短鏈脂肪酸受體GPR41、GPR43的信號(hào)通路及生理功能

王永安，張春雷，王艷紅，陳 宏，房興堂

（江蘇師范大學(xué)細(xì)胞與分子生物學(xué)研究所，江蘇 徐州 221116）

短鏈脂肪酸受體GPR41、GPR43的信號(hào)通路及生理功能

王永安，張春雷，王艷紅，陳 宏，房興堂＊

（江蘇師范大學(xué)細(xì)胞與分子生物學(xué)研究所，江蘇 徐州 221116）

短鏈脂肪酸（short－chain fatty acids，SCFA）是動(dòng)物一種重要的能量來(lái)源，同時(shí)它也是一種重要的信號(hào)分子，它的生理功能和作用機(jī)制一直以來(lái)倍受關(guān)注。研究表明，GPR41和GPR43是目前已發(fā)現(xiàn)的僅有的2種特異性短鏈脂肪酸受體。它們可以通過(guò)介導(dǎo)短鏈脂肪酸，通過(guò)MAPK的信號(hào)通路，在調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)脂肪形成和白細(xì)胞功能等生理過(guò)程以及在動(dòng)物腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收中發(fā)揮重要作用。本文就短鏈脂肪酸受體GPR41和GPR43的結(jié)構(gòu)、分布、下游信號(hào)通路，及其介導(dǎo)SCFA生理功能的最新研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

短鏈脂肪酸；GPR41；GPR43；信號(hào)通路

短鏈脂肪酸（short－chain fatty acids，SCFA）是含有2～5個(gè)碳原子的有機(jī)酸，主要由腸道中細(xì)菌對(duì)寡糖、多糖、肽、蛋白和糖蛋白的發(fā)酵作用所產(chǎn)生的。腸道中的厭氧微生物發(fā)酵作用包括多種代謝反應(yīng)。它可以分解有機(jī)物，為生物的自身生長(zhǎng)提供能量，其代謝終產(chǎn)物可以被宿主吸收利用。腸道中的SCFAs不僅可以作為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)而被吸收還可以影響腸道各種生理作用。GPR41和GPR43是目前已發(fā)現(xiàn)的僅有的2種特異性短鏈脂肪酸受體。它們可以通過(guò)介導(dǎo)短鏈脂肪酸，在調(diào)控脂類(lèi)代謝和免疫反應(yīng)等生物學(xué)過(guò)程以及在動(dòng)物腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收中發(fā)揮重要作用［1］。

1 G蛋白偶聯(lián)受體

G蛋白偶聯(lián)受體（G protein～coupled receptors，GPCRs）是指和GTP結(jié)合蛋白偶聯(lián)，存在于細(xì)胞表面是由單條多肽鏈經(jīng)7次跨膜形成的受體，其N(xiāo)端位于細(xì)胞的外面，C端位于細(xì)胞的內(nèi)側(cè)?？膳c細(xì)胞外的多種配體相結(jié)合從而可以調(diào)控多種生理反應(yīng)。GPCRs是目前已知的細(xì)胞表面最大受體超家族。據(jù)統(tǒng)計(jì)，人的基因組大約由1000個(gè)成員編碼。細(xì)胞外無(wú)數(shù)的信號(hào)分子包括氨基酸、生物胺、脂質(zhì)、異嗅物質(zhì)、離子、蛋白酶、核酸、肽類(lèi)，多肽甚至光量子等都可以激活G蛋白偶聯(lián)受體。一些G蛋白偶聯(lián)受體可以被內(nèi)源性化合物激活，它們被稱為孤兒型受體屬于A類(lèi)G蛋白偶聯(lián)受體。GPR41和GPR43就是G蛋白偶聯(lián)受體超家族中孤兒型受體的成員。盡管不同的類(lèi)型間的基因序列沒(méi)有同源性，但是所有的GPCRs均具有相同的結(jié)構(gòu)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。當(dāng)配基與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合之后就可以引起G蛋白偶聯(lián)受體構(gòu)象的改變，作為一個(gè)鳥(niǎo)苷酸交換因子。G蛋白偶聯(lián)受體可通過(guò)交換GDP到GTP激活和其偶聯(lián)的G蛋白［2］。

