冠心病相關的趨化素研究進展

趙青綜述，張抒揚審校

隨著醫(yī)學研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)，原先僅被視為能量儲備庫的脂肪組織還承擔著極其重要的內(nèi)分泌功能。它們所產(chǎn)生的大量生物活性因子可破壞代謝穩(wěn)態(tài)，激活全身炎癥反應，從而啟動和推進糖尿病、動脈粥樣硬化等多種疾病的發(fā)展，使心腦血管事件風險顯著提高［1］。因此近年來，脂肪組織和脂肪因子的炎癥效應受到了越來越廣泛的關注。

1 脂肪組織與趨化素

脂肪組織主要分布于皮下和臟器周圍，其中皮下脂肪所占比例最大，并很大程度上決定了循環(huán)脂肪因子濃度。目前多項人群研究表明血清脂聯(lián)素［2］、瘦素［3］、抵抗素［4］、內(nèi)臟脂肪素［5］等脂肪因子水平與代謝綜合征及動脈粥樣硬化的發(fā)生顯著相關［6］，有學者提出所謂“免疫內(nèi)分泌”的概念，認為人類脂肪細胞同時具有免疫功能，可表達多種細胞因子并參與炎癥細胞的激活和募集［7］。

趨化素(Chemerin)是近年才被納入脂肪因子家族的新成員，其體內(nèi)受體為趨化樣因子受體1，是一類已經(jīng)證實的抗原呈遞細胞趨化因子。研究證實，chemerin與其受體均主要存在于脂肪組織、抗原呈遞細胞及肝臟細胞等，可調(diào)節(jié)脂肪細胞分化，且血清chemerin濃度與肥胖及脂代謝紊亂相關。Goralski等［8］發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的小鼠胚胎前脂肪細胞可通過自分泌或旁分泌形式產(chǎn)生chemerin，一方面激活細胞內(nèi)的下游信號通路，調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-4、脂聯(lián)素和瘦素等表達以影響糖脂代謝，另一方面則趨化樹突狀細胞或巨噬細胞促進局部炎癥反應;敲除小鼠體內(nèi)chemerin或受體基因可阻斷小鼠胚胎前脂肪細胞分化，改變成熟脂肪細胞的代謝功能，減少體脂儲量。

人群研究證明，血清chemerin水平與諸多炎癥因子間存在正相關性，而肥胖及代謝綜合征患者體內(nèi)的慢性低級別炎癥反應則是 chemerin 的強烈刺激因子［9］。Catalán 等［10］對比了肥胖［體重指數(shù)=(45.4±1.3)kg/m2］患者及體型正常者［體重指數(shù)=(20.4±0.8)kg/m2］的代謝指標后發(fā)現(xiàn)，血清chemerin濃度與C-反應蛋白、血管性血友病因子、纖溶酶原激活物抑制物1、腫瘤壞死因子-α、單核細胞趨化蛋白-1水平高度相關(P＜0.001)，但在校正了體重指數(shù)后該關聯(lián)則不復存在。不少學者提出空腹狀態(tài)下血清chemerin濃度可作為健康男性胰島素抵抗程度的生物學標志，有利于代謝綜合征的早期診斷和干預，而減輕體重則能顯著降低血清chemerin水平［11］。

