光交聯(lián)N－丙烯酰氨基葡萄糖/PEGDA水凝膠的制備及表征*

王群芳 任力 王迎軍 姚詠嫦 侯思潤(rùn)

(華南理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，廣東廣州510640∥華南理工大學(xué)國(guó)家人體組織功能重建工程技術(shù)研究中心，廣東廣州510006)

在細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與環(huán)境間的信號(hào)傳導(dǎo)中，單糖或含糖類(lèi)綴合物扮演著重要的角色［1］.Lopina等［2］的研究表明，經(jīng)糖改性的聚乙二醇凝膠不僅支持大鼠肝細(xì)胞在凝膠中的長(zhǎng)期培養(yǎng)，而且能保持肝細(xì)胞的功能.含氨基葡萄糖基團(tuán)的N－(2－羥基丙基)甲基丙烯酰胺凝膠埋植到大鼠的大腦皮層下，可介導(dǎo)宿主細(xì)胞遷移到凝膠中，促進(jìn)凝膠周?chē)艿纳桑?］;含氨基葡萄糖單元的超分子凝膠涂敷于大鼠背部皮膚傷口，有助于大鼠皮膚傷口的快速愈合［4］.由此可見(jiàn)，將糖結(jié)合到合成聚合物中是制備生物活性材料的有效途徑.

氨基葡萄糖作為一種天然氨基單糖，是組成糖胺聚糖和透明質(zhì)酸的結(jié)構(gòu)單元，具備抗炎、緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛癥狀、改善關(guān)節(jié)功能和阻止骨關(guān)節(jié)炎病程發(fā)展的作用［5－6］.氨基葡萄糖分子中有可反應(yīng)的羥基和氨基，在氨基或羥基上接上雙鍵，通過(guò)均聚或與其他不飽和單體共聚可獲得帶有氨基葡萄糖基團(tuán)的聚合物［7－8］.此外，含糖聚合物還可以通過(guò)大分子聚合物與氨基葡萄糖反應(yīng)制備［2，9］.以上手段雖然都成功獲得了含氨基葡萄糖的聚合物，但反應(yīng)過(guò)程中使用了有毒試劑或反應(yīng)條件嚴(yán)苛，無(wú)法實(shí)現(xiàn)材料原位成型和細(xì)胞三維培養(yǎng).聚乙二醇(PEG)是一種親水、低毒的合成材料，PEG的雙丙烯酸酯(PEGDA)可與細(xì)胞混合，經(jīng)光引發(fā)劑引發(fā)、光交聯(lián)固化成凝膠，實(shí)現(xiàn)原位成型和細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)［10］，但PEGDA凝膠缺乏生物活性和細(xì)胞識(shí)別信號(hào)，不利于細(xì)胞與生存環(huán)境間的相互作用［11］，而氨基葡萄糖單元的引入有望改善該材料的生物活性.文中采用水溶性單體N－丙烯酰氨基葡萄糖(AGA)和 PEGDA，以 2－羥基－4－(2－羥乙氧基)－2－甲基苯丙酮(I2959)為引發(fā)劑，通過(guò)光聚合技術(shù)制備可原位成型的含氨基葡萄糖單元的水凝膠.文中還考察了光引發(fā)劑質(zhì)量濃度、AGA和PEGDA用量對(duì)光交聯(lián)產(chǎn)率和產(chǎn)物溶脹行為的影響;同時(shí)通過(guò)掃描電子顯微鏡(SEM)觀察了引入氨基葡萄糖后凝膠的形貌.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)原料

聚乙二醇，數(shù)均相對(duì)分子質(zhì)量10000，廣州天馬精細(xì)化工廠生產(chǎn);氨基葡萄糖鹽酸鹽，純度99%，美國(guó)Sigma公司生產(chǎn);丙烯酰氯，純度98%，購(gòu)自上海昊化化工有限公司;2－羥基－4－(2－羥乙氧基)－2－甲基苯丙酮(I2959)，瑞士汽巴公司生產(chǎn).

