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    BRAF突變的黑色素瘤耐藥機制研究進展

    2013-01-25 04:55:02劉兆國范方田韋忠紅王愛云陳文星鄭仕中
    中國藥理學通報 2013年10期
    關鍵詞:黑色素瘤激酶靶向

    劉兆國,范方田,韋忠紅,王愛云,陳文星,鄭仕中,2,陸 茵,2

    (1.南京中醫(yī)藥大學藥學院,2.江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室,江蘇南京 210046)

    近年來,惡性黑色素瘤(malignant melanoma,MM)的發(fā)病率不斷上升,給人類的健康帶來了巨大的威脅[1]。本病的特點是發(fā)病早期的轉(zhuǎn)移率高、致死性強,對單純放化療敏感性差,患者大多預后不良。研究人員通過對黑色素瘤患者腫瘤細胞的基因突變進行大量研究發(fā)現(xiàn),約50%的晚期黑色素瘤患者中發(fā)生了BRAF(V600E)突變,在一些研究中其突變率甚至高于60%[2]。目前,臨床上已批準的用于治療BRAF突變黑色素瘤的靶向藥物(如 ipilimumab[3]和vemurafenib[4])對黑色素瘤患者有很高的療效,與放化療相比能夠明顯延長無進展生存期和總生存期,但這些藥物在體內(nèi)所產(chǎn)生的效應是短暫的[5],大多數(shù)患者在不到1年內(nèi)就產(chǎn)生了耐藥。針對BRAF突變黑色素瘤耐藥的現(xiàn)狀,近幾年來科研人員投入了更多的精力在耐藥機制的研究上,并獲得了許多重要的發(fā)現(xiàn)。本文著重對近年來BRAF突變黑色素瘤耐藥機制的研究概況進行綜述,探討臨床黑色素瘤治療的策略,以期為BRAF突變黑色素瘤耐藥的后續(xù)研究及臨床治療提供重要的參考。

    1 BRAF的突變促進了細胞的增殖和腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移

    BRAF是RAF激酶家族的3個主要成員(ARAF、BRAF、CRAF)之一,該蛋白是由3個保守結構域(CR)組成[6]。臨床研究發(fā)現(xiàn)BRAF在RAF家族的3個亞型中突變頻率最高。大約7%~8%的人類腫瘤中出現(xiàn)了BRAF突變,而在黑色素瘤中BRAF突變率大約在60%左右[2]。在黑色素瘤中,BRAF基因突變導致編碼氨基酸的改變,可以通過模擬T598和S601兩個位點的磷酸化從而造成BRAF激酶的持續(xù)性活化[2,7],激活下游的信號傳導通路(如 MAPK 和 MEKERK等)[8],從而促進細胞的增殖和腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移,導致腫瘤細胞無限制的生長。

    2 BRAF抑制劑治療黑色素瘤耐藥性的獲得是臨床治療面臨的最為棘手問題

    目前,臨床上對于BRAF突變黑色素瘤主要采用BRAF靶向抑制劑來進行治療。2011年,首個BRAF(V600E)靶向抑制劑威羅菲尼[9-12]被FDA批準上市。威羅菲尼是選擇性BRAF(V600E)抑制劑。臨床前實驗證實,它能選擇阻斷RAF/MEK/ERK通道的BRAF突變黑色素瘤細胞,并引起B(yǎng)RAF突變的異體移植物縮?。?3],一般用于檢出有BRAF(V600E)突變的、不可切除的或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤的治療。臨床研究發(fā)現(xiàn),威羅菲尼不但能夠大大提高BRAF(V600E)突變的晚期黑色素瘤患者的反應率,同時能夠明顯延長BRAF(V600E)突變黑色素瘤患者的無進展生存期和總生存期[14-16]。然而,盡管在黑色素瘤的治療過程中,威羅菲尼起效快速,療效確切,但臨床研究發(fā)現(xiàn)其療效維持時間通常僅為8~9個月,患者很快就出現(xiàn)耐藥,耐藥后的黑色素瘤又可以重新快速生長。那么BRAF(V600E)突變黑色素瘤出現(xiàn)耐藥性的機制究竟是什么呢?

    3 BRAF突變黑色素瘤耐藥的分子機制

    針對BRAF突變黑色素瘤耐藥的現(xiàn)狀,同時也為了更好的使用BRAF靶向抑制劑,近年來科研人員將更多的精力投入在對其耐藥機制的研究上,并獲得了許多重要的發(fā)現(xiàn)??偨Y起來主要有以下幾種耐藥機制:

    3.1BRAF自身缺失突變介導耐藥的產(chǎn)生在威羅菲尼耐藥細胞中鑒定出了BRAF(V600E)的一種61 ku突變形式:p61BRAF(V600E)。p61BRAF(V600E)雖然缺失RAS結合結構域,且細胞中RAS活性較低,但是p61BRAF(V600E)與BRAF(V600E)相比,二聚體形成能力增強,可重新激活ERK信號,導致細胞對BRAF(V600E)抑制劑耐藥。這一實驗結果同樣在耐藥黑色素瘤患者樣本上得到驗證[17]。