2 GPR41和GPR43簡(jiǎn)介

GPR41和GPR43可以被短鏈脂肪酸激活，2003年，兩個(gè)不同的研究組，Le Poul et al和Brown et al同時(shí)報(bào)告了兩個(gè)孤兒型G蛋白偶聯(lián)受體GPR41和GPR43的配體。他們發(fā)現(xiàn)短鏈脂肪酸是他們的配體并且會(huì)對(duì)兩個(gè)受體產(chǎn)生不同的效力［3］。人的GPR41和GPR43基因一開(kāi)始被鑒定為四個(gè)無(wú)內(nèi)含子的基因，定位于人的第19號(hào)染色體長(zhǎng)臂（19q13.1）［4］。GPR41和 GPR43氨基酸序列同源性為43%。這些受體在人、牛、鼠等物種間高度保守。短鏈脂肪酸受體GPR41和GPR43也可以分別被稱為FFA3R和FFA2R［2］。

2.1 GPR41和GPR43結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

對(duì)GPR41與GPR43兩個(gè)受體親水性分析顯示他們都包含有7個(gè)疏水區(qū)域，對(duì)它們序列的進(jìn)一步分析表明，這兩個(gè)短鏈脂肪酸受體GPR41和GPR43都屬于A類(lèi)G蛋白偶聯(lián)受體。由于他們與絕大多數(shù)A類(lèi)G蛋白偶聯(lián)受體都具有相似的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，其第一與第二個(gè)胞外loop都包含了半胱氨酸殘基，這可能與其分子內(nèi)二硫鍵的形成有關(guān)，在第5、6、7跨膜區(qū)都有脯氨酸殘基，在第一個(gè)跨膜區(qū)有個(gè)天冬酰胺殘基和在第二跨膜區(qū)有天冬氨酸殘基但在第三個(gè)跨膜區(qū)的底部包含了一個(gè)精氨酸。Asp－（Glu）－Arg－Tyr（D（E）RY）是A類(lèi)GPCRs的高度保守的區(qū)域。FFA2包含了一個(gè)Glu－Arg－Tyr基序，而FFA3在此為點(diǎn)卻為 Glu－Arg－Phe基序。C2－C5的短鏈脂肪酸均可激活FFA2－FFA3。由于沒(méi)有高親和力的配體和GPR41和GPR43相互之間作用，所以鑒定殘基會(huì)有助于這兩個(gè)受體的正構(gòu)配體結(jié)合。當(dāng)前關(guān)于這兩個(gè)受體的研究?jī)H僅都是簡(jiǎn)單的缺失GPCRs功能區(qū)域或者用點(diǎn)突變GPCRs的方法來(lái)改變信號(hào)［5］或者通過(guò)模擬［6］來(lái)研究。例如，改變短鏈脂肪酸受體的FFA3第174位精氨酸那么FFA3突變體會(huì)不能介導(dǎo)丙酸傳導(dǎo)信號(hào)。

雖然2－5個(gè)碳原子的短鏈脂肪酸對(duì)激活GPR41和GPR43有明顯的變構(gòu)作用，但是使用這些配體激活受體要去清楚的研究這兩個(gè)受體的作用卻不是很準(zhǔn)確的，尤其是當(dāng)一個(gè)組織同一時(shí)間表達(dá)這兩個(gè)受體的時(shí)候。目前關(guān)于兩個(gè)受體的研究只限于利用siRNA介導(dǎo)的基因沉默或是獲得基因敲除鼠。因此，利用這些方法并不能清楚知道GPR41和GPR43具體的作用機(jī)制［7］。

3 短鏈脂肪酸受體GPR41和GPR43的組織分布

最初研究表明，GPR41在人的脂肪組織、胰腺、脾臟、骨髓和外周血單核細(xì)胞都具有較高的表達(dá)量，但脂肪組織中是表達(dá)量最高的。3T3F442A和3T4－L1前脂肪細(xì)胞系也可檢測(cè)到GPR41的表達(dá)，其相對(duì)表達(dá)量比較低，但是它的表達(dá)量會(huì)伴隨著脂肪的分化而增加。Brown等［3］和 Xiong等［8］發(fā)現(xiàn)人的GPR41在人的脂肪組織中、老鼠的白色脂肪和分化的細(xì)胞系都有表達(dá)。實(shí)時(shí)熒光定量PCR分析結(jié)果表明：奶山羊GPR41基因在皮下脂肪、乳腺、胸部肌肉、瘤胃、小腸、心臟、肺臟、肝臟、腎臟、脾臟、卵巢及垂體12個(gè)組織中均有表達(dá)。且在小腸組織中表達(dá)量最高，其次是乳腺組織。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明GPR41可能在小腸和乳腺組織中發(fā)揮著重要的生理作用

