進(jìn)展期胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌術(shù)前同期放化療的臨床研究進(jìn)展

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃及軟組織外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

進(jìn)展期胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌術(shù)前同期放化療的臨床研究進(jìn)展

周夢龍 綜述 王亞農(nóng) 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃及軟組織外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

近年來，胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌術(shù)前同期放化療的臨床試驗(yàn)，大部分采用45 Gy的放射劑量。聯(lián)合氟尿嘧啶、順鉑、紫杉醇等胃癌的基礎(chǔ)化療藥物行同期增敏。部分試驗(yàn)在同期放化療前先行誘導(dǎo)化療。試驗(yàn)的有效性通過R0切除率、病理學(xué)完全緩解率及生存期等指標(biāo)進(jìn)行評價。安全性采用放化療不良反應(yīng)、治療相關(guān)病死率及其術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率予以評價。結(jié)果表明，術(shù)前同期放化療可以顯著提高R0切除率，為患者預(yù)后帶來獲益。同時，其安全性及其對手術(shù)的影響在可控范圍內(nèi)。目前的研究主要集中于Ⅱ期，大部分有理想獲益，但缺乏大型的隨機(jī)對照研究，若要全面開展術(shù)前同期放化療這一治療手段，仍需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及遠(yuǎn)期療效指標(biāo)等予以支持。

進(jìn)展期胃癌；胃食管結(jié)合部腺癌；臨床研究；術(shù)前同期放化療；R0切除；病理學(xué)完全緩解

世界范圍內(nèi)，胃癌的發(fā)病例數(shù)正在逐步下降，但仍位居常見惡性腫瘤的第4位［1］。中國的胃癌新發(fā)病例占世界的40%之多［2］。在西方國家至少有70%以上的胃癌患者一經(jīng)診斷已是局部進(jìn)展期［3］，中國對于早期胃癌的診斷情況亦不容樂觀。R0切除被認(rèn)為是胃癌獲得治愈的主要方法，但是由于腫瘤的生物學(xué)特性，進(jìn)展期胃癌即使已行根治性切除，局部復(fù)發(fā)率仍然高達(dá)24%～54%［4］，術(shù)后5年生存率僅為10%～49%［5］。

胃癌的綜合治療模式在世界各地不盡一致。術(shù)后化療在西方國家未被普及，日本則確立了以替吉奧(S-1)為主的術(shù)后化療方案［6］。MAGIC和EORTC 40954的試驗(yàn)結(jié)果在歐洲確立了針對Ⅱ、Ⅲ期患者以圍手術(shù)期化療為主的治療方案［7-8］。而INT-0116/SWOG-9008等數(shù)項(xiàng)胃癌R0切除術(shù)后同期放化療的臨床研究均有較好的生存獲益［9］，在北美被作為未接受術(shù)前治療者的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后治療。

1 術(shù)前同期放化療的優(yōu)勢

理論上，術(shù)前治療存在如下優(yōu)勢：①與術(shù)后治療相比，未經(jīng)手術(shù)的患者能更好地耐受放化療的不良反應(yīng)；②胃癌患者手術(shù)前解剖結(jié)構(gòu)未發(fā)生改變，放療區(qū)域的定位更加準(zhǔn)確。在INT-0116試驗(yàn)中，約33%的術(shù)后放療患者需要重新設(shè)計(jì)放療靶區(qū)［9］；③術(shù)前治療能夠降低分期，提高R0切除率，而R0切除則是胃癌術(shù)后患者的獨(dú)立預(yù)后因素之一［10］；④微轉(zhuǎn)移可在較早階段得到控制；⑤術(shù)前治療可降低腫瘤細(xì)胞活性，最大程度減少腹腔中游離的腫瘤細(xì)胞以及手術(shù)時腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和種植；⑥術(shù)前化療可作為化療藥物的體內(nèi)藥敏資料，為術(shù)后化療提供用藥依據(jù)［3］。因此，術(shù)前同期放化療已成為了極具潛力的研究方向［11］。

