急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

廉永昕 董婧姝 李兢

(空軍大連航空醫(yī)學(xué)鑒定訓(xùn)練中心，116013)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是胰腺的急性炎性過(guò)程，其發(fā)病過(guò)程在不同程度上累及毗鄰組織和相關(guān)臟器系統(tǒng)。近年研究表明，AP的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的、多因素參與的病理生理過(guò)程[1]，其發(fā)病機(jī)制涉及胰腺自身消化、炎癥介質(zhì)、胰腺微循環(huán)障礙、高脂血癥、細(xì)胞凋亡、腸道菌群易位、胰腺腺泡內(nèi)鈣超載等多種因素環(huán)節(jié)。本文就目前最新研究結(jié)果對(duì)AP的發(fā)病機(jī)制綜述如下。

1 胰腺自身消化

胰管梗阻與膽汁反流以及酒精對(duì)胰腺腺泡和Oddi括約肌的作用是AP發(fā)生的主要誘因[2]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，膽汁反流激活胰蛋白酶引起胰腺腺泡損傷，使細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)異常，激活胰蛋白酶原等消化酶原，進(jìn)而導(dǎo)致胰腺自身消化，此類反流多為膽石嵌頓于膽總管下端或胰膽管共同通道引起。有研究認(rèn)為，妊娠性胰腺炎也是由于妊娠生理過(guò)程的改變導(dǎo)致膽道梗阻進(jìn)而誘發(fā)胰腺炎[3]。酒精引起的AP是由于神經(jīng)受體的功能異常使胰腺、十二指腸Oddi括約肌對(duì)乙酰膽堿反應(yīng)增強(qiáng)，胰液分泌增加，腸-胰反流出現(xiàn)而引起了胰腺炎的發(fā)生[4]。具有調(diào)節(jié)十二指腸的膽汁流量功能的Oddi括約肌，生理狀態(tài)時(shí)可抑制十二指腸內(nèi)容物反流入膽、胰管。Oddi括約肌功能障礙 (sphincter of Oddi dysfunction，SOD)時(shí)，可導(dǎo)致膽汁、胰液排出受阻，而部分AP患者正是由SOD引起的。

2 炎癥介質(zhì)

大量的研究表明，重癥急性胰腺炎(SAP)時(shí)損傷的胰腺組織作為炎癥刺激物激活巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，釋放大量細(xì)胞因子，從而觸發(fā)炎癥介質(zhì)瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使得AP易于從局部病變迅速發(fā)展成為全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)[5]。其中影響較大的有腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin，IL)、血小板活化因子 (platelet activating factor，PAF)以及核因子(nuclear factor-κB，NF-κB)等。

2.1 TNF-α TNF是AP時(shí)最早升高的細(xì)胞因子并起著核心作用，介導(dǎo)胰腺局部和全身的炎癥反應(yīng)。在蛙皮素誘導(dǎo)的AP中，TNF-α表達(dá)呈時(shí)間依賴性增加，阻斷其升高可減輕SAP的病情嚴(yán)重程度[6]。TNF-α可促進(jìn)炎癥部位白細(xì)胞的聚集和活化，釋放多種炎癥介質(zhì)；促進(jìn)白細(xì)胞黏附和外滲、毛細(xì)血管滲漏和組織損傷。大量的TNF-α進(jìn)一步激發(fā)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)IL-1、IL-6、IL-8等的表達(dá)，使細(xì)胞因子過(guò)度激活引起胰腺細(xì)胞壞死，最終導(dǎo)致胰腺及胰腺外組織的損傷。TNF-α還可下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞血栓素-2表達(dá)，激活凝血系統(tǒng)，促進(jìn)微循環(huán)淤血和血栓形成。

2.2 IL 研究表明，多種IL參與AP的發(fā)生發(fā)展，其中IL-1、IL-6、IL-8的升高與胰腺炎病變程度成正相關(guān)[7-8]。IL-1主要來(lái)自巨噬細(xì)胞，是重要的前炎癥因子。在AP早期IL-1即開始升高，并與TNF-α協(xié)同作用，不但可以刺激自身的釋放，還可促進(jìn)TNF-α的釋放[9]。IL-1在AP中除有與TNF-α相似的病理生理作用外，還可直接刺激胰酶的合成、儲(chǔ)存和(或)釋放，加速腺泡空泡的變性壞死。IL-8主要由單核/巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，具有激活誘導(dǎo)T、B細(xì)胞分化，增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞，促進(jìn)吞噬等功能，在中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的胰腺組織損傷中起重要作用[10]。國(guó)外研究表明由TNF-α、IL-1、IL-6等細(xì)胞因子誘發(fā)的炎癥反應(yīng)很大程度上是通過(guò)誘導(dǎo)以IL-8為代表的趨化因子的產(chǎn)生而實(shí)現(xiàn)的[11]。