    3.2腫瘤微環(huán)境中高HGF介導耐藥的產(chǎn)生腫瘤微環(huán)境是由腫瘤細胞和多種基質(zhì)細胞、細胞因子、趨化因子等組成,可促進腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移,并影響腫瘤細胞對藥物的敏感性[18-20]。Straussman 等[8]通過免疫組織化學方法證實BRAF突變黑色素瘤患者的間質(zhì)細胞能夠表達HGF,并且發(fā)現(xiàn)由間質(zhì)細胞分泌的HGF與患者對RAF抑制劑耐藥之間存在明顯的相關性。研究還發(fā)現(xiàn),同時抑制RAF和HGF或者同時抑制RAF和MET(HGF的受體)都能夠逆轉(zhuǎn)RAF靶向抑制劑的耐藥。進一步的研究證實,在腫瘤微環(huán)境中,基質(zhì)成纖維細胞分泌的HGF是通過激活其受體c-Met,繼而活化下游的PI3K/AKT及MAPK[21]信號通路,從而引起患者對多種靶向藥物的耐藥。

    3.3COT/Tpl2過表達介導耐藥的產(chǎn)生Johannessen等[22]在A375黑色素瘤細胞中穩(wěn)定表達597種激酶的開放閱讀框,觀察威羅菲尼對細胞的 pMEK抑制變化,發(fā)現(xiàn)CRAF和COT能抵抗威羅菲尼對pMEK的抑制。在對BRAF(V600E)抑制劑耐藥的細胞、獲得性耐藥的腫瘤細胞和患者組織中,均能檢測到COT蛋白表達增加。COT是一種非RAF依賴途徑中的MEK磷酸激酶,可激活MEK蛋白,但獲得這種抵抗途徑的細胞對MEK抑制劑并不敏感。產(chǎn)生這種情況的原因可能是由于COT激活過量的MEK,嚴重超出ERK的磷酸化載量,最終導致ERK處于持續(xù)被激活的狀態(tài),進而介導黑色素瘤耐藥的產(chǎn)生。

    3.4NRAS的激活突變介導耐藥的產(chǎn)生RAF作為RASRAF-MEK-ERK通路中的一個關鍵激酶,可以通過依賴和不依賴RAS的方式發(fā)揮其對信號傳導及調(diào)節(jié)作用。在體外誘導的威羅菲尼耐藥細胞中發(fā)現(xiàn)了高活性的NRAS突變,并且其pMEK和pERK水平?jīng)]有被抑制。同時,在威羅菲尼耐藥的黑色素瘤患者轉(zhuǎn)移的淋巴結中,也同樣發(fā)現(xiàn)了突變激活的NRAS[23]。NRAS突變的黑色素瘤對 MEK抑制劑敏感,提示突變所致NRAS重新激活了MAPK通路,進而導致了腫瘤細胞對靶向抑制劑的耐藥。

    4 未來臨床針對BRAF突變黑色素瘤的治療策略

    臨床應用BRAF抑制劑很快出現(xiàn)耐藥,這提示我們單獨的應用BRAF抑制劑已不足以有效的抑制黑色素瘤的生長。針對這種情況,臨床上該采取怎樣的治療策略才能有效的治療黑色素瘤呢?首先,通過分析腫瘤相關成纖維細胞分泌的HGF介導的黑色素瘤靶向藥物耐藥的機制發(fā)現(xiàn),針對此種機制的耐藥治療的策略可以分為兩種:一,針對黑色素瘤細胞HGF/Met信號,聯(lián)合應用RAF抑制劑和Met抑制劑。目前Met抑制劑類藥物已處于臨床前和臨床研究階段[8],有望成為HGF介導的黑色素瘤靶向藥物耐藥的臨床一線藥物。二,針對黑色素瘤相關成纖維細胞,如抑制黑色素瘤相關成纖維細胞的增殖、活化和分泌等,同樣可以有效逆轉(zhuǎn)藥物的耐藥。其次,針對臨床上BRAF突變黑色素瘤均能檢測到COT蛋白表達增加,并導致ERK處在持續(xù)被激活的狀態(tài),我們可以通過聯(lián)合應用COT抑制劑,從而使ERK的磷酸化載量始終處于不超載狀態(tài),這樣就能夠有效的控制耐藥的發(fā)生。

    5 小結

    目前,BRAF(V600E)抑制劑與其他激酶抑制劑(如MEK、PI3K、AKT、mTOR、PTEN 等)相關的臨床試驗正在進行當中。我們在等待臨床試驗結果的同時,還需要繼續(xù)深入研究BRAF突變黑色素瘤的耐藥機制,尋找反映腫瘤耐藥的相關marker,以便于更早更及時準確的預防耐藥性的產(chǎn)生。威羅菲尼因其對BRAF(V600E)突變的高選擇性而對BRAF(V600E)突變的黑色素瘤效果明顯,然而也正因為其靶標的專一性,使其對機體的相關代償作用沒有作用。聯(lián)合應用靶向抑制劑治療,由于同時靶向多個激酶分子或多條信號通路,不僅降低了各自的毒副作用,同時還有效地預防或延緩耐藥性的產(chǎn)生,從而更好的達到抑制腫瘤細胞增殖和誘導腫瘤細胞凋亡的目的,明顯提高治療效果。

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