2 術(shù)前同期放化療的臨床試驗(yàn)

術(shù)前氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合同期放療 + 術(shù)中放療：Lowy等［4］的一項(xiàng)單組臨床試驗(yàn)納入23例局部進(jìn)展期(T2-4NX或T1N1，M0)胃癌患者，術(shù)前接受以5-FU為基礎(chǔ)的放化療(為期5周，放療總劑量45 Gy，同期5-FU增敏)，接受手術(shù)的患者加行10 Gy術(shù)中放療。R0切除率為78%(18/23)。11%(2/19)達(dá)到病理學(xué)完全緩解(pathological complete response，pCR)，63%(12/19)達(dá)到病理學(xué)部分緩解(pathological partial response，pPR)。術(shù)前放化療不良反應(yīng)發(fā)生率為9%(2/23)，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率分別為32%(6/19)和5%(1/19)。作者提及了兩個有關(guān)術(shù)前放化療的問題：①放療對手術(shù)的影響，結(jié)論是術(shù)前治療未對手術(shù)帶來任何實(shí)質(zhì)性影響；②放療對標(biāo)本淋巴結(jié)數(shù)量的影響，術(shù)前放化療組的淋巴結(jié)中位數(shù)少于術(shù)前化療組(13 vs 24枚)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.003)。

5-FU與順鉑(cisplatin，CDDP)聯(lián)合同期放療：Balandraud 等［12］的一項(xiàng)單組臨床試驗(yàn)納入42例局部進(jìn)展期胃癌患者，術(shù)前接受以5-FU和CDDP為基礎(chǔ)的放化療(為期5周，放療總劑量45 Gy，同期5-FU + CDDP增敏)。R0切除率為81%(34/42)。16%(6/38)達(dá)到pCR。術(shù)后病死率為13%(5/38)。中位生存期(overall survival，OS)和中位無病生存期(disease free survival，DFS)分別為 23個月和19個月，1年和2年生存率分別為71%和46%。

5-FU、甲酰四氫葉酸(CF)和CDDP +5-FU聯(lián)合同期放療：Ajani等［13］的一項(xiàng)多中心單組臨床研究納入33例局部進(jìn)展胃癌患者(T2-3NX或T1N1，M0)。術(shù)前接受2個周期的誘導(dǎo)化療(5-FU + CF + CDDP)，序貫放化療(為期5周，45 Gy的放療，同期5-FU增敏)。85%(28/33)的患者接受了手術(shù)，R0切除率為70%(23/33)，36%(10/28)達(dá)到pCR，29%(8/28)達(dá)到pPR，中位OS為33.7個月，2年生存率為54%。誘導(dǎo)化療導(dǎo)致了1例死亡，同期放化療未發(fā)生Ⅳ度不良反應(yīng)，術(shù)后死亡1例，總病死率為6%(2/33)。

5-FU、CDDP和紫杉醇(taxol，TAX)誘導(dǎo)+5-FU和TAX聯(lián)合同期放療：Ajani等［14］的一項(xiàng)單組臨床研究納入了41例局部進(jìn)展期胃癌患者(T2-3N0/+或T1N1，M0)。治療方案包括1～2個療程的誘導(dǎo)化療(5-FU + CDDP + TAX)，然后行5周的放化療(45 Gy的放療，同期5-FU + TAX增敏)。最終40例患者接受了手術(shù)，R0切除率為78%(32/41)，20%(8/40)達(dá)到pCR， 15%(6/40)達(dá)到pPR。誘導(dǎo)化療無患者死亡，同期放化療導(dǎo)致1例患者死亡，發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥3例。

