致病性耶爾森菌感染與細(xì)胞因子相關(guān)性的研究進(jìn)展

1 概 述

耶爾森菌屬（Yersinia）含有18個(gè)菌種，屬于腸桿菌科。其中鼠疫耶爾森菌（Yersinia pestis）、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌（Yersinia enterocolitica，Y.e）與假結(jié)核耶爾森菌（Yersinia pseudotuberculosis，Y.p）是對(duì)人類可以致病的病原體。該屬細(xì)菌通常引起嚙齒動(dòng)物、家畜和鳥類等動(dòng)物感染，人類感染鼠疫耶爾森菌主要是通過接觸動(dòng)物或被節(jié)肢動(dòng)物叮咬，而小腸結(jié)腸炎耶爾森菌和假結(jié)核耶爾森菌主要是通過食入被污染食物等途徑感染［1］。耶爾森菌屬的致病作用與其毒力質(zhì)粒編碼三型蛋白分泌系統(tǒng)和耶爾森菌蛋白有關(guān)［2］。三型分泌系統(tǒng)可以轉(zhuǎn)運(yùn)6種分泌的效應(yīng)蛋白，參與致病作用。

細(xì)菌進(jìn)入哺乳動(dòng)物的宿主后會(huì)立即引起主要致炎性因子的上調(diào)，進(jìn)行固有或非特異性的防御反應(yīng)。通過細(xì)胞因子可以激發(fā)炎癥反應(yīng)，把侵入機(jī)體的微生物盡量清除。如果侵入機(jī)體的微生物不能被清除，那么早期上調(diào)的致炎因子將進(jìn)行克隆選擇，淋巴細(xì)胞將被活化，啟動(dòng)特異性免疫。伴隨著感染的發(fā)生，致炎性因子最初是在Toll樣受體的指導(dǎo)下表達(dá)的，最重要的受體是 Toll樣受體（Toll－like receptors，TLRs）2和4，它們可以分別識(shí)別脂蛋白，肽聚糖和脂多糖成分。通過與這些分子相互作用，可以激發(fā)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)，進(jìn)而激活核因子Kappa B（NK－kB），誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子［3］。其中主要包括：腫瘤壞死因子－α（TNF－α），γ－干擾素（IFN－γ），白細(xì)胞介素家族，細(xì)胞趨化因子，轉(zhuǎn)錄活化因子及一些參加免疫反應(yīng)的酶類等。

2 鼠疫耶爾森菌

2.1 基本情況 鼠疫耶爾森菌俗稱鼠疫桿菌，是鼠疫的病原菌，鼠疫是一種烈性傳染病，死亡率極高，歷史上曾經(jīng)發(fā)生過3次世界性大流行。其致病作用與F1抗原、V抗原的抗吞噬作用及鼠毒素和內(nèi)毒素的毒性作用有關(guān)［1］。

2.2 主要細(xì)胞因子變化

2.2.1 致炎性細(xì)胞因子（IL－6，IL－17，IL－12，TNF－α，IFN－γ） 人類的鼠疫主要有三種臨床類型，腺鼠疫、肺鼠疫及敗血性鼠疫。其中肺鼠疫死亡率高。原發(fā)性肺鼠疫患者血清中的細(xì)胞因子的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素－2（IL－2），IFN－γ、TNF－α、IL－4和10水平與正常人血清內(nèi)的水平無差異。而患者血清中僅有IL－6水平顯著提高，并有清晰地時(shí)間過程，而且在鼠疫的恢復(fù)期IL－6開始下降。提示IL－6可能是肺鼠疫進(jìn)展的預(yù)后標(biāo)志［4］。利用減毒活鼠疫桿菌菌株D27－pLpxL接種B細(xì)胞缺陷的小鼠的實(shí)驗(yàn)可以增加肺內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)生IL－17，TNF－α和IFN－γ，結(jié)果證明了IL－17表現(xiàn)出通過助推免疫及提升保護(hù)作用，可對(duì)致死劑量的肺鼠疫桿菌感染產(chǎn)生保護(hù)［5］。另外發(fā)現(xiàn)來源于抗原提呈細(xì)胞的IL－12針對(duì)鼠疫感染具有保護(hù)作用，可以作為分子佐劑來提高針對(duì)肺鼠疫的免疫應(yīng)答［6］。

