間充質(zhì)干細(xì)胞治療放射性腸損傷研究進(jìn)展

孫瑞婷，王 華，吳祖澤

(1.北京工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京 100022;2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所血液病理學(xué)研究室，北京 100850)

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，核能技術(shù)已不僅用于軍事，在醫(yī)療、科研和工農(nóng)業(yè)等各個(gè)領(lǐng)域均得到廣泛應(yīng)用。核武器爆炸、核輻射事故、腫瘤過(guò)度放療、骨髓移植全身照射預(yù)處理都會(huì)造成放射性損傷。特別是目前惡性腫瘤多發(fā)，放射治療因其實(shí)效性及相對(duì)低的費(fèi)用已成為一種主要的治療手段［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，癌癥患者治療過(guò)程中70%需要采用放射治療，但費(fèi)用卻只占總治療支出的5%左右［2］。而放療過(guò)程中，人體由于接受到射線照射會(huì)不可避免地造成放射性損傷。其中放射性胃腸病是最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，占放射治療并發(fā)癥＞80%［3－4］。由于腸黏膜上皮生長(zhǎng)代謝活躍，對(duì)電離輻射最為敏感，腸成為最主要的受損傷器官之一［5］。間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSC)是近年來(lái)生物治療和再生醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)，目前國(guó)內(nèi)外已有大量關(guān)于MSC治療放射性損傷的文獻(xiàn)報(bào)道［6－7］。本文就MSC治療放射性腸損傷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 間充質(zhì)干細(xì)胞

MSC是一種成體多能干細(xì)胞，來(lái)源廣泛且體外分離、培養(yǎng)和擴(kuò)增操作簡(jiǎn)便，具有巨大增殖潛能，能向多種類(lèi)型的細(xì)胞分化;MSC能分泌多種細(xì)胞因子，對(duì)多種免疫細(xì)胞有調(diào)節(jié)作用;同時(shí)具有向損傷組織遷移歸巢的作用［8］，在多種組織損傷的治療中有重要的研究?jī)r(jià)值。國(guó)際細(xì)胞移植學(xué)會(huì)對(duì)MSC做了具體的的定義:可黏附于塑料培養(yǎng)皿上貼壁生長(zhǎng);細(xì)胞表面抗原表型CD73，CD90和CD105為陽(yáng)性，CD14或CD11b，CD19或 CD79α，CD34，CD45和 HLA－DR 為陰性;具有向成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分化的能力。

MSC可分布于胎兒和成體的骨髓、骨膜、松骨質(zhì)、脂肪、滑膜、骨骼肌、胎肝、乳牙、臍帶、臍帶血和胎盤(pán)中。其中臍帶MSC因其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)越來(lái)越受到青睞，成為更具潛力的種子細(xì)胞。有研究顯示，在臍帶中MSC的收獲量較臍帶血和骨髓更高，為目前可以獲得的來(lái)源最豐富的天然資源。MSC表達(dá)多種胚胎干細(xì)胞的特有分子標(biāo)志，在有限擴(kuò)增后其生物學(xué)特性保持不變［9］，與骨髓來(lái)源MSC相比，不會(huì)隨著傳代次數(shù)增加和機(jī)體年齡增長(zhǎng)導(dǎo)致增殖能力和分化能力降低。Fan等［10］總結(jié)指出，臍帶MSC在取材、細(xì)胞數(shù)量、自我更新能力和多向分化及倫理道德等方面均優(yōu)于其他MSC，而且細(xì)胞個(gè)體差異較小、易于工業(yè)化制備等，所以臍帶MSC具有更廣闊的應(yīng)用前景。

2 放射性腸損傷

2.1 起因與癥狀

放射性腸損傷是盆腔、腹腔和腹膜后惡性腫瘤經(jīng)放射治療或意外等主動(dòng)或被動(dòng)輻射損傷后引起的，是一種以胃腸道損傷為基本病變，以頻繁嘔吐、嚴(yán)重腹瀉以及水電解質(zhì)代謝紊亂為主要臨床表現(xiàn)的急性放射病，病程具有初期、假愈期和極期3個(gè)階段。Yeoh等［11］報(bào)道，在盆腔和腹部放療期間，幾乎所有患者均有胃腸道癥狀，特別是腹瀉。嚴(yán)重急性放射性腸炎發(fā)病率可超過(guò)20%，最高可達(dá)70%。慢性放射性腸炎的發(fā)病率亦在15%以上。

