腦部缺血預(yù)適應(yīng)的誘發(fā)因素、機(jī)制及應(yīng)用前景

張 雪，虞雪融，黃宇光

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科，北京100730

在機(jī)體接受致死性缺血刺激前給予多種非致死性刺激，可以使機(jī)體產(chǎn)生對缺血的保護(hù)作用，其中，提前進(jìn)行的非致死性刺激稱為預(yù)處理，預(yù)處理后產(chǎn)生的對缺血的保護(hù)作用稱為缺血預(yù)適應(yīng)。缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象在機(jī)體多種臟器中均有相關(guān)描述，包括腦、心臟、肝臟、消化道、肺臟、骨骼肌、腎臟、脊髓、視網(wǎng)膜等。其中，腦部缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象最先被描述，其在缺血刺激中對腦組織的保護(hù)作用也最引人關(guān)注。本文就腦部缺血預(yù)適應(yīng)的誘發(fā)因素、產(chǎn)生機(jī)制等方面進(jìn)行綜述，并對腦部缺血預(yù)適應(yīng)的臨床應(yīng)用前景進(jìn)行展望。

腦部缺血預(yù)適應(yīng)的誘發(fā)因素

缺血 由于倫理道德以及操作技術(shù)等限制，缺血預(yù)處理干預(yù)在人體內(nèi)難于實(shí)現(xiàn)，人們目前主要通過研究短暫性腦缺血患者對急性腦卒中的適應(yīng)性入手。在這方面，至今為止最大的一項(xiàng)前瞻性研究來自德國Weber等［1］，他們的研究涉及7611例急性腦卒中患者，其中包括452例短暫性腦缺血患者，分析發(fā)現(xiàn)短暫性腦缺血患者發(fā)生急性腦卒中后的預(yù)后顯著好于其他患者，表明人體內(nèi)腦缺血是可以對腦組織產(chǎn)生缺血預(yù)適應(yīng)的。然而，研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，腦保護(hù)作用的程度與短暫性腦缺血和急性腦卒中之間的時(shí)間間隔無關(guān)，不符合急慢性缺血預(yù)適應(yīng)的時(shí)間窗，對之前各項(xiàng)證明短暫性腦缺血患者可以產(chǎn)生腦部缺血預(yù)適應(yīng)的試驗(yàn)提出了質(zhì)疑［2-3］。Feng等［4］從另一個(gè)角度出發(fā)，選取250例有癥狀性腔梗的患者，將其按是否同時(shí)存在無癥狀性腦梗病灶分為兩組，對比研究顯示存在無癥狀性腦梗組患者的神經(jīng)系統(tǒng)評分顯著優(yōu)于不存在組，進(jìn)一步證明無癥狀性腦梗所引起的缺血預(yù)適應(yīng)同樣對腦組織有保護(hù)作用。

由于在腦組織內(nèi)很難實(shí)現(xiàn)缺血預(yù)處理過程，因此近年遠(yuǎn)處缺血預(yù)處理 (remote ischemic preconditioning，RIPC)的研究受到極大重視。RIPC是指對一個(gè)器官進(jìn)行的缺血預(yù)處理可以使機(jī)體產(chǎn)生對遠(yuǎn)處其他器官的缺血預(yù)適應(yīng)保護(hù)，目前研究最多的是對機(jī)體四肢進(jìn)行缺血預(yù)處理，使機(jī)體對心腦產(chǎn)生缺血預(yù)適應(yīng)的現(xiàn)象。

其他誘發(fā)因素 目前已有多個(gè)相關(guān)研究顯示，缺血預(yù)適應(yīng)不僅可以由缺血預(yù)處理引起，還可以由多種其他因素誘發(fā)，如缺氧［5］、低溫［6］、高溫［7］以及多種藥物等，為缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象提供了更多臨床應(yīng)用途徑。其中，藥物預(yù)處理由于其應(yīng)用的可行性強(qiáng)，引起格外的重視。

吸入性麻醉藥物已被證實(shí)具有引起缺血預(yù)適應(yīng)的效果，并且在臨床中廣泛應(yīng)用。異氟醚是目前可引起缺血預(yù)適應(yīng)的吸入性麻醉藥物中研究最多的，已有多個(gè)研究證明缺血刺激前使用不同濃度不同時(shí)間的異氟醚均可以使機(jī)體產(chǎn)生腦保護(hù)作用，減少腦缺血引起的腦梗面積［8］，同時(shí)，Xiong等［9］研究表明這種腦保護(hù)作用的程度與異氟醚使用劑量正相關(guān)。七氟醚、氙氣［10-11］均可以誘導(dǎo)腦部缺血預(yù)適應(yīng)，產(chǎn)生腦保護(hù)作用。

此外，多種其他藥物如抗生素［12］、促紅細(xì)胞生成素 (erythropoietin，EPO)［13］、3-硝 基 苯 二 甲 酸［14］、雌激素［15］、銀杏苦內(nèi)酯［16］等均可誘導(dǎo)腦部缺血預(yù)適應(yīng)。