GPR43在各個(gè)組織中均表達(dá)，但是其在免疫細(xì)胞中表達(dá)最高。如嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、外周血單核細(xì)胞和多形核白細(xì)胞等［3］，GPR43在骨髓和脾臟中具有很高的表達(dá)量，這被認(rèn)為是受體在免疫細(xì)胞中的表達(dá)反應(yīng)。GPR43之所以被認(rèn)為在免疫細(xì)胞里高表達(dá)這是因?yàn)楹芏辔锓N的GPR43是首先從粒細(xì)胞中被克隆而出來(lái)的［10］，GPR43也在人乳腺癌細(xì)胞系MCF－7、脂肪細(xì)胞及在大鼠遠(yuǎn)端結(jié)腸和回腸中表達(dá)。采用實(shí)時(shí)定量PCR的技術(shù)檢測(cè)干奶期奶山羊不同組織的GPR43基因的表達(dá)情況，結(jié)果表明在所檢測(cè)的9個(gè)組織中GPR43在脾臟中表達(dá)最高，小腸、肝臟脂肪次之，腎臟和肺臟表達(dá)相對(duì)最少，而乳腺中也有少量的表達(dá)［11］。

4 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

GPR41和GPR43都可以被SCFA所激活，SCFA對(duì)GPR41為：戊酸（C5）＝丙酸（C3）＝丁酸（C4）＞乙酸（C2）＝甲酸（C1），并且SCFA間具有一定的協(xié)同作用，GPR43活性的強(qiáng)弱順序?yàn)椋阂宜幔–2）＝丙酸（C3）＞丁酸（C4）＞戊酸（C5）＝甲酸（C1）［12］。

在重組表達(dá)的GPR41或GPR43CHO細(xì)胞中，SCFA誘導(dǎo)后都能引起肌醇三磷酸（IP3）水平上升，cAMP含量的下降，并且導(dǎo)致MAPK的活化和鈣離子的釋放。百日咳毒素處理后會(huì)使得GPR41的鈣流反應(yīng)完全消失，但對(duì)GPR43引起的鈣流反應(yīng)影響不大。這些研究成果顯示，兩個(gè)受體和G蛋白的偶聯(lián)情況不同，GPR41主要是結(jié)合于對(duì)百日咳毒素敏感的Gi，而GPR43部分與Gq偶聯(lián)，部分與Gi結(jié)合［13］。

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen－activated protein kinase，MAPK）磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)是一條重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路，與細(xì)胞的分化、增殖密切相關(guān)，MAPK包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK、應(yīng)激活化蛋白激酶JNK、蛋白激酶p38。Le Poul［13］報(bào)道，SCFA誘導(dǎo)重組表達(dá)的GPR41和GPR43CHO細(xì)胞，引起ERK1／2的活化［13］，而 Yonezawa T［14］等報(bào)道，在人乳腺癌細(xì)胞中SCFA通過(guò)GPR43誘導(dǎo)p38MAPK的活化，呈時(shí)間依賴性增加，而對(duì)于MAPK另外兩條途徑ERK1／2和JNK 卻無(wú)顯著作用；雖然GPR41和GPR43在不同細(xì)胞系中MAPK信號(hào)途徑存在差異，但這些研究充分顯示，GPR41和GPR43與MAPK信號(hào)途徑密切相關(guān)。

5 生理功能

5.1 GPR41的生理功能

瘦素是主要由白色脂肪組織分泌的激素，它參與能量的儲(chǔ)存［15］，并與其他多種生理過(guò)程緊密相連。研究表明，瘦素信號(hào)受阻后，人和鼠都將出現(xiàn)多種缺陷包括：食欲過(guò)剩、嚴(yán)重的肥胖，免疫缺陷和不孕不育等［15，16］。在瘦素缺陷性和野生型的小鼠機(jī)體中添加外源性瘦素均可降低小鼠采食量、增加體重及增加能量消耗［17］。能量的平衡緊密地調(diào)控著瘦素的循環(huán)水平。瘦素的表達(dá)水平和肥胖相關(guān)，被認(rèn)為可以作為身體脂肪儲(chǔ)存的一個(gè)指標(biāo)。禁食可顯著降低瘦素的水平，當(dāng)給禁食的動(dòng)物注射胰島素后可增加脂肪組織瘦素分泌，這表明攝食后胰島素的激增可調(diào)控瘦素的分泌。