輻射作為腸道黏膜屏障損傷的主要原因之一，可致小腸絨毛完整性破壞，增殖的隱窩細(xì)胞死亡，腸道細(xì)菌易位，黏膜潰瘍、壞死和出血，腸梗阻，腸瘺，膿腫形成和腹膜炎，最終導(dǎo)致內(nèi)源性敗血癥和多器官功能衰竭等致死性并發(fā)癥［12－13］。

2.2 發(fā)病機(jī)制

目前臨床上有大量放射性腸損傷病例，雖然其病理表現(xiàn)已清楚，但是放射性腸黏膜屏障損傷的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜［14］，目前對(duì)它的發(fā)病機(jī)制并沒(méi)有統(tǒng)一定論。

研究表明，P53［15］和 NF－κB 信號(hào)通路［16］參與了放射性腸道損傷。選擇性地敲除消化道上皮細(xì)胞的p53基因，或者選擇性地阻斷NF－κB信號(hào)通路，會(huì)伴有大量非凋亡細(xì)胞的死亡，更易導(dǎo)致小鼠放射性腸道損傷，加速動(dòng)物死亡。而Perkins等［17］指出這2條通路之間也有聯(lián)系，NF－κB 在 P53誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中扮演著重要角色。放射導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞發(fā)生增殖抑制，這些快速增殖的上皮細(xì)胞對(duì)輻射特別敏感，更易受到損傷，凋亡細(xì)胞增加，細(xì)胞變性壞死，進(jìn)而破壞上皮結(jié)構(gòu)的完整性。此外，已有報(bào)道，胰蛋白酶激活受體2在腸輻射早期損傷的發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮了作用［18］。胰蛋白酶激活受體2拮抗劑可能具有減輕輻射治療副作用所造成的腸道損傷的潛能。

Kirsch等［19］為了避免胃腸道血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和因胃腸綜合征引起的死亡，敲除了放射性小鼠的促凋亡蛋白基因Bax和Bak，他們用克隆形成法抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡顯示隱窩上皮細(xì)胞也有調(diào)亡，只是程度減輕，結(jié)果表明內(nèi)皮細(xì)胞凋亡在放射性腸道損傷過(guò)程中只發(fā)揮部分作用。所以有學(xué)者認(rèn)為，這2種類(lèi)型細(xì)胞可能都參與了放射性腸道損傷，隱窩上皮細(xì)胞應(yīng)該是放射性殺傷最重要的靶點(diǎn)，而內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡或許是繼發(fā)于隱窩上皮細(xì)胞放射損傷的一種表現(xiàn)［20］。目前，大家更傾向于這一觀點(diǎn)。

此外，輻射造成的免疫細(xì)胞減少或者切除腸道感覺(jué)神經(jīng)等均會(huì)加劇腸道放射損傷。Garg等［21］發(fā)現(xiàn)，小鼠經(jīng)8.0 Gy全身照射后，腸黏膜巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和B，T淋巴細(xì)胞數(shù)量均明顯減少。加大照射劑量，部分上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞發(fā)生變性和壞死，從而削弱腸上皮的屏障功能。Linard等［22］發(fā)現(xiàn)輻射會(huì)誘導(dǎo)Th2細(xì)胞發(fā)生極化，而Th2免疫應(yīng)答是腸輻射致使膠原沉淀的原因所在。還有研究表明，腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素 1β(interleukin－1β，IL－1β)、IL－6、可溶性細(xì)胞間黏附因子1等炎癥因子的大量分泌可加劇腸損傷的發(fā)生［23］?？傊?，靶細(xì)胞損傷和炎癥細(xì)胞因子失衡是放射性腸損傷發(fā)生、發(fā)展的主要因素。

