B型利鈉肽測定的臨床意義及影響因素

莫曉云 華敦洪

（福建省上杭縣醫(yī)院，福建 上杭 364200）

B型利鈉肽測定的臨床意義及影響因素

莫曉云 華敦洪

（福建省上杭縣醫(yī)院，福建 上杭 364200）

B型利鈉肽的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，在心血管病學(xué)發(fā)展史上具有里程碑意義。特別是2000年，世界上第一臺床邊檢測BNP的設(shè)備問世以來，關(guān)于BNP的研究及臨床應(yīng)用廣受醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。2002年，BNP的檢測就被評為國際醫(yī)學(xué)十大新聞和最值得關(guān)注的十大臨床醫(yī)學(xué)成就之一。國內(nèi)外相關(guān)研究文章成千上萬。本文就BNP和NT- proBNP檢測的臨床意義、分析應(yīng)用檢驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)注意的若干問題進(jìn)行小結(jié)。

B型利鈉肽；臨床意義；影響因素

1 BNP和NT- proBNP的生成及其生物學(xué)特性

B型利鈉肽是在心肌細(xì)胞中合成的一種多肽，它與心房鈉肽（ANP）和內(nèi)皮細(xì)胞源性的C型利鈉肽（CNP）一樣，都具有1個(gè)二硫鍵連接2個(gè)半胱氨酸殘基而形成的17個(gè)氨基酸的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。當(dāng)心室容量增加、心臟壓力負(fù)荷加重和室壁肌張力增高時(shí)，心肌細(xì)胞的BNP基因被激活，生成由134個(gè)氨基酸酸組成的BNP前體原（proBNP原），后者可產(chǎn)生由108個(gè)氨基酸組成的BNP前體肽（proBNP108）和一個(gè)由26個(gè)氨基酸組成的信號肽。隨后proBNP裂解為一個(gè)由32個(gè)氨基酸組成并具生物活性的C-端肽即BNP和一個(gè)由76個(gè)氨基酸組成的N-端前體片段（NT-proBNP）[1]。

BNP由第77～108個(gè)氨基酸殘基組成，是一種針對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的天然拮抗劑。它們可以促進(jìn)尿鈉排泄和利尿，具有擴(kuò)張血管作用，同時(shí)在心血管組織發(fā)揮抗有絲分裂的作用。NT-proBNP 則是無生物活性的片段。

在體內(nèi)BNP和NT- proBNP是等摩爾產(chǎn)生的，兩者臨床應(yīng)用價(jià)值基本相同，但也有一些差別[2]：①BNP的相對分子質(zhì)量?。?500），而NT- proBNP的相對分子質(zhì)量大（8500）；②BNP半衰期短，只有20min左右。而NT-proBNP的半衰期較長，約有60～120min；在了解患者即刻情況時(shí)BNP較有價(jià)值：③體外存放時(shí)，NT-proBNP（常溫72h）比BNP（常溫4h）更穩(wěn)定；④NT-proBNP在外周血循環(huán)的濃度高于BNP：⑤對于使用人工基因重組的BNP-奈西立肽治療的臨測，選用NT-proBNP可避免藥物干擾；⑥許多資料顯示NT-proBNP的清除比BNP更依賴于腎功能，但目前認(rèn)為輕中度腎功能不全對兩者的影響基本相同；⑦NT-proBNP在實(shí)驗(yàn)室檢測比BNP更為方便。玻璃管可活化血液中的激肽釋放酶，使BNP迅速降解。所以標(biāo)本不能用玻璃管，而只能用塑料管或硅化玻璃管。NT- proBNP在不同的儲存條件下濃度都較穩(wěn)定，室溫下可保存72h。使用玻璃試管不會改變其穩(wěn)定性?？捎醚搴透嗡鼗獫{測定。

2 BNP/NT- proBNP檢測的臨床應(yīng)用

大量的研究證實(shí)，NT-proBNP和BNP都是心血管病尤其是心力衰竭診斷十分有用的生物標(biāo)志物，很多文獻(xiàn)將二者統(tǒng)稱為利鈉肽（natriuretic peptide，NP）。其臨床應(yīng)用價(jià)值主要有：