TNF－α和IFN－γ戲劇性的下調(diào)是鼠疫的特征。而鼠疫耶爾森菌在體內(nèi)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的凋亡也是由機(jī)體內(nèi)炎性因子下調(diào)導(dǎo)致的［35］。實(shí)驗(yàn)證明鼠疫菌的V抗原（毒力質(zhì)粒編碼的抗原蛋白）可以間接或直接抑制 TNF－α和IFN－γ的表達(dá)［3］。在大鼠的腺鼠疫模型中，TNF－α和IFN－γ及 GM－CSF（粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子）僅在具有毒力菌株感染的大鼠敗血癥期才能被誘導(dǎo)［10］。而在小鼠感染了10倍的最小致死劑量（MLD）的帶有毒力質(zhì)粒的鼠疫耶爾森菌后，IFN－γ未被檢測(cè)到，而TNF－α也是在小鼠死亡前才檢測(cè)到有意義的水平。而小鼠感染非毒力的突變菌株后會(huì)出現(xiàn)快速而顯著生成TNF－α和IFN－γ［11］。這證明了 TNF－α和IFN－γ被耶爾森菌毒力菌株所抑制。另外小鼠的肺炎型鼠疫模型中證實(shí)對(duì)鼠疫的保護(hù)作用依賴于 TNF－α和IFN－γ［7］。同時(shí)利用鼠疫菌的F1（封套抗原）和V抗原蛋白免疫動(dòng)物，結(jié)果也證實(shí)了TNF－α和IFN－γ對(duì)肺鼠疫的保護(hù)作用［8］。利用CO92型菌株分泌的外蛋白H突變體（△YopH）鼻內(nèi)感染小鼠后，表現(xiàn)為TNF－α缺陷的小鼠對(duì)CO92菌株分泌的△YopH具有易感性，并且40%的小鼠對(duì)感染不具抵抗力［9］。三型分泌系統(tǒng)分泌的效應(yīng)外蛋白J（YopJ）可以通過抑制細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶家族成員的活性，如抑制絲裂原活化蛋白激酶（MKK）和核因子KB抑制劑激酶－β（IKKβ），進(jìn)而抑制炎癥細(xì)胞因子TNF－α和白細(xì)胞介素－8的產(chǎn)生，最終可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡［16，38－41］。

2.2.2 抑炎性細(xì)胞因子（IL－10） V 抗原（LcrV）是耶爾森氏菌三型分泌系統(tǒng)（T3SS）的重要組成部分，LcrV的產(chǎn)生需要分泌蛋白B（YopB）和蛋白D（YopD）共同調(diào)節(jié)，通過極化移位進(jìn)入宿主細(xì)胞［13］。多數(shù)研究已經(jīng)表明，LcrV可誘導(dǎo)表達(dá)抗炎細(xì)胞因子IL－10，進(jìn)而抑制細(xì)胞因子TNF－a和IFN－γ 的 產(chǎn)生［36－37］。另外它可直接與炎癥因子IFN－γ相互作用，下 調(diào)IFN－γ［12］。同時(shí)IL－10可以抑制脂多糖（LPS）的內(nèi)毒素性死亡，通過下調(diào)這些炎性細(xì)胞因子（主要是IL－1，IFN－γ，TNF－α），這些炎性細(xì)胞因子參與LPS引起的內(nèi)毒素性死亡［14］。而特異性抗－V抗原的抗體，能對(duì)鼠疫耶爾森菌進(jìn)行被動(dòng)免疫，能夠顯著刺激機(jī)體合成IFN－γ和 TNF－a［11］。V蛋白抗原是鼠疫耶爾森菌的潛在的保護(hù)性抗原，可以成為人類疫苗的組分之一，而且V抗體的保護(hù)機(jī)制并不依賴于IL－10［15］。另外高水平的IL－10可增加V抗原的毒力，進(jìn)而抑制炎癥細(xì)胞因子生成［14］?？梗璙抗原的抗體［43－44］或 TNF－α與IFN－γ［42］會(huì)使小鼠在感染鼠疫菌后減少功能喪失或死亡的發(fā)生。