2.3 治療現(xiàn)狀

目前對(duì)于放射性腸損傷的治療，常規(guī)使用支持療法，包括輸血、補(bǔ)液、電解質(zhì)、抗生素以及抗病毒藥物、細(xì)胞因子或者是對(duì)癥治療如促進(jìn)胃腸動(dòng)力及外科手術(shù)等，療效有限。對(duì)于患者來(lái)講骨髓移植雖然最有效，但配型困難。建立體外腸干細(xì)胞培養(yǎng)模型是非?？煽康姆椒?，但體外分離和培養(yǎng)腸上皮干細(xì)胞都非常困難，分離的細(xì)胞很容易被誘導(dǎo)分化或死亡。

有研究者將蜂蜜、參苓白術(shù)復(fù)方提取物用于腸道放射損傷的研究，高志買(mǎi)等［24］利用小鼠腹部局部照射后立即灌胃中藥復(fù)方的方法進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，證明參苓白術(shù)復(fù)方能促進(jìn)輻射后小腸上皮細(xì)胞的增殖，明顯提高小鼠存活率。其具體的作用機(jī)制以及最佳給藥劑量尚不十分清楚。目前，腹腔鏡外科技術(shù)在胃腸道腫瘤治療中具有明顯優(yōu)勢(shì)［25］，已從最初的腹腔鏡輔助手術(shù)到實(shí)現(xiàn)了全腹腔鏡手術(shù)。但是，腹腔鏡治療放射性腸損傷在國(guó)際上尚無(wú)系統(tǒng)報(bào)道。

3 間充質(zhì)干細(xì)胞在放射性腸損傷治療中的應(yīng)用

MSC的分離、純化、培養(yǎng)及體外增殖技術(shù)已經(jīng)比較成熟。MSC在體內(nèi)外可誘導(dǎo)分化為多種細(xì)胞，改善多種損傷組織的結(jié)構(gòu)與功能，已被廣泛應(yīng)用于移植物抗宿主病、退行性骨關(guān)節(jié)病、缺血性心臟病、放射性肺損傷等多種疾病的臨床和基礎(chǔ)研究。據(jù)報(bào)道，MSC 對(duì)輻射所致肺［26］、皮膚［27］和胃腸道［28］損傷及放燒復(fù)合傷［29］均具有很好的組織修復(fù)作用。臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，干細(xì)胞可以在腸道定植并分化成功能性腸上皮細(xì)胞［30－31］，為MSC治療放射性腸損傷提供了理論依據(jù)。

放射性腸損傷作為重要的適應(yīng)證，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果已將顯示較好的療效。首先，MSC屬于免疫赦免細(xì)胞，因此，在進(jìn)行異體移植時(shí)不會(huì)發(fā)生排斥反應(yīng)，保證了其效應(yīng)的發(fā)揮。同時(shí)，移植的 MSC還可以發(fā)揮組織修復(fù)功能［30］。例如，Chapel等［32］在全身均勻照射的短尾猴體內(nèi)移植入標(biāo)記的MSC，82 d后在損傷的肌肉、皮膚、骨髓和腸道等組織仍可檢測(cè)到標(biāo)記細(xì)胞的存在。Devine等［33］通過(guò)輸注自身或異體MSC對(duì)輻射損傷的成年狒狒進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)胃腸道MSC的植入量最高，這表明移植入體內(nèi)的MSC對(duì)輻射的敏感腸道組織會(huì)產(chǎn)生作用。Guo等［34］報(bào)道，MSC可以通過(guò)抑制Ⅰ型和Ⅲ型膠原的沉積以及基質(zhì)金屬蛋白酶1(matrix metalloproteinase，MMP－1)和金屬蛋白酶組織抑制劑1(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP－1)等基因和蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮抑制組織器官纖維化的功能。通過(guò)直接注射的方法將MSC植入受照射小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)照射8 d后注入MSC小鼠的存活率和體質(zhì)量明顯高于單純照射組。病理組織學(xué)檢測(cè)結(jié)果表明，MSC注入治療后27 d照射小鼠的腸損傷面積明顯減小，部分已完全恢復(fù)，進(jìn)一步表明MSC對(duì)放射性腸損傷具有治療作用［13］。