腦部缺血預(yù)適應(yīng)的產(chǎn)生機(jī)制

缺血預(yù)適應(yīng)分為兩個(gè)時(shí)相，早期適應(yīng)與延遲適應(yīng)。延遲適應(yīng)一般發(fā)生于預(yù)處理后數(shù)小時(shí)至數(shù)天，持續(xù)數(shù)天至數(shù)周，是腦缺血預(yù)適應(yīng)的主要模式［17］。總體上，缺血預(yù)適應(yīng)的產(chǎn)生機(jī)制可以分為以下3個(gè)部分。

刺激信號的感應(yīng) 為了引起缺血預(yù)適應(yīng)，誘發(fā)因素必須被細(xì)胞所感應(yīng)，不同類型誘發(fā)因素所需的感應(yīng)因子各不相同，已被發(fā)現(xiàn)的感應(yīng)因子包括神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)、細(xì)胞因子、toll樣受體、離子通道等［18-20］，感應(yīng)因子的研究還在不斷進(jìn)行中。

細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑同樣因誘發(fā)因素以及物種的不同而有所不同，雖然其機(jī)制尚未研究清楚，但目前較為公認(rèn)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路涉及Ras、Raf、有絲分裂原活化蛋白激酶、有絲分裂原活化蛋白激酶激酶及細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶亞家族、線粒體ATP敏感的鉀離子通道、Akt以及蛋白激酶 C-ε異構(gòu)體等［19］參與，同時(shí)，一些細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子如一氧化氮、二酰甘油、鈣離子、神經(jīng)酰胺等，也參與將接收到的刺激信號傳遞引起缺血預(yù)適應(yīng)效應(yīng)的過程中［17］。

缺血預(yù)適應(yīng)效應(yīng)的產(chǎn)生 早期缺血預(yù)適應(yīng)由于產(chǎn)生時(shí)間短，推測其機(jī)制可能與蛋白合成無關(guān)，主要由蛋白修飾所致;延遲適應(yīng)產(chǎn)生時(shí)間相對較長，其機(jī)制可能與新蛋白合成有關(guān)。其中，包含許多轉(zhuǎn)錄因子的參與，如激活蛋白1、cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白、核因子κB、氧化還原調(diào)控的轉(zhuǎn)錄激活因子SP1等。

缺氧誘導(dǎo)因子1家族多種異構(gòu)體是研究中得到最多關(guān)注的轉(zhuǎn)錄因子，其目標(biāo)基因所表達(dá)的蛋白 (如促紅細(xì)胞生成素、血管內(nèi)皮生長因子)在腦部缺血預(yù)適應(yīng)中的作用已經(jīng)被多個(gè)試驗(yàn)證實(shí)，缺氧誘導(dǎo)因子1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑也已經(jīng)被詳細(xì)描述［19］。由于目前臨床已經(jīng)廣泛應(yīng)用重組人EPO作為糾正腎性貧血的藥物，其安全性已經(jīng)有一定保障，因此EPO很可能成為腦部缺血預(yù)適應(yīng)在人體內(nèi)應(yīng)用的重要藥物誘導(dǎo)途徑。

總之，目前兩種時(shí)相的缺血預(yù)適應(yīng)機(jī)制研究結(jié)果尚十分零散，由不同刺激引發(fā)的缺血預(yù)適應(yīng)機(jī)制的異同也不明確，難以進(jìn)行系統(tǒng)的綜述與整合，腦部缺血預(yù)適應(yīng)的產(chǎn)生機(jī)制仍然有待進(jìn)一步研究。

腦部缺血預(yù)適應(yīng)的應(yīng)用前景

腦部缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象在臨床中有很重要的應(yīng)用價(jià)值，其產(chǎn)生對腦細(xì)胞的保護(hù)作用可以幫助接受大出血量手術(shù)、腦卒中等患者更好的應(yīng)對缺血刺激，獲得更好的預(yù)后。出于倫理道德與安全性的考慮，目前腦部缺血預(yù)適應(yīng)在人體內(nèi)的研究仍受一定限制，很大程度上阻礙了此領(lǐng)域研究的進(jìn)展。然而，隨著更多類型能引起腦部缺血預(yù)適應(yīng)刺激因素和誘導(dǎo)方式的發(fā)現(xiàn)，人們逐漸找到了人體內(nèi)腦缺血預(yù)適應(yīng)研究與應(yīng)用的突破口。其中，遠(yuǎn)處缺血預(yù)處理與藥物誘導(dǎo)缺血預(yù)適應(yīng)的應(yīng)用前景受到了廣泛關(guān)注。