1.2 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

1.2.1 PEGDA與AGA的制備

［12］合成PEGDA:稱(chēng)取0.01mol分量的PEG于500mL三口燒瓶中，加入250 mL甲苯，加熱回流移除水分，并蒸干余下的甲苯，之后加入無(wú)水二氯甲烷250mL，充干燥氮?dú)?，在冰水浴條件下滴加無(wú)水三乙胺5.6 mL，充分?jǐn)嚢?，然后逐步滴加丙烯酰?.2mL，2h后在35℃下反應(yīng)過(guò)夜.過(guò)濾，漏液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，35℃下真空干燥24h.粗產(chǎn)品經(jīng)透析袋(截留分子質(zhì)量為500 u)在去離子水中透析48 h，冷凍干燥.產(chǎn)品的核磁共振氫譜如下:δ 3.41～3.78(—CH2—CH2—);δ 5.90 ～5.926.16，6.34～6.38(CH2═CH—).根據(jù)核磁共振氫譜結(jié)果計(jì)算出不飽和酯取代度［13］，為81%.

參考文獻(xiàn)［14］合成AGA:將8.6 g D－氨基葡萄糖、0.14g亞硝酸鈉和5.528 g碳酸鉀溶解于20 mL水中，在冰水浴條件下緩慢滴加3.6 mL丙烯酰氯，2h后緩慢升至室溫，反應(yīng)24 h;然后加入200 mL 99%乙醇終止反應(yīng)，抽濾除去析出的沉淀，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濾液，得到白色固體.粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠層析柱分離，得白色針狀晶體，其核磁共振氫譜表征結(jié)果如下:δ 6.14～6.22(H8，H9:anti)，δ 5.68 ～5.71(H9，syn)，δ 5.12 ～5.13(H1)，δ 3.36 ～3.86(H2，H3，H4，H5，H6).根據(jù)核磁共振氫譜譜圖中質(zhì)子峰的積分面積可計(jì)算H的個(gè)數(shù)比:S(H8，H9)/S(H2，H3，H4，H5，H6)=3.00∶6.02;理論值為 S(H8，H9)/S(H2，H3，H4，H5，H6)=3∶6.

1.2.2 AGA/PEGDA凝膠的合成

1g PEGDA溶解在4 g 0.6 g/L I2959水溶液中，PEGDA濃度為20%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))，在此溶液中分別加入AGA白色固體，其中PEGDA與AGA的加料質(zhì)量比分別為1∶0.05、1∶0.10、1∶0.20、1∶0.30，在這些質(zhì)量比下得到的AGA/PEGDA凝膠體系依次稱(chēng)為Gel5、Gel10、Gel20、Gel30，不加 AGA 的稱(chēng)為 Gel0.然后避光進(jìn)行磁力攪拌10min，靜置5min，吸取100μL預(yù)聚體溶液，置于聚四氟乙烯制成的φ5mm、深2mm的圓柱形模板中.開(kāi)啟紫外光固化裝置(型號(hào)為MUV－165，主波長(zhǎng)為365nm，日本MEJIRO公司生產(chǎn))，在365nm下輻照10min，紫外光輻照強(qiáng)度為0.02W/cm2.

1.3 凝膠的結(jié)構(gòu)和性能表征

1.3.1 預(yù)聚體光聚合前后氫質(zhì)子變化的核磁共振氫譜表征

1g PEGDA溶解在4 g 0.6 g/L I2959重水溶液中，加入AGA，并使混合溶液中PEGDA與AGA最終質(zhì)量比為1∶0.10(Gel10).然后避光磁力攪拌10min，靜置10min，吸取350 μL預(yù)聚體溶液置于石英核磁管中，采用德國(guó)Bruker公司的INSTRUM dr×400核磁共振光譜分析儀(1H－NMR)檢測(cè)預(yù)聚體溶液的核磁共振氫譜.

取出核磁管，在365nm紫外光下分別輻照5和10 min，對(duì)光聚合后體系中的氫質(zhì)子進(jìn)行核磁共振氫譜檢測(cè).

1.3.2 凝膠的組成和表面形貌表征

光聚合得到的凝膠置于去離子水中浸泡，每4h更換一次新鮮的去離子水，用高效液相色譜檢測(cè)更換下來(lái)的溶液，直至凝膠內(nèi)殘留單體、AGA均聚物被完全移除，冷凍干燥.采用英國(guó)Kratos公司的Axis Ultra DCD型多功能光電子能譜儀(XPS)分析凝膠的表面元素組成和含量，用美國(guó)Nicolet公司的NEXUS傅里葉變換紅外光譜儀(FT－IR)表征其組成，用荷蘭Philip公司的XL 30掃描電子顯微鏡(SEM)表征其表面形貌.

