佳部位為十二指腸，制成腸溶微丸，以減少胃液對(duì)其的破壞，同時(shí)增加其在腸道的吸收，提高生物利用度。麥冬皂苷為麥冬抗心肌缺血的有效部位，考慮到口服容易產(chǎn)生強(qiáng)烈的胃粘膜刺激性，樓黎明［13］等研究麥冬皂苷腸溶微球?qū)Υ笫笪刚衬さ挠绊?，通過比較麥冬皂苷腸溶微球及其提取物對(duì)大鼠胃粘膜的影響，得出麥冬皂苷腸溶微球組能明顯降低潰瘍發(fā)生百分率、潰瘍指數(shù)和胃蛋白酶活性，顯示了該劑型的優(yōu)勢(shì)。

2 新型載藥系統(tǒng)

2.1 微乳與自微乳

油包水型微乳作為口服藥物載體具有以下優(yōu)點(diǎn):延長(zhǎng)水溶性藥物的釋放時(shí)間而起到緩釋作用;促進(jìn)藥物的吸收，避免首關(guān)效應(yīng)，提高藥物的生物利用度。靈仙新苷(AR)為分子量很大的三萜皂苷類物質(zhì)，水溶性強(qiáng)，不易透過細(xì)胞膜，體內(nèi)生物利用度低，董彩霞［14］等將 AR水溶液與油酸聚乙二醇甘油酯混合，再滴加卵磷脂和乙醇為混合表面活性劑，渦旋混勻得靈仙新苷油包水微乳。王大為［15］等用載體腸灌流模型研究靈仙新苷的大鼠腸吸收特性，結(jié)果顯示其在十二指腸的吸收最好，其吸收機(jī)制屬于被動(dòng)擴(kuò)散，可能不是P－糖蛋白底物。其微乳粒徑較小、脂溶性強(qiáng)，能夠增加藥物在體內(nèi)的生物利用度。韓旻［16］等研究了三七總皂苷油包水型微乳，以磷脂/乙醇為表面活性劑，分別制備了11個(gè)由PNS水溶液和不同油相組成的W/O微乳處方，多數(shù)微乳處方可提高PNS在大鼠體內(nèi)的腸吸收。

自微乳釋藥系統(tǒng)(Self－Microemulsifying Drug Delivery System，SMEDDS)是由油相、表面活性劑和藥物組成的均一、澄清液體，該系統(tǒng)在胃腸道內(nèi)或37℃環(huán)境中，自發(fā)形成粒徑小于0.1 μm的O/W乳劑。SMEDDS可作為疏水性、難吸收、易水解藥物的載體，口服后可與胃液接觸形成載藥小乳滴，增加了藥物的表面積，在胃腸道均勻、快速的分布，克服了大分子物質(zhì)透過胃腸道上皮細(xì)胞的障礙，提高了溶出度和滲透率使藥物易于吸收［17］。孫考祥［18］等研究了人參皂苷Rh2自微乳釋藥系統(tǒng)的制備和評(píng)價(jià)，得出SMEDDS膠囊的溶出速度明顯優(yōu)于普通膠囊，SMEDDS的小腸吸收成一級(jí)速率過程，吸收常數(shù)顯著高于普通膠囊組，說明SMEDDS可改善人參皂苷Rh2的吸收。另外，有文獻(xiàn)報(bào)道人參皂苷Rh2體內(nèi)生物利用度低的原因之一為 P－糖蛋白外排作用［19］，SMEDDS中的乳化劑有一定的降低或抑制P－糖蛋白外排作用，因此SMEDDS適合作為人參皂苷Rh2口服給藥載體。

2.2 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)形成的微型小囊。皂苷水溶性好，分子量大，不易透過細(xì)胞膜，制成脂質(zhì)體后脂溶性提高，利于吸收。如海參皂苷nobilisideA是從黑乳海參中提取的三萜皂苷類成分，為海參體內(nèi)的主要有毒物質(zhì)，具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性［20］。且體外溶血試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)nobiliside A溶液溶血性極強(qiáng)，濃度為 16.0 μg/mL時(shí)溶血率達(dá)100%，其溶血機(jī)制主要是與生物膜上的膽甾醇形成分子復(fù)合物，產(chǎn)生離子通道和大的水性孔道，造成紅細(xì)胞穿孔導(dǎo)致溶血［21］，脂質(zhì)體通過包載藥物可以降低藥物毒性、降低溶血作用。郭丹［22］等通過薄膜超聲法將nobiliside A制成脂質(zhì)體，再通過冷凍干燥將其制備成凍干制劑，在降低毒性的同時(shí)能更好的發(fā)揮其生物活性。