多種激素可影響瘦素的分泌，包括過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體激活劑、糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺類(lèi)、尿苷的N－乙酰氨基葡萄糖、細(xì)胞因子、腺苷和內(nèi)皮素等。Xiong等［8］在脂肪細(xì)胞中過(guò)表達(dá)了GPR41發(fā)現(xiàn)，GPR41表達(dá)水平的增加可增加丙酸刺激瘦素的能力，相反，當(dāng)用SiRNA干擾了GPR41后，丙酸刺激瘦素的效應(yīng)被阻止。而且當(dāng)他們給老鼠口服丙酸鹽后發(fā)現(xiàn)老鼠體內(nèi)瘦素的濃度是正常時(shí)的兩倍［8］。

利用乙酸鹽、丙酸鹽或丁酸鹽處理牛分化的脂肪細(xì)胞發(fā)現(xiàn)增加了瘦素mRNA的表達(dá)水平，但是當(dāng)給細(xì)胞預(yù)先處理了百日咳毒素和長(zhǎng)鏈脂肪酸，乙酸鹽刺激瘦素的效應(yīng)完全消除，這說(shuō)明了牛血漿瘦素水平是通過(guò)揮發(fā)性脂肪酸和長(zhǎng)鏈脂肪酸反向調(diào)控的［18］。當(dāng)給山羊灌注丙酸鹽260min，利用定量RT－PCR分析皮下和腎周脂肪組織GPR41的表達(dá)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)皮下脂肪的GPR41的mRNA上調(diào)，而腎周的GPR41的mRNA表達(dá)水平變化不顯著，作者推測(cè)這可能是由于山羊皮下脂肪和腎周脂肪這兩個(gè)脂肪組織對(duì)SCFA的營(yíng)養(yǎng)敏感性不同造成的［19］。研究表明在缺血缺氧后復(fù)氧期間GPR41通過(guò)p53／Bax通路可引誘凋亡他們就認(rèn)為GPR41可作為一個(gè)低氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡受體（HIA－R）［20］。

5.2 GPR43的生理功能

醋酸鹽和丙酸鹽的抗脂解作用與胰島素非常相似，它們?cè)谥炯?xì)胞中抑制脂解活性。而Hong［21］報(bào)道，醋酸鹽和丙酸鹽在GPR43SiRNA轉(zhuǎn)染的3T3－L1細(xì)胞系沒(méi)有表現(xiàn)出抗脂解活性，這一結(jié)果顯示，GPR43在脂肪細(xì)胞分化與增殖中具有重要作用，醋酸鹽和丙酸鹽通過(guò)GPR43抑制刺脂肪分解，刺激脂肪的形成。Hong 同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，用高脂日糧飼喂的小鼠脂肪組織中GPR43的表達(dá)量上調(diào)；用丙酸鹽處理的3T3－L1脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)分化過(guò)程中隨著PPARγ表達(dá)量升高，GPR43表達(dá)量也逐漸升高，而用SiRNA沉默GPR43，脂肪細(xì)胞分化的進(jìn)程同時(shí)被抑制；短鏈游離脂肪酸可通過(guò)GPR43抑制脂肪細(xì)胞中異丙腎上腺素介導(dǎo)的脂解作用。這些研究結(jié)果顯示，GPR43在脂肪細(xì)胞的分化與增殖過(guò)程中有重要作用。另外，短鏈游離脂肪酸具有調(diào)節(jié)多種炎癥細(xì)胞反應(yīng)的功能，其特異性受體GPR43的發(fā)現(xiàn)，特別對(duì)嗜中性粒細(xì)胞生物效應(yīng)的闡明，將大大深化人們對(duì)各種急慢性炎癥反應(yīng)的認(rèn)識(shí)［13］，所以，揭示該受體在免疫應(yīng)答調(diào)控中的分子機(jī)制，驗(yàn)證其作為藥物作用新靶點(diǎn)的可能性，也可成為今后科研工作者探索的新方向。