1.3.3 凝膠的溶脹性能分析

冷凍干燥凝膠，稱(chēng)重，標(biāo)記為mi;將干燥凝膠樣品浸泡在去離子水中，每4 h更換一次新鮮的去離子水，在37℃下溶脹48h，用吸水紙蘸掉水凝膠表面的水，稱(chēng)重，標(biāo)記為ms;完全溶脹的水凝膠置于冷凍干燥機(jī)中干燥48h，之后稱(chēng)量干燥凝膠，標(biāo)記為md.凝膠的溶脹率Q=(ms－md)/md;交聯(lián)產(chǎn)率y=(md/mi)×100%.溶脹率和交聯(lián)產(chǎn)率的計(jì)算都采用3個(gè)平行樣，計(jì)算每個(gè)不同凝膠組別的平均值.

2 結(jié)果與討論

2.1 核磁共振氫譜分析

預(yù)聚體溶液中包括PEGDA、AGA和光引發(fā)劑，經(jīng)365nm紫外光輻照發(fā)生交聯(lián)共聚反應(yīng)，如圖1所示.

圖1 PEGDA、AGA光交聯(lián)聚合反應(yīng)示意圖Fig.1 Schematic diagram of photopolymerization of AGA and PEGDA

圖2給出了不同光照時(shí)間下Gel10的核磁共振氫譜譜圖，由圖2可看出，光照0 min情況下有明顯的端烯基吸收峰，這端烯基來(lái)自于PEGDA中的丙烯酸酯基和AGA中的丙烯?；?δ 5.90～6.38對(duì)應(yīng)于PEGDA中的6.09～6.24和5.67～5.68對(duì)應(yīng)于AGA中的溶液經(jīng)365nm紫外光輻照5 min后，吸收峰的峰型變寬，并且鈍化，δ 5.68～6.38處的吸收峰強(qiáng)度明顯減弱，這是因?yàn)轶w系中已有凝膠形成，流動(dòng)性變差，分辨率下降.輻照10min后，體系中δ 5.68～6.38處的吸收峰完全消失，該結(jié)果表明體系中PEGDA和AGA的碳碳雙鍵發(fā)生光聚合形成了交聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，同時(shí)，體系中PEG鏈段的—CH2—CH2—吸收峰進(jìn)一步寬化，說(shuō)明體系已固化成凝膠.

圖2 不同光照時(shí)間下Gel10的核磁共振氫譜圖Fig.2 1H－NMR spectra of Gel10 at different time

2.2 AGA/PEGDA凝膠的FT－IR分析

Gel0和 Gel10凝膠的 FT－IR譜如圖3所示，Gel0各峰歸屬如下:3512 cm－1處為PEGDA中未被取代的羥基產(chǎn)生的伸縮振動(dòng)吸收峰，2910cm－1歸屬于PEGDA中—CH2—CH2—鏈節(jié)的C—H伸縮振動(dòng)吸收峰，1720 cm－1歸屬于PEGDA中酯鍵的C═O伸縮振動(dòng)吸收峰，1110 cm－1處為分子鏈中C—O的伸縮振動(dòng)產(chǎn)生的吸收峰.除了上述與PEGDA有關(guān)的吸收峰外，Gel10出現(xiàn)了兩處新的吸收峰，1650和1550cm－1分別歸屬于AGA單元中酰胺鍵的吸收Ⅰ帶和吸收Ⅱ帶.AGA/PEGDA干凝膠中出現(xiàn)酰胺鍵特征吸收峰，證明了凝膠網(wǎng)絡(luò)中氨基葡萄糖基團(tuán)的存在.此外，譜圖中Gel10的羥基吸收峰向低波數(shù)方向移動(dòng)，在3450cm－1處出現(xiàn)一個(gè)寬的吸收峰，這是因?yàn)榘被咸烟菃卧系牧u基與PEG鏈中的氧、糖單元羥基與羥基之間形成了氫鍵.

圖3 Gel0和Gel10凝膠的FT－IR譜圖Fig.3 FT－IR spectra of Gel0 and Gel10

2.3 AGA/PEGDA凝膠的XPS分析

圖4 Gel0和Gel10凝膠的XPS能譜圖Fig.4 XPS spectra of Gel0 and Gel10 gels

圖4所示為Gel0和Gel10凝膠的XPS全譜.Gel0在結(jié)合能為285和532 eV附近分別出現(xiàn)C元素峰和O元素峰.Gel10除了在此兩處出現(xiàn)C、O元素峰外，在399eV處出現(xiàn)了N元素峰.Gel0和Gel10凝膠表面的化學(xué)組成如表1所示.從表1可看出，Gel10凝膠表面的N元素原子數(shù)百分含量為0.871%.N元素來(lái)源于共聚合單體AGA，這一結(jié)果進(jìn)一步證明AGA成功接入了 PEGDA交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中;此外，Gel10凝膠表面的C元素原子數(shù)百分含量比Gel0增加了約1.0個(gè)百分點(diǎn)，而氧元素原子數(shù)百分含量減少約1.9個(gè)百分點(diǎn).在AGA基團(tuán)中有9個(gè)碳、6個(gè)氧、1個(gè)氮，在AGA基團(tuán)中C和O的原子個(gè)數(shù)比為1.5∶1，Gel10凝膠表面C、O元素原子數(shù)百分含量的變化應(yīng)與共聚網(wǎng)絡(luò)中引入了AGA有關(guān).