3 小腸結(jié)腸炎耶爾森菌和假結(jié)核耶爾森菌

3.1 基本情況 小腸結(jié)腸炎耶爾森菌是引起人類嚴(yán)重小腸結(jié)腸炎的病原菌，定植在多種動(dòng)物體內(nèi)，通過污染食物和水，經(jīng)糞口途徑或接觸染疫動(dòng)物而感染。近年本菌某些血清型引起腸道傳染病暴發(fā)流行而受到重視。小腸結(jié)腸炎耶爾森菌致病通過V－W抗原的抗吞噬作用，部分血清型菌株可以產(chǎn)生耐熱性腸毒素，與大腸埃希菌腸毒素ST相似，O抗原與人體組織有相似抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生自身抗體，引發(fā)自身免疫病。小腸結(jié)腸炎耶爾森菌感染之后可引起很嚴(yán)重的后遺癥，如結(jié)節(jié)性紅斑、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、心內(nèi)膜炎等，甚至死亡。而假結(jié)核耶爾森菌存在于多種動(dòng)物腸道內(nèi)，人類感染較少，主要通過進(jìn)食污染的食物而感染。小腸結(jié)腸炎耶爾森菌和假結(jié)核耶爾森菌，都可在腸粘膜下層淋巴組織內(nèi)形成典型的病理特征——派爾斑。

3.2 細(xì)胞因子變化

3.2.1 致炎性細(xì)胞因子（IL－8，IL－6，IL－12，IL－18，TNF－α，IFN－γ） 腸粘膜上皮細(xì)胞是病原體侵入的第一道防線。白細(xì)胞介素－8（IL－8）是人類腸上皮細(xì)胞在感染小腸結(jié)腸炎耶爾森菌后分泌的，它是一種巨噬細(xì)胞的趨化物，參加免疫應(yīng)答［17，22］。而上皮細(xì)胞所分泌的IL－8，不僅依賴于該種菌體對(duì)細(xì)胞的侵襲，還依賴于上皮細(xì)胞的極化程度，即已經(jīng)向兩極分化的上皮細(xì)胞對(duì)于耶爾森菌的侵襲不分泌IL－8［18］。致病性小腸結(jié)腸炎耶爾森菌誘導(dǎo)IL－8的水平明顯低于非致病性小腸結(jié)腸炎耶爾森菌。而IL－8的分泌被蛋白B（YopB）和蛋白D（YopD）所抑制，且兩種蛋白的存在對(duì)于這種抑制作用是必需的［17］。人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞感染不同株小腸結(jié)腸炎耶爾森菌后，發(fā)現(xiàn)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞釋放的IL－8和IL－6及細(xì)胞間粘附分子1的表達(dá)都被以蛋白P（YopP）依賴的形式所下調(diào)［19］。同時(shí)表現(xiàn)出高毒力（生物型1B）株比低毒力（生物型2，3，4）株能更加有效的抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)［19］。另外體內(nèi)的IL－6能調(diào)節(jié)參與小腸結(jié)腸炎耶爾森菌感染的一些免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子的水平［20］。當(dāng)注射IL－6的白細(xì)胞介素－6缺陷（IL－6－/－）的小鼠被小腸結(jié)腸炎耶爾森菌感染后，MCP－1（單核細(xì)胞趨化蛋白1），IL－10，TNF－α，IFN－γ會(huì)低于不注射白細(xì)胞介素－6的小鼠體內(nèi)的水平，而TGF－β1（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β1）會(huì)升高［20］。有實(shí)驗(yàn)表明早期的宿主對(duì)耶爾森菌的應(yīng)答是通過上皮細(xì)胞生成的IL－8，MCP－1（單核細(xì)胞趨化蛋白1），粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM－CSF）來維持的［21］。野生型小腸結(jié)腸炎耶爾森菌抑制小鼠的樹突狀細(xì)胞（DC）釋放IL－12［27］。IL－12可以作為一種免疫佐劑，與耶爾森菌熱休克蛋白60（HSP－60）免疫刺激物協(xié)同免疫，顯著的提高對(duì)耶爾森菌感染的特異性抵抗［34］。內(nèi)源性IL－12可以激發(fā)感染小腸結(jié)腸炎耶爾森菌C57BL/6小鼠的自然殺傷細(xì)胞及促進(jìn)CD4＋T細(xì)胞生成IFN－γ。IL－18也能誘導(dǎo)脾臟細(xì)胞生成IFN－γ，但要依賴于IL－12，而IL－12誘導(dǎo)IFN－γ則依賴于IFN－γ的受體介導(dǎo)的機(jī)制［33］。