2 趨化素與冠心病

代謝綜合征和全身炎癥反應狀態(tài)是動脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)生基礎。基于Chemerin對代謝通路及炎癥激活的影響，研究者試圖將其作為指示動脈粥樣硬化及冠心病早期改變的血清學標記物。國內(nèi)學者通過對冠狀動脈(冠脈)造影診斷的239名冠心病患者和191名非冠心病患者進行對比后發(fā)現(xiàn)，冠心病組患者的血清chemerin濃度顯著高于對照組(P=0.011)，并且在校正了年齡、性別及其他傳統(tǒng)冠心病危險因素后仍然成立。進一步條件分析顯示chemerin水平與患者的胰島素抵抗、代謝紊亂狀態(tài)及冠脈病變血管數(shù)目顯著正相關(P均＜0.05)，因此研究者將血清chemerin視為代謝紊亂和動脈粥樣硬化之間的新鏈接［12］。但Lehrke等［13］將胸痛患者的冠脈計算機斷層掃描血管造影表現(xiàn)與血清脂肪因子水平建立線性回歸后卻發(fā)現(xiàn)，chemerin水平與冠脈斑塊負荷(r=0.16，P=0.006)及非鈣化斑塊數(shù)目(r=0.14，P=0.02)僅存在微弱關聯(lián)，并且在對傳統(tǒng)心血管危險因素進行校正后便失去顯著性(P分別為0.11和0.22)。他們指出血清chemerin雖然可促進代謝綜合征患者冠脈粥樣斑塊的形成，但這種影響多建立在傳統(tǒng)的冠心病危險因素上。因此，盡管chemerin的循環(huán)濃度可獨立預測代謝綜合征患者發(fā)生冠心病的風險［14］，卻不能準確地評估冠脈病變程度。

在此基礎上，研究者試圖尋找chemerin對心血管的其他作用方式，并發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪具有特殊的生物學活性，除了通過內(nèi)分泌形式影響全身，還可直接作用于周圍組織，引起局部炎癥反應，并且這種旁分泌效應對于心血管疾病的影響更為突出［15］。而心外膜脂肪組織正是內(nèi)臟脂肪中特殊的一類，雖然僅占全身脂肪重量的0.02%，卻覆蓋了成年人心臟表面80%的面積。由于心外膜脂肪與冠脈及心肌之間缺少纖維膜的阻隔作用，局部產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)及脂肪因子可通過“由外入內(nèi)滲透影響”的模式，或經(jīng)由滋養(yǎng)血管通路進入血管內(nèi)膜，破壞內(nèi)皮功能，促進慢性炎癥反應及動脈粥樣硬化，增加斑塊不穩(wěn)定性，而未被脂肪覆蓋或由心肌橋與其分隔的冠脈節(jié)段則可避免相關病變［16］。研究還進一步證實了冠心病的發(fā)生與心外膜脂肪中高炎癥因子水平及較多巨噬細胞浸潤［17］相關，而心臟彩超測得的心外膜脂肪厚度則主要受體重指數(shù)影響［16］。Iacobellis等［18］通過活檢證實肥胖患者心外膜脂肪厚度與心臟舒張充盈受損及心房擴張相關，原因在于心外膜脂肪不僅增加了心臟負荷，同時可能通過阻斷胰島素信號通路、影響能量代謝等損害心臟結(jié)構和功能［19］。

為了明確心外膜脂肪中chemerin表達與冠心病的關系，Spiroglou等［20］對人類主動脈旁、冠脈周圍及心尖外膜脂肪組織進行免疫組化染色，明確了多種脂肪因子在上述組織均有表達，并且除脂聯(lián)素外，多數(shù)因子還可表達于血管粥樣硬化損傷部位的平滑肌細胞及泡沫細胞。主動脈粥樣硬化程度與其周圍脂肪中chemerin表達量正相關;冠脈粥樣硬化亦與心外膜脂肪表達的chemerin水平相關。國內(nèi)學者對比分析了漢族人群中冠心病及非冠心病患者后亦證實，冠心病組患者心外膜脂肪中測得的chemerin信使核糖核酸 (mRNA)及蛋白量均顯著高于皮下脂肪組織，其chemerin mRNA表達水平與冠脈病變嚴重程度 (r=0.365，P＜0.05)、體重指數(shù)(r=0.305，P＜0.05)及空腹血糖(r=0.334，P＜0.05)等正相關，并且這種關聯(lián)性在校正了其他冠心病危險因素后仍然存在。而非冠心病組則不存在上述關系。此外，冠心病組患者心外膜脂肪中chemerin及腫瘤壞死因子-α的 mRNA表達量顯著高于非冠心病組，而血清chemerin濃度在兩組間則不具有差異性，與冠脈病變程度相關性也均不顯著［21］。