6 GPR41和GPR43在動(dòng)物腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收調(diào)控的研究進(jìn)展

營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收調(diào)控的關(guān)鍵步驟是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的感知，行使這一功能的主要是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRS），其研究是目前生命科學(xué)最活躍的研究領(lǐng)域之一［22］，G蛋白偶聯(lián)受體41（GPR41）和 G蛋白偶聯(lián)受體43（GPR43）首先被發(fā)現(xiàn)存在于腸道，它們作為脂肪酸感受器可以感知來(lái)自消化腔的短鏈脂肪酸（包括乙酸、丙酸和丁酸）［3］。是目前已發(fā)現(xiàn)的僅有的2種特異性短鏈脂肪酸受體。GPR41基因敲除小鼠腸道食糜通過(guò)腸道時(shí)間延長(zhǎng)，短鏈脂肪酸吸收減少［23］。但是，如果除去腸道細(xì)菌，則GPR41基因敲除小鼠與正常小鼠體重?zé)o差異，這說(shuō)明上述調(diào)控作用是通過(guò)腸道細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸激發(fā)的［23］。與GPR41類(lèi)似，GPR43基因敲除小鼠腸道短鏈脂肪酸吸收減少，采食量和能量消耗增加，體重減輕［24］。另外，丙酸可以促進(jìn)豚鼠腸道GPR43的表達(dá)；而短時(shí)靜脈注射丙酸，可引起山羊皮下脂肪組織GPR41mRNA 表達(dá)升高［18］，這說(shuō)明 GPR41和GPR43表達(dá)受短鏈脂肪酸的調(diào)控。可見(jiàn)GPR41和GPR43可感知腸道短鏈脂肪酸，參與吸收調(diào)控，并且可調(diào)節(jié)機(jī)體的能量平衡狀態(tài)。

關(guān)于單胃動(dòng)物大腸GPR41和GPR43功能及其作用機(jī)制已有少量報(bào)道［2］。GPR41與腸道肽YY（PYY）共表達(dá)與人結(jié)腸內(nèi)分泌細(xì)胞中［25］，GPR41基因敲除小鼠PYY表達(dá)量降低［23］。GPR43與腸道胰高血糖素樣肽1（GLP－1）共表達(dá)，并且可介導(dǎo)短鏈脂肪酸激發(fā)的GLP－1分泌［26］。已知PYY和GLP－1是兩種重要的腸道能量平衡調(diào)控激素，可見(jiàn)這2種短鏈脂肪酸受體可能是通過(guò)調(diào)控腸道激素分泌來(lái)發(fā)揮其能量調(diào)控功能。

7 展望

鑒于目前在小鼠和山羊上的研究發(fā)現(xiàn)短鏈脂肪酸受體GPR41和GPR43在調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)脂肪形成和在動(dòng)物腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收中具有重要作用。因此，GPR41和GPR43可能在脊椎動(dòng)物發(fā)育中起著一定的作用，它可能對(duì)肉牛的生長(zhǎng)發(fā)育起到非常重要的影響。所以我們可以把GPR41和GPR43基因作為候選基因，利用SSCP和RFLP等分子遺傳標(biāo)記方法來(lái)研究其在動(dòng)物遺傳育種上的作用。研究GPR41和GPR43基因的突變性對(duì)肉牛經(jīng)濟(jì)性狀的影響無(wú)疑具有非常重要的理論和經(jīng)濟(jì)意義，以便為黃牛品種改良和選育工作提供理論依據(jù)。

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Signal Pathway and Physiological Functions of Short Chain Fatty Acid Receptor GPR41 and GPR43

WANG Yong－an，ZHANG Chun－lei，WANG Yan－h(huán)ong，CHEN Hong，F(xiàn)ANG Xing－tang＊

（Institute of Cellular and Molecular Biology，Xuzhou Normal University，Xuzhou221116，China）

Short－chain fatty acids（SCFA），as an important energy source for animals，are the key signal molecules whose physiological functions and mechanisms have drawn great attention for a long time.Many studies had shown that the GPR41and GPR43proteins were the only two receptor specificity of SCFA.They could be mediated through SCFA，through the MAPK signal pathway，in regulating the body fat formation，function of white blood cells and physiological process in the animal gut playing an important role in the absorption of nutrients.This article reviewed the structures，tissue distribution，ligand selectivity and downstream signal passage of SCFA，GPR41and GPR43as well as the latest progress of the mediated physiological functions of SCFA.

Short－chain fatty acids（SCFA）；GPR41；GPR43；signaling pathway

S813.2

A

1001－9111（2013）06－0049－05

2013－09－21

2013－10－24

由江蘇省高?？蒲谐晒a(chǎn)業(yè)化推進(jìn)工程項(xiàng)目（JHB2012－32）；徐州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（XF12C052）；國(guó)家自然科學(xué)基金（30972080，31101703）；國(guó)家現(xiàn)代肉牛牦牛產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系專項(xiàng)（No.CAR－38）；江蘇高校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)工程資助項(xiàng)目

王永安（1988－），男，江蘇連云港人，在讀研究生，主要研究方向：動(dòng)物細(xì)胞與分子生物學(xué)。

＊通訊作者：房興堂（1963－），男，江蘇沛縣人，教授，主要研究方向：動(dòng)物遺傳資源及利用方向。