2.1 NP在急性呼吸困難鑒別診斷、預(yù)后判斷和治療指導(dǎo)中的應(yīng)用

NP被證實(shí)是診斷心力衰竭敏感、特異的生物學(xué)標(biāo)志物，對急性呼吸困難的鑒別診斷有重要價(jià)值。在美國，BNP診斷急性心力衰竭（AHF）的最佳截點(diǎn)是＞400μg/L，排除截點(diǎn)是＜100μg/L。NT-proBNP診斷AHF的最佳截點(diǎn)因年齡而異，＜50歲、50～75歲、＞75歲年齡段人群對應(yīng)的截點(diǎn)分別是450、900、1800 μg/L，排除截點(diǎn)為300 μg/L。在日本應(yīng)用的BNP診斷截點(diǎn)遠(yuǎn)小于上述數(shù)值，為254 μg/L，提示血漿NP水平與種族有一定的相關(guān)性[2]。因此我們不宜直接引用別國的數(shù)據(jù)。

當(dāng)NP檢測結(jié)果大于診斷截點(diǎn)時(shí)表明AHF的可能性很大，小于排除截點(diǎn)時(shí)則表明AHF的可能性很小。介于兩者之間的濃度范圍被稱為“灰區(qū)”，當(dāng)NP水平在灰區(qū)內(nèi)或灰區(qū)范圍附近時(shí)，首先需要考慮是否存在腎功能損害、肥胖、年齡太大等因素影響。一過性肺水腫、左室上游原因?qū)е碌腍F如急性二尖瓣狹窄、心包壓塞、縮窄性心包炎，可能使NP水平低于預(yù)期值。即使患者的臨床癥狀如充血性HF一樣嚴(yán)重，NP水平卻處于灰區(qū)甚至排除截點(diǎn)以下。

NP水平在決定患者是否住院治療、急診治療的程度及出院后隨訪的時(shí)間等問題上可能起著重要作用。急性呼吸困難的患者如BNP水平高于600 μg/L（特別是基線BNP水平低于100 μg/L）則應(yīng)考慮住院治療。

AHF患者治療后NP水平在監(jiān)測遠(yuǎn)期預(yù)后方面優(yōu)于入院時(shí)的NP水平，支持將患者出院時(shí)的NP水平作為反映住院期間HF治療是否充分的指標(biāo)。目前認(rèn)為，AHF治療后NT- proBNP較治療前下降30%是一個(gè)合理的目標(biāo)；如果沒有基線時(shí)的NT- proBNP水平信息，也建議急性治療的目標(biāo)為NT-proBNP＜4000 μg/L。如果治療后患者NT- proBNP水平未下降，則需加強(qiáng)治療措施和出院后的監(jiān)測。

2.2 NP在慢性心衰（CHF）診斷、預(yù)后判斷和治療指導(dǎo)中的作用

NP可鑒別出沒有HF臨床征兆且左心室功能保留的患者，這類患者死亡或發(fā)生HF的潛在風(fēng)險(xiǎn)高。血漿中NP水平升高幅度與HF嚴(yán)重程度是一致的。當(dāng)前，BNP已經(jīng)被認(rèn)為是HF臨床試驗(yàn)中可替代硬終點(diǎn)的最可靠的標(biāo)志物。在HF的各個(gè)階段，NP濃度升高的預(yù)后價(jià)值至少與傳統(tǒng)預(yù)測指標(biāo)是相當(dāng)?shù)?，濃度越高預(yù)后越差，呈線性模式。

Januzzi[3]回顧了利鈉肽與CHF相關(guān)的研究，給CHF患者的管理提供了一些建議。認(rèn)為連續(xù)測定NP濃度比單次測定預(yù)后預(yù)測更具價(jià)值；應(yīng)用NP時(shí)，應(yīng)熟知各自應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)濃度BNP 125 μg/L，NT-proBNP 1000 μg/L，越接近目標(biāo)濃度，患者的風(fēng)險(xiǎn)越低；NT- proBNP升高或降低25%、BNP升高或降低40%是有生物學(xué)意義的變化，提示一個(gè)或多個(gè)影響利鈉肽釋放的因素發(fā)生顯著改變；若經(jīng)治療NP未降到目標(biāo)濃度以下，無論患者狀態(tài)如何穩(wěn)定都不能放松監(jiān)測；經(jīng)治療最終患者的NP仍較高，則該患者預(yù)后不良，應(yīng)考慮改變治療模式。