2.3 PAF PAF是一種低分子磷脂，可與多種細(xì)胞表面的PAF受體結(jié)合，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，是內(nèi)源性炎癥啟動(dòng)與放大過(guò)程的重要介質(zhì)。PAF可導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張及通透性升高，并可促進(jìn)血栓形成，引起微循環(huán)障礙，加重胰腺炎癥的嚴(yán)重程度，在SAP的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用[12-13]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)血小板活化因子受體拮抗劑(platelet-activating factor receptor antagonists，PAF-RA)可減少局部器官和全身炎癥反應(yīng)，預(yù)防性使用PAF-RA可減輕PAF介導(dǎo)的炎性損傷和改善AP預(yù)后[12]，但使用PAF-RA的時(shí)間窗、用量及有無(wú)全身不良反應(yīng)等問題有待進(jìn)一步研究。

2.4 NF-κB NF-κB是一類主要參與炎性分子表達(dá)調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子，在AP早期起著重要作用?；罨腘F-κB進(jìn)入細(xì)胞核，能與多種細(xì)胞因子、黏附分子基因啟動(dòng)子部位的位點(diǎn)發(fā)生結(jié)合，導(dǎo)致TNF、IL-1、IL-6、IL-8、ICAM-1和P-selectin等過(guò)度表達(dá)。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)NF-κB的早期激活可能通過(guò)“扳機(jī)樣作用”觸發(fā)炎癥遞質(zhì)的“瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)”，使得AP炎癥不斷擴(kuò)散、惡化。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)NF-κB還有一定的抗凋亡作用，SAP炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生始發(fā)于NF-κB的活化，而抑制NF-κB的激活可能阻止SAP病情的惡化[14-16]。

3 微循環(huán)障礙

近年來(lái)，胰腺微循環(huán)障礙在AP發(fā)病機(jī)制中的作用越來(lái)越受到重視[17]。胰腺微循環(huán)障礙既作為AP的始動(dòng)因素，又是引起胰腺出血、壞死等嚴(yán)重病變的促變因素，在胰腺持續(xù)和加劇受損害過(guò)程中起著重要作用。研究表明，SAP早期即發(fā)生微循環(huán)障礙，包括胰腺局部的缺血壞死以及外周循環(huán)及其他器官的缺血與功能失常。在AP發(fā)生時(shí)胰腺小葉內(nèi)動(dòng)脈括約肌損傷是AP局部微循環(huán)紊亂的始動(dòng)環(huán)節(jié)[18]，而微動(dòng)脈痙攣收縮導(dǎo)致血流瘀滯、血栓形成等血液流變學(xué)改變，進(jìn)而產(chǎn)生胰腺組織缺血、壞死。壞死的腺泡組織釋放大量炎癥因子，包括PAF、ET、TXA2和PGI2、NO及氧自由基等，PAF導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張及通透性升高，并可激活PLA2、磷脂酶C而發(fā)揮作用，近年針對(duì)PAF的拮抗劑已開始試用于臨床并取得了較好的治療效果[19]。

4 高脂血癥

有研究表明，高三酰甘油血癥(hypertri-glyceridemia，HTG)約占所有胰腺炎病因中的1%～13%[20-21]，約占非酒精性和非膽源性胰腺炎病因的20%，而妊娠性胰腺炎的病因也以高脂血癥最為常見[22]。張俊晶等[23]研究發(fā)現(xiàn)，AP患者中12%～38%出現(xiàn)顯著的TG升高，通常可達(dá)11.29～22.58 mmol/L，甚至高達(dá)112.9 mmol/L。而高膽固醇血癥的AP患者較少見。Deng等[24]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性的高TG血癥可使胰腺炎病理?yè)p害明顯加重。HTG導(dǎo)致的AP的確切機(jī)制尚未清楚，可能由于大量TG在胰酶的作用下生成游離脂肪酸，導(dǎo)致細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜脂肪酸含量及其構(gòu)成的比例發(fā)生變化，影響信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，同時(shí)游離脂肪酸可直接損傷胰腺腺泡，并可誘導(dǎo)強(qiáng)化TNF等細(xì)胞因子毒性引起生物膜損傷，導(dǎo)致線粒體腫脹、變形、膜通透性增加，加重胰腺組織缺血壞死。但是，并非所有的HTG(甚至TG水平極高時(shí))均可引起AP，表明高脂性胰腺炎的發(fā)生是多基因、多因素共同參與的。