表1 Gel0、Gel10凝膠的表面元素原子數(shù)百分含量Table 1 Surface atomic percentages of Gel0 and Gel10 %

2.4 引發(fā)劑質(zhì)量濃度、PEGDA和AGA用量對(duì)凝膠性能的影響

2.4.1 引發(fā)劑質(zhì)量濃度對(duì)凝膠溶脹率和交聯(lián)產(chǎn)率的影響

I2959是光交聯(lián)技術(shù)封裝細(xì)胞或生長(zhǎng)因子常用的水溶性引發(fā)劑［10，15］.在 AGA/PEGDA 體系中，設(shè)定入射光強(qiáng)度和光照時(shí)間，考察I2959用量對(duì)凝膠溶脹率和交聯(lián)產(chǎn)率的影響，結(jié)果列于表2中.體系中I2959質(zhì)量濃度為0.4 g/L時(shí)，交聯(lián)產(chǎn)率最低，這是因?yàn)橐l(fā)劑濃度低產(chǎn)生的自由基數(shù)量少，體系中存留的氧需消耗掉一部分自由基［16］，從而導(dǎo)致體系凝膠化程度較低所致.I2959質(zhì)量濃度為0.6 g/L時(shí)交聯(lián)產(chǎn)率最高，隨著I2959用量的進(jìn)一步增加，交聯(lián)產(chǎn)率反而下降，但高于0.4 g/L時(shí)的產(chǎn)率.這是因?yàn)樵黾右l(fā)劑用量時(shí)，單位時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生的自由基數(shù)量增加，在入射光強(qiáng)度不變的情況下，聚合反應(yīng)速率正比于自由基產(chǎn)生的速率，可使體系快速達(dá)到交聯(lián).然而，太高的引發(fā)劑質(zhì)量濃度反而會(huì)使交聯(lián)聚合產(chǎn)率降低，由于引發(fā)劑本身需要吸收輻射能才能被激發(fā)產(chǎn)生自由基，光能在表層就被吸收以致不能引起下層的聚合.在文中研究實(shí)驗(yàn)條件下，I2959質(zhì)量濃度為0.6 g/L時(shí)，AGA/PEGDA體系可獲得最佳的交聯(lián)產(chǎn)率.

從表2還可知，凝膠的溶脹率隨著I2959用量的增加逐漸減小，這是因?yàn)槟z的溶脹行為與體系的聚合速率和交聯(lián)程度密切相關(guān).隨著引發(fā)劑質(zhì)量濃度的增加，體系聚合反應(yīng)速率加快，短期內(nèi)大量單體向聚合物轉(zhuǎn)化，誘發(fā)廣泛的交聯(lián)，導(dǎo)致水在交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的擴(kuò)散變得更加困難，從而導(dǎo)致溶脹率下降［17］.然而，體系中雙官能團(tuán)數(shù)量一定時(shí)，交聯(lián)程度的提高有限，以致溶脹率下降幅度不大.

表2 I2959質(zhì)量濃度對(duì)凝膠溶脹率、交聯(lián)產(chǎn)率的影響1)Table 2 Effects of I2959 mass concentration on swelling ratio and crosslinking yield of gels

2.4.2 PEGDA用量對(duì)凝膠溶脹率和交聯(lián)產(chǎn)率的影響

不同PEGDA用量(質(zhì)量分?jǐn)?shù))對(duì)產(chǎn)物交聯(lián)產(chǎn)率和溶脹性能的影響如表3所示.在體系中，PEGDA分子鏈帶有雙丙烯酸酯基團(tuán)，是大分子交聯(lián)劑，隨著其用量的增加，體系中不飽和雙鍵數(shù)量增加，交聯(lián)點(diǎn)增加，凝膠溶脹率稍有下降，但凝膠的交聯(lián)產(chǎn)率呈先降低隨后增加的趨勢(shì).這是因?yàn)镻EGDA中存在小部分沒(méi)有被丙烯酸酯化的PEG，在溶脹過(guò)程中可從凝膠中擴(kuò)散出來(lái)，導(dǎo)致交聯(lián)產(chǎn)率下降，然而 PEGDA為雙官能團(tuán)單體，隨著其用量的增加，交聯(lián)度增加，體系的交聯(lián)產(chǎn)率相應(yīng)提高.