因此，循環(huán)chemerin水平并不能指示冠脈粥樣硬化的全貌，其在心外膜脂肪中發(fā)揮的局部效應對于粥樣病變進展具有重要意義。該因子一方面可趨化炎癥細胞，加重局部炎癥反應，破壞血管內(nèi)膜;同時減少一氧化氮產(chǎn)生，影響內(nèi)皮功能，并且可能進一步破壞已有斑塊的穩(wěn)定性;另一方面則能促進脂肪細胞分化、降低脂肪細胞及骨骼肌細胞的胰島素敏感性，增加內(nèi)皮下脂質(zhì)堆積及斑塊形成;此外還能促進血管平滑肌細胞的增殖、遷移和凋亡，通過新生血管加速脂肪細胞擴增，產(chǎn)生更多脂肪因子及炎性介質(zhì)。從而便形成了自我促進、不斷進展的循環(huán)過程［22］。

3 基于趨化素的診斷治療

Chemerin為代謝綜合征早期的敏感標記物，其血清濃度能夠用于預測高危人群的冠心病風險。若將其作為常規(guī)篩查指標，可提高代謝綜合征和動脈粥樣硬化的早期診斷率。由于心外膜脂肪中chemerin等脂肪因子水平直接影響冠脈粥樣硬化病變及冠心病的進展，因此對心外膜脂肪的評估有可能提示冠脈病變程度及心血管事件風險。目前臨床上常用的方法主要為:心臟彩超、計算機斷層掃描(CT)及核磁共振。比較而言，心臟彩超雖然簡便可靠，但對于區(qū)分心外膜脂肪和心包脂肪有一定困難。而后兩種方法對于心外膜脂肪及冠脈旁脂肪厚度的評估準確，是目前測量的金標準。多種族動脈粥樣硬化研究(MESA)也報道了CT測量的心周脂肪體積獨立于體重指數(shù)、腰圍等傳統(tǒng)危險因素可預測冠心病的發(fā)病風險［23］。

治療方面，減肥、改善胰島素抵抗狀態(tài)及減少冠心病傳統(tǒng)危險因素等仍為基本原則。此外，低劑量阿司匹林不僅能抑制血小板聚集還能有效控制炎癥反應，降低脂肪細胞chemerin分泌水平及其在循環(huán)中的濃度;噻唑烷噁酮類胰島素增敏劑則能調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善血管狀態(tài)，長期以來作為肥胖及糖尿病患者預防冠心病的首選。貝特類及他汀類降脂藥也具有心血管保護作用。

4 臨床前景展望

心外膜脂肪組織中局部產(chǎn)生的chemerin能夠直接影響冠脈病變，較其循環(huán)水平更特異地指示心血管疾病風險。因此，尋找一種更精準的方法測定chemerin在心外膜脂肪中的表達情況或?qū)⒊蔀樾难芗膊★L險評估的重要環(huán)節(jié)。筆者基于脂肪因子局部分泌的原理，借鑒“巖下竇靜脈取血”及“腎上腺靜脈插管采血”的思路，提出經(jīng)由靜脈導管采血測定冠狀靜脈竇中chemerin水平，并通過對比肘靜脈血濃度排除其他干擾，準確評估冠心病風險，為早期診斷和預防干預提供依據(jù)。治療方面，由于脂肪細胞既是chemerin的“發(fā)源地”，也是其通過自分泌和旁分泌途徑引發(fā)下游效應的靶點，因此，通過分子模擬機制競爭性阻斷配體與受體的相互作用有可能成為未來最具前景的新方法。

［1］Emanuela B，Minarini A，Tumiatti V，et al.Synthetic polyamines as potential amine oxidase inhibitors:a preliminary study.Amino Acids，2012，42:913-928.

［2］Wilson SR，Sabatine MS，Wiviott SD，et al.Assessment of adiponectin and the risk of recurrent cardiovascular events in patients presenting with an acute coronary syndrome:observations from the Pravastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22(PROVE IT-TIMI 22).Am Heart J，2011，161:1147-1155.