5-FU、CDDP和多西他賽(docetaxel，DOC)誘導(dǎo) +5-FU和DOC聯(lián)合同期放療：Rostom等［15］治療了41例局部進(jìn)展期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的患者(T1N1/2或T2/3N0/1，M0)，先行2個療程的誘導(dǎo)化療(5-FU + CDDP + DOC)，序貫5周的同期化放療(45 Gy的放療，同期5-FU + DOC增敏)。最終85%(35/41)的患者接受了手術(shù)，R0切除率為71%(29/41)。29%(10/35)達(dá)到pCR，20%(7/35)達(dá)到pPR。同期放化療Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率為20%，放化療未導(dǎo)致患者死亡。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為43%(15/35)。3年生存率和無病生存率分別為47%和42%?；厥樟馨徒Y(jié)中位數(shù)為19枚，陽性淋巴結(jié)中位數(shù)為4枚。

2.1 Ⅰ期臨床試驗(yàn)

CDDP和S-1聯(lián)合同期放療：Takahashi等［16］進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)(KOGC-01)，共10例進(jìn)展期胃癌患者入組(T2-4，N1-3，M0-1，注：M1為遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)。S-1劑量根據(jù)患者的體表面積(BSA)進(jìn)行計(jì)算：BSA＜1.25 m2，80 mg/d；BSA介于1.25～1.5 m2，100 mg/d; BSA＞1.5 m2，120 mg/d。試驗(yàn)分為level-1組(S-1 + CDDP 20 mg/m2)和level-0組(S-1 + CDDP 15 mg/m2)，聯(lián)合40 Gy的放療。最終level-1入組3例，level-0入組6例。共7例完成了術(shù)前治療接受了R0切除，其中1例達(dá)到pCR，2例達(dá)到pPR。無Ⅲ度以上的非血液學(xué)毒性反應(yīng)，無治療相關(guān)死亡，術(shù)前放化療對于手術(shù)的影響也在可接受范圍內(nèi)，且無嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥。

奧沙利鉑(oxaliplatin，L-OHP)和S-1聯(lián)合同期放療：Lee等［17］進(jìn)行了一項(xiàng)基于SOX方案(S-1 + L-OHP)的Ⅰ期臨床研究，共12例局部進(jìn)展期胃癌患者(T2N+或T3/4N0/+)入組。試驗(yàn)分為level-1組(S-1 60 mg/m2+ L-OHP)和level 1組(S-1 80 mg/m2+ L-OHP)，聯(lián)合41.4 Gy的放療。最終有11例獲得了R0切除，1例達(dá)到pCR，5例獲得了明顯的降期。level 1組有2例因劑量限制性毒性(DLTs)降至-1組，level-1組有1例發(fā)生Ⅲ度厭食嘔吐反應(yīng)，無術(shù)后并發(fā)癥。該試驗(yàn)由于獲得了良好的療效而將繼續(xù)Ⅱ期試驗(yàn)。

2.2 Ⅱ期臨床試驗(yàn)

5-FU和CDDP誘導(dǎo) + 5-FU、TAX聯(lián)合同期放療：Ajani等［18］進(jìn)行了名為RTOG9904的Ⅱ期臨床研究。共納入了49例局部進(jìn)展期胃癌患者(T1N1，T2-3N0/1)，先行2個周期誘導(dǎo)化療(5-FU + CDDP)，序貫放化療(45 Gy的放療，同期5-FU + TAX增敏)。最終36例接受手術(shù)，R0切除率為55%(27/49)，31%(11/36)達(dá)到pCR，中位OS為23.2個月。21%發(fā)生了Ⅳ度不良反應(yīng)，無治療相關(guān)死亡。

5-FU和CF聯(lián)合同期放療的耐受性試驗(yàn)：Wydmanski等［19］的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，分為4組：①5-FU 325 mg/m2，第1～3、29～31天；②5-FU 325 mg/m2+ CF 20 mg/m2，第1～3、29～31天；③5-FU 325 mg/m2第1～5、29～33天；④5-FU 325 mg/m2+ CF 20 mg/m2，第1～5、29～33天。同期行45 Gy的放療。共入組40例局部進(jìn)展期胃癌患者，38例完成全部治療，32例接受手術(shù)，R0切除率為75%(30/40)，22%(7/32)達(dá)到pCR，25%(8/32)達(dá)到pPR。1年和2年生存率分別為75%和63%。無Ⅳ度不良反應(yīng)，Ⅲ度不良反應(yīng)2例，1例死亡。