TNF－a來源于巨噬細(xì)胞，在免疫調(diào)節(jié)和對(duì)抗感染的炎癥反應(yīng)中具有重要作用［24］，干擾素－γ也參與抗菌反應(yīng)。C57BL/6J，BALB/CJ和129X1/Svj三種鼠的派爾斑，腸系膜淋巴結(jié)和脾臟部位的細(xì)胞懸液產(chǎn)生的細(xì)胞因子主要是Th1細(xì)胞表型炎癥因子（TNF－α和IFN－γ）［23］。感染野生型毒株的巨噬細(xì)胞會(huì)釋放更少的TNF－α，這是由YopP抑制而導(dǎo)致的［26］，YopP也介導(dǎo)了感染野生型小腸結(jié)腸炎耶爾森菌后樹突狀細(xì)胞的凋亡［27］。外蛋白B（YopB），也可以抑制TNF－a的生成，YopB抑制TNF－a的作用可以幫助耶爾森菌逃避宿主的防御［24］。耶爾森菌感染易感性的小鼠，特異性T細(xì)胞的增值較弱，IFN－γ產(chǎn)物直到感染的21天才能檢測(cè)到。感染有抵抗性的小鼠，特異性T細(xì)胞的增值十分顯著，而且產(chǎn)生了大量的IFN－γ來殺傷病原體。去除IFN－γ后可使抗性小鼠失去對(duì)耶爾森菌的抵抗力［28］。同時(shí)IFN－γ的誘導(dǎo)是IL－12保護(hù)耶爾森菌病是重要的部分［32］。而且在抵消了TNF－a和IFN－γ作用之后會(huì)加速耶爾森菌病從派爾斑到脾臟的播散速度［25］。

3.2.3 抑炎性細(xì)胞因子（IL－10） IL－10是介導(dǎo)耶爾森菌感染后免疫抑制的主要細(xì)胞因子［27］，參與中和或緩沖 TNF－a和IFN－γ［45，47］。小腸或鼠疫耶爾森菌的V蛋白抗原注入小鼠體內(nèi)后，可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放IL－10，IL－10能抑制 TNF－a的生成，而利用抗－IL－10的抗體處理后可以消除對(duì)TNF－a的抑制，在IL－10缺陷的小鼠內(nèi)即使注入V蛋白抗原也不會(huì)發(fā)生 TNF－a的抑制［29］。另外發(fā)現(xiàn)IL－10的改變也與假結(jié)核耶爾森菌感染有關(guān)［46］。假結(jié)核耶爾森菌感染的小鼠IL－10升高，進(jìn)而導(dǎo)致IFN－γ降低［48］。IL－10的釋放是通過 Toll樣受體2（TLR2的）介導(dǎo)的［2］。但耶爾森菌誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞生成的IL－10并不依賴于Toll樣受體2和V抗原，并且可由三型分泌系統(tǒng)所抑制。Toll受體2缺陷的小鼠與野生型小鼠對(duì)腸道致病性的耶爾森菌的易感性是無區(qū)別的。Toll受體2缺陷的小鼠和正常的小鼠組織內(nèi)IL－10，腫瘤壞死因子－α，IL－6，γ－干擾素及巨噬細(xì)胞趨化蛋白1的水平也是相似的。單獨(dú)的Toll受體2缺陷不影響巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子的反應(yīng)，也不影響細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活［31］。耶爾森菌屬的外蛋白M（YopM）的毒力作用與感染假結(jié)核耶爾森菌的小鼠血清中升高的干擾素－γ，IL－18及IL－10有關(guān)。感染假結(jié)核耶爾森菌的小鼠，外蛋白M介導(dǎo)的IFN－γ的抑制的一個(gè)新穎的解釋即是IL－10的升高［30］。同時(shí)有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)外蛋白J既可以抑制炎性細(xì)胞因子TNF－a的生成，又可以抑制IL－10的表達(dá)。