［3］Koh KK，Park SM，Quon MJ.Leptin and cardiovascular disease:response to therapeutic interventions. Circulation， 2008， 117:3238-3249.

［4］Reilly MP，Lehrke M，Wolfeml，et al.Resistin is an inflammatory marker ofatherosclerosis in humans. Circulation， 2005， 111:932-939.

［5］Fukuhara A，Matsuda M，Nishizawa M，et al.Visfatin:a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin.Science，2005，307:426-430.

［6］Gualillo O，Gonzalez-Juanatey JR，Lago F.The emerging role of adipokines as mediators of cardiovascular function:physiologic and clinical perspectives.Trends Cardiovasc Med，2007，17:275-283.

［7］Mathis D，Shoelson SE.Immunometabolism:an emerging frontier.Nat Rev Immunol，2011，11:81.

［8］Goralski KB，Mccarthy TC，Hanniman EA，et al.Chemerin，a novel adipokine that regulates adipogenesis and adipocyte metabolism.J Biol Chem，2007，282:28175-28188.

［9］Parlee SD，Ernst MC，Muruganandan S，et al.Serum chemerin levels vary with time of day and are modified by obesity and tumor necrosis factor-{alpha}.Endocrinology，2010，151:2590-2602.

［10］Catalán V，Gomez-Ambrosi J，Rodriguez A，et al.Increased levels of chemerin and its receptor，chemokine-like receptor-1，in obesity are related to inflammation:tumor necrosis factor-alpha stimulates mRNA levels of chemerin in visceral adipocytes from obese patients.Surg Obes Relat Dis，2011.10.［Epub ahead of print］.

［11］Ress C，Tschoner A，Engl J，et al.Effect of bariatric surgery on circulating chemerin levels.Eur J Clin Invest，2010，40:277-280.

［12］Yan Q，Zhang Y，Hong J，et al.The association of serum chemerin level with risk of coronary artery disease in Chinese adults.Endocrine，2012，41:281-288.

［13］Lehrke M，Becker A，Greif M，et al.Chemerin is associated with markers of inflammation and components of the metabolic syndrome but does not predict coronary atherosclerosis.Eur J Endocrinol，2009，161:339-344.

［14］Dong B，Ji W，Zhang Y.Elevated serum chemerin levels are associated with the presence of coronary artery disease in patients with metabolic syndrome.Intern Med，2011，50:1093-1097.

［15］Zimmet P，Magliano D，Matsuzawa Y，et al.The metabolic syndrome:a global public health problem and a new definition.J Atheroscler Thromb，2005，12:295-300.

［16］Sacks HS，F(xiàn)ain JN.Human epicardial adipose tissue:a review.Am Heart J，2007，153:907-917.

［17］Zhou Y，Wei Y，Wang L，et al.Decreased adiponectin and increased inflammation expression in epicardial adipose tissue in coronary artery disease.Cardiovasc Diabetol，2011，10:2.

［18］Iacobellis G，Leonetti F，Singh N，et al.Relationship of epicardial adipose tissue with atrial dimensions and diastolic function in morbidly obese subjects.Int J Cardiol，2007，115:272-273.

［19］Ernst MC，Haidl ID，Zuniga LA，et al.Disruption of the chemokine-like receptor-1(CMKLR1)gene is associated with reduced adiposity and glucose intolerance.Endocrinology，2012，153:672-682.

［20］Spiroglou SG，Kostopoulos CG，Varakis JN，et al.Adipokines in periaortic and epicardial adipose tissue:differential expression and relation to atherosclerosis.J Atheroscler Thromb，2010，17:115-130.

［21］Gao X，Mi S，Zhang F，et al.Association of chemerin mRNA expression in human epicardial adipose tissue with coronary atherosclerosis.Cardiovasc Diabetol，2011，10:87.

［22］Rhee EJ.Chemerin:A Novel Link between Inflammation and Atherosclerosis?Diabetes Metab J，2011，35:216-218.

［23］Ding J，Hsu FC，Harris TB，et al.The association of pericardial fat with incident coronary heart disease:the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis(MESA).Am J Clin Nutr，2009，90:499-504.