因此，MSC可作為適宜的種子細(xì)胞和基因治療載體，應(yīng)用于腸損傷修復(fù)的研究。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)際范圍已注冊(cè)200多項(xiàng)MSC相關(guān)的臨床試驗(yàn)，其中腸道疾病占27項(xiàng)之多［35］。所以MSC在治療放射性腸損傷方面應(yīng)該具有廣泛的應(yīng)用前景。

4 間充質(zhì)干細(xì)胞治療放射性腸損傷的作用機(jī)制

目前MSC治療放射性腸損傷的作用機(jī)制尚未完成闡明。研究表明，MSC主要是通過(guò)減輕炎癥對(duì)腸組織的損傷以及促進(jìn)損傷腸組織的修復(fù)達(dá)到治療效果的。MSC尾靜脈注射可以加快小腸絨毛的完整結(jié)構(gòu)恢復(fù)，促進(jìn)小腸絨毛上皮細(xì)胞恢復(fù)對(duì)Na+/K+和H2O的運(yùn)轉(zhuǎn)工能，促進(jìn)存活的小腸干細(xì)胞的增殖分化。MSC能夠有效治療放射性腸損傷，其基礎(chǔ)理論包括:無(wú)移植排斥反應(yīng)，保證移植效率;可歸巢到損傷局部，并分泌多種細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，發(fā)揮抗炎作用;抑制隱窩干細(xì)胞的凋亡;抑制纖維化形成等。具體機(jī)制如下所述。

首先MSC有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用。一方面它能夠抑制多種免疫細(xì)胞的活性，例如MSC可以抑制樹(shù)突狀細(xì)胞向外周遷移、抑制其成熟，同時(shí)能夠抑制樹(shù)突狀細(xì)胞呈遞外源性抗原物質(zhì)［36］。其對(duì)T，B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞也有較強(qiáng)的抑制作用。另一方面MSC還能分泌多種細(xì)胞因子，可以對(duì)腫瘤壞死因子發(fā)生反應(yīng)，抑制γ干擾素、IL－12、腫瘤壞死因子α、IL－1β等的產(chǎn)生，分泌IL－4和IL－10等抑制性炎癥介質(zhì)，而后者能夠抑制巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞功能，對(duì)抗 IL－1，IL－6和IL－8等炎癥介質(zhì)。一般來(lái)說(shuō)，炎癥細(xì)胞因子基礎(chǔ)水平較高者更易出現(xiàn)放射性損傷。MSC還通過(guò)影響CD4+CD25+FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th1/Th2的平衡發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。在腸損傷引起的炎癥反應(yīng)中能夠發(fā)揮抗炎功能，減輕炎癥損傷［37］。

除此之外，MSC還可通過(guò)自身分化［28］、旁分泌和啟動(dòng)內(nèi)源性修復(fù)等機(jī)制發(fā)揮組織修復(fù)作用。移植的MSC可以歸巢至受損傷局部，同時(shí)在刺激因子的作用下分化為功能性腸上皮細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)揮組織修復(fù)功能［31］?？梢酝ㄟ^(guò)釋放多種生長(zhǎng)因子，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，胰島素樣生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)等來(lái)發(fā)揮其促進(jìn)血管生成的作用。MSC還可以通過(guò)釋放細(xì)胞因子，發(fā)揮其抗凋亡作用，促進(jìn)組織細(xì)胞增殖，從而局限損傷部位［38］。

綜上所述，MSC治療急性放射損傷的機(jī)制可能包括3個(gè)方面:①M(fèi)SC可歸巢到損傷組織局部，在體內(nèi)誘導(dǎo)分化為需要的細(xì)胞類(lèi)型;② 激活損傷組織局部干細(xì)胞的增殖和分化，達(dá)到組織修復(fù)的目的;③ 分泌多種細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫并促進(jìn)組織結(jié)構(gòu)與功能的恢復(fù)。其中，分泌細(xì)胞生長(zhǎng)因子是MSC參與組織修復(fù)的重要機(jī)制。