4 總 結(jié)

從上述關(guān)于耶爾森菌屬與細(xì)胞因子的總體關(guān)系看，致病性耶爾森菌侵入機(jī)體后，對(duì)機(jī)體的影響主要是抑制機(jī)體的抗菌反應(yīng)，抑制炎癥反應(yīng)。主要表現(xiàn)為一方面下調(diào)或抑制主要炎癥細(xì)胞因子。如原發(fā)性肺鼠疫患者血清中白細(xì)胞介素－2（IL－2）、TNF－a、IFN－γ、IL－4，10與常人相近［4］；另外 YopJ可以通過抑制細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶家族成員的活性，抑制TNF－a和IL－8的產(chǎn)生，最終誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的凋亡［16，38－41］；雖然小腸耶爾森菌可以誘導(dǎo)人類腸上皮細(xì)胞分泌IL－8，但致病性小腸結(jié)腸炎耶爾森菌誘導(dǎo)的IL－8的水平明顯低于非致病性小腸結(jié)腸炎耶爾森菌。而IL－8的分泌被YopB和外YopD所抑制，且兩種蛋白對(duì)這種抑制作用是必需的［17］；感染野生型毒株的巨噬細(xì)胞會(huì)釋放更少的TNF－a［26］。而且具有抗菌能力的細(xì)胞因子都在耶爾森菌病的晚期被誘導(dǎo)，早期或中期未被發(fā)現(xiàn)，失去了最佳時(shí)期。另一方面表現(xiàn)為上調(diào)或促進(jìn)主要抗炎因子。如原發(fā)性肺鼠疫患者血清中IL－6升高，IL－6可調(diào)節(jié)參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子的水平，可以作為鼠疫病程的標(biāo)志物［4］；LcrV可誘導(dǎo)表達(dá)抗炎細(xì)胞因子IL－10，進(jìn)而抑制細(xì)胞因子 TNF－a和IFN－γ的上調(diào)［36－37］。這些結(jié)果雖然有限，但有利有我們更好的理解耶爾森菌對(duì)機(jī)體細(xì)胞因子所引起的變化和影響。

就目前的關(guān)于耶爾森菌感染后細(xì)胞因子的研究情況來看，都是限于單一細(xì)胞因子的研究，細(xì)胞因子之間的相互作用研究較少，且細(xì)胞因子變化的機(jī)制研究仍是空白；細(xì)胞因子變化大多與耶爾森菌的三型分泌系統(tǒng)的效應(yīng)蛋白有關(guān)，但多數(shù)效應(yīng)蛋白的作用仍未清晰揭示；另外人類感染耶爾森菌與利用鼠類建立耶爾森菌感染模型的細(xì)胞因子的變化是不一致的；致病性耶爾森菌與非致病耶爾森菌感染鼠類引起細(xì)胞因子的變化也存在差異。故此需要我們對(duì)已有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行總結(jié)和思考，進(jìn)而幫助我們進(jìn)一步全面的探索耶爾森菌屬的致病機(jī)理。

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