梁平［23］進(jìn)行了人參皂苷Rg1脂質(zhì)體肺部給藥研究，通過對(duì)大鼠滴注Rg1脂質(zhì)體和Rg1溶液對(duì)照，給藥后Rg1脂質(zhì)體檢出人參皂苷Rg1的時(shí)間較Rg1水溶液延長(zhǎng)，有一定的長(zhǎng)循環(huán)作用，說明可能具有長(zhǎng)效緩釋作用;另外，人參皂苷Rg1脂質(zhì)體肺部給藥的相對(duì)生物利用度AUC脂質(zhì)體/AUC溶液=122.67%，說明脂質(zhì)體肺部給藥后其在大鼠體內(nèi)的生物利用度提高。

此外，以脂質(zhì)體為皂苷載藥途徑設(shè)計(jì)劑型的還有三七皂苷脂質(zhì)體、薯蕷皂苷脂質(zhì)體、黃姜水不溶行皂苷脂質(zhì)等等，可以制成各種劑型如片劑，糖漿劑、膠囊等。有的可以延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，如薯蕷皂苷脂質(zhì)體［24］。張梅［25］等通過透皮實(shí)驗(yàn)證明三七總皂苷為大分子結(jié)構(gòu)，不易透皮吸收。徐白［26］等將三七總皂苷制備成脂質(zhì)體凝膠劑，能夠增加藥物的皮膚直流量，提高藥物在皮膚局部的生物利用度。

3 注射劑

注射劑作為一種給藥方式有起效快、實(shí)用性強(qiáng)、耐貯存等優(yōu)點(diǎn)，目前上市的皂苷類注射劑也很多，專利也較多。如雙參注射劑、三七總皂苷注射劑、β－七葉皂苷納注射劑、人參皂苷Rh2注射劑等。皂苷類注射劑多用于抗腫瘤及治療心血管類疾病。心腦血管疾病是危害人類生命和健康的第一殺手，三七總皂苷類注射劑血塞通及血栓通大量應(yīng)用于臨床，其在心血管疾病治療領(lǐng)域療效顯著。關(guān)于這方面研究開發(fā)的專利也較多，如秦引林［27］研究的一種冰片和三七總皂苷組成的復(fù)方注射劑及其制備方法，由陳萬生［28］等開發(fā)的知母皂苷注射劑可用于治療缺血性腦血管疾病。由于一些皂苷有溶血反應(yīng)，存在安全問題，如三七皂苷注射劑已廣泛應(yīng)用于臨床，其用量較大，但有報(bào)道部分患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)［29－30］，故開發(fā)成注射劑時(shí)應(yīng)考慮其性質(zhì)，如有毒、有溶血反應(yīng)的皂苷制成注射劑時(shí)可以考慮制成脂質(zhì)體，降低毒性等，如海參皂苷nobiliside A為抗腫瘤藥，有溶血反應(yīng)，制成脂質(zhì)體能更好地發(fā)揮其生物活性。

4 其他給藥方式

除了普通的胃腸道給藥途徑，還有肺部給藥、鼻腔給藥、皮膚給藥系統(tǒng)等等。如沈央［31－32］等以薄膜分散法制備三七總皂苷脂質(zhì)體平均粒徑為(1546.5±321.4)nm，符合肺部給藥對(duì)制粒粒徑的要求，三七總皂苷脂質(zhì)體經(jīng)大鼠肺部滴注給藥后，體內(nèi)人參皂苷Rb1絕對(duì)生物利用度為70.14%，延長(zhǎng)了三七總皂苷的血循環(huán)時(shí)間，提高了血管外給藥途徑的生物利用度。

5 小結(jié)

皂苷類化合物一般分子量較大，對(duì)粘膜有刺激作用，有些在體內(nèi)還有溶血反應(yīng)。因此在設(shè)計(jì)劑型的時(shí)候要考慮這些特殊性質(zhì)，近年來對(duì)于皂苷類藥物劑型方面的研究越來越多，主要集中在提高其體內(nèi)生物利用度、降低毒性等方面。從已上市的皂苷類藥物劑型來看，普通的片劑，膠囊劑型較多，注射劑較少，脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)運(yùn)用于皂苷類藥物也已有產(chǎn)品上市。通過采用新技術(shù)和新輔料進(jìn)行皂苷類新制劑和新給藥系統(tǒng)的研究，極大的提高了其生物利用度和穩(wěn)定性并且降低了毒副作用。皂苷類藥物未來新劑型的研發(fā)重點(diǎn)將集中在緩控釋制劑，同時(shí)非胃腸道粘膜用控釋制劑和經(jīng)皮給藥制劑也將有所突破，這些研究成果對(duì)于皂苷類藥物藥效的充分發(fā)揮和新藥研究必將產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

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