5 基因修飾間充質(zhì)干細(xì)胞治療放射性腸損傷

MSC易于外源基因的轉(zhuǎn)染和表達(dá)，可以作為基因治療理想的細(xì)胞載體。理論上講基因修飾的干細(xì)胞將具有干細(xì)胞治療和細(xì)胞生長(zhǎng)因子治療的雙重優(yōu)勢(shì)，并具有協(xié)同作用。一方面通過(guò)血液循環(huán)移植，MSC最初大部分蓄積或歸巢于損傷部位，在發(fā)揮干細(xì)胞修復(fù)作用的同時(shí)，使局部高表達(dá)細(xì)胞生長(zhǎng)因子，同時(shí)發(fā)揮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的生物學(xué)作用;而高表達(dá)細(xì)胞生長(zhǎng)因子又可以促M(fèi)SC的增殖、遷移及歸巢，從而有可能加強(qiáng)干細(xì)胞的治療效果。高分泌生長(zhǎng)因子的增強(qiáng)型MSC在損傷性疾病治療中將具有更高的應(yīng)用價(jià)值。

近年來(lái)，基因修飾的MSC已經(jīng)被廣泛用于多種疾病的治療［39］，也有望在放射性腸損傷治療中發(fā)揮重要的作用。Abdel－Mageed等［40］首次用基因修飾的MSC治療急性放射病，治療效果明顯優(yōu)于未經(jīng)基因修飾的MSC。他們采用超氧化物歧化酶基因轉(zhuǎn)染的MSC治療9 Gy γ射線全身照射的BALB/c小鼠，照射后24 h尾靜脈注射。結(jié)果顯示，超氧化物歧化酶基因轉(zhuǎn)染的MSC組小鼠在照射后35 d存活率(52%)明顯高于單純MSC組存活率(9%)，并且超氧化物歧化酶基因轉(zhuǎn)染的MSC組小鼠存活＞5個(gè)月。張堅(jiān)等［41］用Ad－Easy系統(tǒng)構(gòu)建 mCXCR4重組腺病毒，體外轉(zhuǎn)染MSC，給接受13 Gy γ射線腹部照射后的C57BL/6J小鼠尾靜脈注射，發(fā)現(xiàn)mCXCR－4基因修飾可明顯提高M(jìn)SC向腸道定植分化的能力，促進(jìn)放射性腸損傷的修復(fù)。但關(guān)于其修復(fù)機(jī)制以及細(xì)胞定植后對(duì)腸黏膜增殖和腸屏障功能的影響，尚待深入研究。

6 結(jié)語(yǔ)

MSC在多項(xiàng)臨床治療以及臨床前醫(yī)學(xué)研究中發(fā)揮重要作用。但盡管如此，目前對(duì)MSC組織修復(fù)作用的研究主要集中于心、腦、腎和肝等實(shí)質(zhì)器官，而對(duì)胃腸等空腔器官的研究還相對(duì)較少，而且MSC發(fā)揮治療作用的機(jī)制尚無(wú)定論。另外，MSC及基因修飾MSC移植對(duì)組織損傷的治療絕大多數(shù)局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，距離臨床實(shí)際應(yīng)用還有很長(zhǎng)的距離。

如何更好地利用MSC治療放射性疾病，特別是發(fā)生率較高的放射性腸損傷是急需研究的課題。臍帶MSC在損傷腸道內(nèi)是否也可以很好地發(fā)揮修復(fù)作用，基因修飾對(duì)于MSC的治療作用有何影響這些問(wèn)題都沒(méi)有得到臨床試驗(yàn)證實(shí)。例如，HGF是作用于組織發(fā)育及組織再生過(guò)程中的最基本的細(xì)胞因子，能夠促進(jìn)肝臟細(xì)胞再生，抗纖維化及促進(jìn)干細(xì)胞分化，除作用于肝細(xì)胞外，還對(duì)多種組織和細(xì)胞具有調(diào)控作用，包括刺激細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞遷移及抑制細(xì)胞凋亡等。HGF作為修飾MSC治療放射性腸損傷的理想因子，其療效和機(jī)制尚待闡明。上述問(wèn)題均是進(jìn)一步研究MSC作為生物治療種子細(xì)胞與載體的重要內(nèi)容。

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