伊立替康(irinotecan，CPT-11)和CDDP誘導(dǎo) + CPT-11、CDDP聯(lián)合同期放療：Rivera等［20］進(jìn)行了一項(xiàng)針對局部進(jìn)展期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的Ⅱ期臨床研究。先行2個周期誘導(dǎo)化療(CPT-11 + CDDP)，序貫放化療(45 Gy的放療，同期CPT-11 + CDDP增敏)。共23例入組，21例完成全部治療，R0切除率為65%(15/23)，10%(2/20)達(dá)到pCR，中位OS為14.5個月，2年生存率為35%。誘導(dǎo)化療及同期放化療不良反應(yīng)均是中性粒細(xì)胞減少。1例患者于術(shù)后30 d內(nèi)死亡。

L-OHP、DOC和卡培他濱(capecitabine，CAP)聯(lián)合同期放療：Spigel等［21］進(jìn)行一項(xiàng)Ⅰ期/Ⅱ期針對食管癌及胃食管結(jié)合部腺癌的臨床試驗(yàn)。共49例入組(Ⅰ期試驗(yàn)10例，Ⅱ期試驗(yàn)39例)，術(shù)前分期主要集中在Ⅰ、ⅡA、ⅡB、Ⅲ期，有1例為ⅣA期(腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)。行同期放化療(放療總劑量為45 Gy，同期L-OHP + DOC + CAP增敏。最終34例進(jìn)行了手術(shù)，71%(24/34)達(dá)到pCR，18%(6/34)達(dá)到pPR。術(shù)前同期放化療后3例死亡，1例患者發(fā)生Ⅲ度貧血和血小板減少，最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)為Ⅲ～Ⅳ度的厭食反應(yīng)(發(fā)生率為20%)。術(shù)后死亡3例。中位DFS和OS分別為 16.3個月和24.1個月。

5-FU、L-OHP和CDDP聯(lián)合同期放療：Pera等［22］進(jìn)行了一項(xiàng)針對局部進(jìn)展期食管癌、胃食管結(jié)合部腺癌及胃癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。共41例入組，其中胃食管結(jié)合部腺癌和胃癌25例，分期為T2-4N0/+M0。行術(shù)前放化療(放療總劑量為45 Gy，同期5-FU + L-OHP + CDDP增敏)。共37例完成術(shù)前治療，76%(31/41)接受了手術(shù)，71%(29/41)獲得了R0切除，25例胃食管結(jié)合部腺癌和胃癌患者中，12%(3/25)達(dá)到pCR。同期放化療不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ度，包括疲乏(27%)，中性粒細(xì)胞減少(14%)等，Ⅲ度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率＜8%。治療相關(guān)死亡1例。術(shù)后病死率為10%(3/31)。中位PFS為23.2個月，2年無進(jìn)展生存率為47%；中位OS為28.4個月，2年生存率為58%。

2.3 Ⅲ期臨床試驗(yàn)

5-FU、CF和CDDP誘導(dǎo) + CDDP、依托泊苷(VP-16)聯(lián)合同期放療：Stahl等［23］在一項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)中，比較了術(shù)前化療與術(shù)前同期放化療的療效。放化療組先行12周誘導(dǎo)化療(5-FU + CF + CDDP)，然后序貫3周同期放化療(放療總劑量為30 Gy，分割為15次，同期CDDP + VP-16增敏)。研究結(jié)果顯示，對于胃食管結(jié)合部腺癌(T3-4NXM0)，化療組和放化療組的pCR率分別為2%和16%(P=0.03)，3年生存率分別為28%和47%(P=0.07)，兩組術(shù)后病死率分別為4%(2/52)和10%(5/49)(P=0.26)。放化療組Ⅲ度和Ⅳ度血液學(xué)毒性發(fā)生率分別為12%和5%。遺憾的是，該研究最終因入組緩慢而提前結(jié)束，但為術(shù)前放化療帶來了循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