表3 PEGDA用量對(duì)凝膠溶脹率、交聯(lián)產(chǎn)率的影響1)Table 3 Effects of PEGDA dosage on swelling ratio and crosslinking yield of gels

2.4.3 AGA用量對(duì)凝膠溶脹率和交聯(lián)產(chǎn)率的影響

不同AGA用量對(duì)產(chǎn)物交聯(lián)產(chǎn)率和溶脹性能的影響如表4所示.AGA是共聚體系中單官能團(tuán)單體，隨著體系中AGA用量的增加，凝膠溶脹率減少.這是因?yàn)椋簿酆象w系中單體數(shù)量增加，聚合速率加快，更多的氨基葡萄糖基團(tuán)進(jìn)入到凝膠網(wǎng)絡(luò);而且，氨基葡萄糖基團(tuán)中的羥基和PEG鏈中的氧可形成分子內(nèi)氫鍵，阻礙水分子的進(jìn)入，導(dǎo)致所得凝膠溶脹率下降［18］.在所考察的AGA用量范圍內(nèi)，Gel5凝膠的交聯(lián)產(chǎn)率最高，隨著AGA用量的進(jìn)一步增加，交聯(lián)產(chǎn)率下降，這可能是因?yàn)锳GA用量的大量增加使體系中未反應(yīng)的殘留單體量也相應(yīng)增加，致使在溶脹過(guò)程中殘留單體溶出，從而導(dǎo)致交聯(lián)產(chǎn)率下降.

表4 AGA用量對(duì)凝膠溶脹率、交聯(lián)產(chǎn)率的影響1)Table 4 Effects of AGA dosage on crosslinking yield and swelling ratio of gels

2.4.4 不同AGA含量凝膠形貌的SEM分析

PEGDA和AGA/PEGDA冷凍干燥凝膠的表面形貌如圖5所示.PEGDA凝膠表面比較松散、平滑.在AGA/PEGDA凝膠表面出現(xiàn)了皺褶網(wǎng)面，這種皺褶網(wǎng)面形貌與體系中AGA的量密切相關(guān).從圖5可以看出:Gel5表面只是局部有皺褶;Gel10表面的皺褶范圍擴(kuò)大，但仍有部分表面呈平滑狀;Gel20和Gel30表面全部被覆蓋皺褶網(wǎng)面.由此可知，AGA/PEGDA凝膠表面的形貌變化應(yīng)是體系中AGA單體用量增加，聚合速率加快，表面快速凝結(jié)而收縮所致.

3 結(jié)論

采用紫外光交聯(lián)技術(shù)制備了不同質(zhì)量比的AGA與PEGDA共聚物，核磁共振氫譜結(jié)果顯示AGA與PEGDA以丙烯酰基團(tuán)中的碳碳雙鍵為動(dòng)力學(xué)鏈，形成凝膠;FT－IR分析表明了冷凍干燥凝膠中酰胺鍵和羥基的存在，XPS分析結(jié)果進(jìn)一步證明了凝膠中N元素的存在，由此可知，通過(guò)紫外光交聯(lián)技術(shù)可獲得不飽和單糖AGA與PEGDA的共聚交聯(lián)凝膠.文中還考察了AGA/PEGDA體系光交聯(lián)聚合條件，發(fā)現(xiàn):引發(fā)劑I2959質(zhì)量濃度為0.6 g/L的AGA與PEGDA體系交聯(lián)產(chǎn)率最高;凝膠溶脹率隨著AGA、PEGDA用量的增加而降低，體系交聯(lián)產(chǎn)率則隨著AGA用量的增加而減少.鑒于凝膠中帶有氨基葡萄糖單元，光交聯(lián)反應(yīng)可在生理?xiàng)l件下實(shí)現(xiàn)原位成型，AGA/PEGDA體系有望用于細(xì)胞或藥物轉(zhuǎn)運(yùn)中.

圖5 不同AGA用量的AGA/PEGDA冷凍干燥凝膠的SEM照片F(xiàn)ig.5 SEM micrographs of the lyophilized gels with different dosages of AGA

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