2.3 NP在冠心病及其他心臟病中的應(yīng)用

有研究發(fā)現(xiàn)AMI患者入院后第3天的NT-proBNP與AMI發(fā)作后急性、慢性梗死面積及心肌功能相關(guān)。AMI亞急性期NT-proBNP＞1115μg/L表明整體與局部心肌功能未恢復(fù)。ACS患者入院最初24h內(nèi)NT- proBNP水平最高，接下來的24h顯著下降，在以后的6個(gè)月內(nèi)逐漸下降。不管入院時(shí)NT- proBNP濃度是多少，入院72h NT-proBNP＞250μg/L（推測BNP＞80μg/L）預(yù)示風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[4]。

3 NP在臨床應(yīng)中應(yīng)注意的幾個(gè)方面

3.1 BNP與NT- proBNP的區(qū)別

BNP與NT- proBNP雖然臨床意義基本相同，但兩者血中的濃度相差很大，而且變化有不同步現(xiàn)象，各自的影響因素也有差別。在采集檢驗(yàn)標(biāo)本，分析檢驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)加注意，特別是有些同時(shí)開展這兩個(gè)項(xiàng)目的醫(yī)院，更應(yīng)引起注意，以免混淆。

3.2 影響心臟釋放NP的病理生理因素

NP升高除HF外，其他伴隨心內(nèi)壓力增高的所有心臟條件，即許多夾雜癥，如CAD，瓣膜性疾病或孤立性心房顫動等都會導(dǎo)致NP升高。劇烈運(yùn)動后可引起NP升高。NP水平升高還可能反映機(jī)體的應(yīng)激狀態(tài)，包括敗血癥、肺病、腎功能不全等。腎功能不全還會因影響NP特別是NT- proBNP的排泄而引使NP升高。鈉鹽的攝入也會引響到NP水平[5]。有些嚴(yán)重HF患者，由于其心肌纖維化嚴(yán)重，其釋放BNP與NT- proBNP的能力會受到限制。

3.3 藥物對NP水平的影響

由于BNP具有利鈉、利尿、擴(kuò)血管、拮抗RAAS和SNS的作用。所以，凡是參與促進(jìn)這一神經(jīng)內(nèi)分泌軸激活的激素，如腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素，都會引起NP水平升高。同樣，這些激素的拮抗劑及可使這些激素降低的藥物，如ACE-I抑制劑、腎上腺素拮抗劑和利尿劑等則會使NP濃度下降。另外，沙坦類、胺碘酮也會使其降低，而洋地黃類藥物會使其升高。外源性含BNP成分的藥物則對檢測結(jié)果有影響[6]。

3.4 判斷檢測結(jié)果是否“正?！币捎谜_的參考值

NP水平應(yīng)理解為一個(gè)連續(xù)的變量，雖然為了具體應(yīng)用的簡單化，有必要設(shè)定臨床診斷臨界值。但臨界值的設(shè)定應(yīng)考慮年齡、性別、肥胖和腎功能等，地域和種族差異也可能會影響NP的參考值。另外，不同的檢測系統(tǒng)中檢測結(jié)果有差別。建議各實(shí)驗(yàn)室要根據(jù)自身檢測系統(tǒng)和應(yīng)用人群確定參考值。

[1] 胡大一,楊振華.B型利鈉肽的臨床應(yīng)用和最新進(jìn)展[M].北京:北京科學(xué)技術(shù)出版社,2006:2.

[2] 楊躍進(jìn),趙雪燕.NT-proBNP在心血管疾病診斷中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2012,35:865-868.

[3] Januzzi JL Jr.The role of natriuretic peptide testing in guiding chronic heart failure management:review of available data and recommendations for use[J]. Arch Cardiovasc Dis,2012,105(1):40-50.

[4] 袁慧.關(guān)注BNP與NT- proBNP的臨床應(yīng)用[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2012,35(10):872.

[5] 張真路,王文武,劉澤金.心血管疾病標(biāo)志物—病理生理學(xué)及疾病治療中的應(yīng)用[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:345.

[6] 張真路.BNP和NT-proBNP結(jié)果判斷一定要結(jié)合臨床背景[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2012,35(10):874-877.

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1671-8194（2013）16-0109-02