遠(yuǎn)處缺血預(yù)處理引起缺血預(yù)適應(yīng) 遠(yuǎn)處缺血預(yù)處理產(chǎn)生腦部缺血預(yù)適應(yīng)已經(jīng)在多個(gè)動物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)。Hahn等［20］在對大鼠進(jìn)行的研究中，發(fā)現(xiàn)若于術(shù)前40 min先對大鼠進(jìn)行左下肢的缺血預(yù)處理，則術(shù)后對大鼠進(jìn)行120 min右側(cè)大腦中動脈夾閉，大鼠腦組織損傷面積較未經(jīng)預(yù)處理組的大鼠顯著減小。Sun等［21］研究表明肢體RIPC可以對腦整體致死性刺激產(chǎn)生保護(hù)作用。2011年，Koch等［22］將肢體缺血預(yù)處理引入Ⅰ期臨床試驗(yàn)，證明了用血壓計(jì)袖帶加壓至200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)持續(xù)10 min的方法對患者是安全可行的，為之后的人體臨床試驗(yàn)提供了重要依據(jù)。之后，Meng等［23］的一項(xiàng)前瞻性臨床研究中，選取68例患有癥狀性顱內(nèi)動脈閉鎖的患者，分為兩組，一組進(jìn)行為期300 d每天2次每次5個(gè)循環(huán)的雙側(cè)前臂缺血預(yù)處理，另一組不進(jìn)行缺血預(yù)處理，結(jié)果顯示肢體缺血預(yù)處理組患者在研究后90和300 d發(fā)生卒中的概率明顯降低，發(fā)生卒中后恢復(fù)時(shí)間明顯縮短，腦灌注也明顯改善，為遠(yuǎn)處缺血預(yù)處理在臨床的應(yīng)用提供了重要的證據(jù)和信心。

在人體內(nèi)遠(yuǎn)處缺血預(yù)適應(yīng)逐漸受到人們關(guān)注之時(shí)，其發(fā)生機(jī)制的研究也在不斷進(jìn)行。目前主要有兩種理論較受關(guān)注。部分學(xué)者認(rèn)為，RIPC的作用機(jī)制與缺血部位受刺激產(chǎn)生相關(guān)因子并轉(zhuǎn)運(yùn)至受保護(hù)器官相關(guān)，如腺苷等［24］;另一部分學(xué)者則用實(shí)驗(yàn)證明了RIPC的作用是通過神經(jīng)傳導(dǎo)途徑完成的［25］。相關(guān)研究目前均局限于動物實(shí)驗(yàn)，尚未見人體內(nèi)報(bào)道，因此，關(guān)于RIPC機(jī)制的研究還有待進(jìn)一步深入。

EPO藥物誘導(dǎo)缺血預(yù)適應(yīng) 藥物誘導(dǎo)缺血預(yù)適應(yīng)由于方法簡單，且諸多臨床一線藥物紛紛被證實(shí)具有誘導(dǎo)腦部缺血預(yù)適應(yīng)的作用，因此備受矚目。EPO近年來受到最多的關(guān)注。Bernaudin等［26］在1999年就已經(jīng)在動物實(shí)驗(yàn)中證明在缺血刺激前24 h應(yīng)用EPO可以有效減小腦梗死面積，之后也被諸多研究驗(yàn)證［27］。EPO用于急性腦卒中治療的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，證明了大劑量重組EPO的使用是安全并有效的［28］。然而，2009年德國Ehrenreich等［29］進(jìn)行的樣本量近千人的大型Ⅲ期臨床研究則否定了EPO使用的有效性，同時(shí)得出了EPO使用組會使患者死亡率顯著提高這樣的結(jié)論。因此，該作者認(rèn)為EPO在誘導(dǎo)腦部缺血預(yù)適應(yīng)中的應(yīng)用前景不容樂觀。

綜上，腦部缺血預(yù)適應(yīng)是機(jī)體對缺血刺激的一種重要的保護(hù)機(jī)制，目前已有的研究在其誘發(fā)因素、產(chǎn)生機(jī)制等方面已經(jīng)取得一定成果。綜合分析目前研究結(jié)果，筆者認(rèn)為，RIPC在未來的臨床發(fā)展前景最為值得期待。一方面，RIPC的作用可以通過無創(chuàng)干預(yù)幫助患者產(chǎn)生克服致死性缺血刺激的預(yù)適應(yīng)，其保護(hù)作用對腦卒中患者有著重要的意義，可能成為未來急性腦卒中預(yù)防性治療的重要方法;另外，已有多個(gè)動物實(shí)驗(yàn)從不同方面證明其作用的真實(shí)存在，其機(jī)制的研究也正在逐步深入;更重要的是，2011年Ⅰ期臨床試驗(yàn)已證明肢端缺血預(yù)處理的干預(yù)方法在人體內(nèi)的安全性，為人體內(nèi)研究遠(yuǎn)處缺血預(yù)處理打開了一扇新的大門。期待今后更多的人體臨床試驗(yàn)展開，為RIPC的臨床應(yīng)用提供更多的支持證據(jù)。

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