TAX和卡鉑(CBP)聯(lián)合同期放療：Van Hagen等［24］進(jìn)行了一項(xiàng)針對食管或胃食管結(jié)合部腫瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，將366例患者(分期為T1N1或T2-3N0-1，M0)分為放化療組(178例)和手術(shù)組(188例)。行術(shù)前同期放化療(放療總劑量為41.4 Gy，同期TAX + CBP增敏)。放化療組和手術(shù)組的R0切除率分別為92%(148/161)和69%(111/161)(P＜0.001)。醫(yī)院內(nèi)病死率分別為4%(6/168)和4%(8/186)(P=0.7)。術(shù)后30d內(nèi)病死率分別為2%和3%(P=0.85)。放化療組29%(47/161)達(dá)到pCR，其中包括23%(28/121)的腺癌患者達(dá)到pCR?；厥樟馨徒Y(jié)分別為15枚和18枚(P=0.77)。放化療不良反應(yīng)發(fā)生率為7%(12/171)，1例發(fā)生Ⅳ度血液學(xué)不良反應(yīng)，為中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱。1例死亡。中位OS分別為49.4個月和24.0個月(P=0.003)。

3 結(jié)語

綜上所述，對于胃癌的治療，經(jīng)歷了單純手術(shù)、術(shù)后治療到術(shù)前治療的探索過程。雖然手術(shù)切除是治療胃癌的最主要方法，但單純手術(shù)切除的療效較差已被證實(shí)。對于術(shù)后及術(shù)前治療的方式仍未能有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，北美、歐洲、亞洲均有各自的研究結(jié)果和依據(jù)，在上述分歧存在的情況下，術(shù)前同期放化療已成為中西方學(xué)者共同的探索焦點(diǎn)?，F(xiàn)階段所進(jìn)行的關(guān)于術(shù)前同期放化療的臨床試驗(yàn)給出了令人振奮的結(jié)果，在提高R0切除率、pCR率、生存率等方面都顯示了較大優(yōu)勢，并且具有較好的耐受性和可接受的并發(fā)癥和病死率。然而，針對術(shù)前同期放化療的大型隨機(jī)對照研究數(shù)量太少，多數(shù)研究停留在Ⅱ期，為了進(jìn)一步準(zhǔn)確說明術(shù)前同期放化療所能帶來的獲益，還需進(jìn)行長期及更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。

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Clinical research progress in preoperative concurrent chemoradiotherapy for advanced adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction

ZHOU Meng-long, WANG Ya-nong (Department of Gastric Cancer and Soft Sarcoma, Fudan University, Shanghai Cancer Centre, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

WANG Ya-nong E-mail: wang_yn_ch@163.com

This paper is about the clinical trials of preoperative concurrent chemoradiotherapy for advanced adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction reported in recent years. The radiation dose of most trials is 45 Gy. Chemotherapy drugs such as 5-fluorouracil, cisplatin and taxol are concurrently used as sensitizers. A number of trials have induction chemotherapy prior to chemoradiotherpy. The validity is evaluated by R0 resection rate, pathological complete response rate and overall survival rate. The safety is assessed by the adverse reaction, treatment related mortality, and its effect on postoperative complications and mortality. The results showed that preoperative chemoradiotherapy can significantly improve the R0 resection rate and benefit the prognosis of the patients. Meanwhile, the security and impact on operations of preoperative chemoradiotherapy is controllable. The recent researches are mostly in phase II, and more randomized controlled studies are needed. To fully accept the preoperative chemoradiotherapy as a standard treatment, more evidence and long-term efficacy index are indispensible.

Advanced adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction; Clinical trials; Preoperative concurrent chemoradiotherapy; R0 resection; Pathologic complete response

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.10.012

R735.2

：A

：1007-3639(2013)10-0852-05

2013-01-17

2013-06-20）

王亞農(nóng) E-mail:wang_yn_ch@163.com