5 細(xì)胞凋亡

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，胰腺腺泡的凋亡指數(shù)與疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[25]。在SAP時(shí)胰腺細(xì)胞存在明顯的壞死，釋放大量細(xì)胞內(nèi)容物和炎癥介質(zhì)，引起強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)，卻較少存在細(xì)胞凋亡；而在輕癥胰腺炎中發(fā)現(xiàn)有大量的細(xì)胞凋亡，發(fā)生凋亡的腺泡細(xì)胞完整，無(wú)炎癥介質(zhì)及溶酶體等內(nèi)容物的釋放，細(xì)胞凋亡后被巨噬細(xì)胞等吞噬，不伴炎癥反應(yīng)。這些研究表明，腺泡細(xì)胞凋亡可能是機(jī)體對(duì)胰腺腺泡細(xì)胞受損的一種有利反應(yīng)，腺泡細(xì)胞通過(guò)凋亡的方式死亡來(lái)阻止壞死發(fā)生的現(xiàn)象可能會(huì)降低AP的嚴(yán)重程度。Odinokova等[26]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)胰腺炎中細(xì)胞色素C的釋放是細(xì)胞凋亡的中心環(huán)節(jié)。細(xì)胞凋亡的范圍與通過(guò)活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)和Ca2+與線粒體膜跨電位兩者之間的調(diào)控有關(guān)。因而，穩(wěn)定化處理線粒體對(duì)抗線粒體膜跨電位的缺失是減輕胰腺炎的一項(xiàng)策略。

6 腸道細(xì)菌易位

腸道細(xì)菌易位是AP感染的主要原因，而腸道屏障的破壞是細(xì)菌易位的前提。胰腺的壞死感染是AP發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要的中心環(huán)節(jié)，可由輕癥發(fā)展至重癥，甚至導(dǎo)致多器官系統(tǒng)功能不全[27]。在AP早期，大量嘔吐及禁食治療使腸黏膜絨毛的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)急劇下降，腸黏膜缺血、缺氧加劇了腸黏膜屏障的破壞，使細(xì)菌和內(nèi)毒素移位到胰腺及胰外壞死組織內(nèi)，引起壞死感染，胰腺膿腫及全身膿毒癥。大量壞死的胰腺組織則刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生致炎癥細(xì)胞因子，引起循環(huán)中細(xì)胞因子高峰，從而過(guò)度激活中性粒細(xì)胞，引發(fā)多臟器損傷，最終導(dǎo)致MODS。

7 胰腺腺泡內(nèi)鈣超載

AP時(shí)胰腺細(xì)胞損傷與Ca2+分布異常有關(guān)。Criddle等[28]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)AP的超強(qiáng)刺激、酒精代謝物等破壞了體內(nèi)Ca2+平衡時(shí)，胞液中持續(xù)的Ca2+升高將導(dǎo)致線粒體腫脹、破壞，誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)消化酶過(guò)早地被激活并通過(guò)開放的線粒體微孔消耗細(xì)胞內(nèi)的ATP，使能量依賴性Ca2+泵失活，引起胞液中Ca2+超負(fù)荷，從而使依賴Ca2+的胰腺細(xì)胞發(fā)生壞死。然而，當(dāng)腺泡細(xì)胞的應(yīng)答不強(qiáng)烈時(shí)，儲(chǔ)存池中Ca2+釋放不完全，部分線粒體去極化，細(xì)胞的壞死發(fā)生相對(duì)減少。因而，胰腺細(xì)胞內(nèi)空間性Ca2+持續(xù)升高和細(xì)胞內(nèi)酶原被異常激活是導(dǎo)致AP發(fā)生的關(guān)鍵早期事件，通過(guò)阻斷Ca2+的持續(xù)性升高可保護(hù)線粒體功能，抑制AP時(shí)胰腺自身消化。

8 結(jié)論

AP是一種由多種因素參與的復(fù)雜的病理生理過(guò)程，各因素之間相互聯(lián)系共同促進(jìn)AP的發(fā)生、發(fā)展。目前，人類對(duì)AP發(fā)病機(jī)制和病理變化的研究已取得一定進(jìn)展，但仍缺少足夠深入的認(rèn)識(shí)，對(duì)該病的預(yù)防和臨床治療仍未找到立竿見影的方法。因此，未來(lái)對(duì)AP的深入探討并完善其發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)理論，將對(duì)AP的臨床治療有深遠(yuǎn)的意義。

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