奧沙利鉑相關(guān)性周圍神經(jīng)病變以血痹論治析*

曹 鵬，李松林，霍介格

(江蘇省中醫(yī)藥研究院，南京 210028)

奧沙利鉑(Oxaliplatin，OXA)是第三代鉑類抗腫瘤藥，由于其高效、低毒且與順鉑無(wú)交叉耐藥，被廣泛用于消化系統(tǒng)腫瘤、肺癌等多種惡性腫瘤。但奧沙利鉑的主要毒性為周圍神經(jīng)病變(Oxaliplatininduced neurotoxicity OXIN)，發(fā)生率高達(dá) 79%[1]，在一定程度上限制了其應(yīng)用，并影響患者的生存質(zhì)量。至目前為止，無(wú)論是預(yù)防性治療還是對(duì)癥治療均未顯示確切療效[2]。近年來(lái)，我們通過臨床觀察和實(shí)驗(yàn)研究，進(jìn)一步證實(shí)了黃芪桂枝五物湯在OXIN的獨(dú)特效應(yīng)。本文就我們的研究結(jié)果并結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)學(xué)者在這一方面的工作作一簡(jiǎn)要闡析。

1 血痹的證機(jī)要點(diǎn)及治療

“血痹”一名始見于《內(nèi)經(jīng)》，“邪入于陰，則為血痹?！?《靈樞·九針》)，指出了血痹的病因，此后張仲景對(duì)血痹做了系統(tǒng)的闡述，并首次提出了治療方劑，臨床表現(xiàn)為“……陰陽(yáng)俱微，寸口關(guān)上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風(fēng)痹狀，”即血痹的核心表征為“身體不仁”，何為“不仁”?《醫(yī)林繩墨》明確指出:“有所謂不仁者，謂肌膚麻痹，或周身不知痛癢，如繩扎縛初解之狀。”可見血痹的臨床表現(xiàn)主要為肌膚的麻木，手足不知痛癢，不覺寒熱的癥象。仲景指出其病因?yàn)椤白饦s人骨弱肌膚盛，重因疲勞汗出，臥不時(shí)搖，加被微風(fēng)，遂得之”，治療方法輕者“宜針引陽(yáng)氣”，脈和緊去則病愈，重者宜黃芪桂枝五物湯，以益氣補(bǔ)虛、溫陽(yáng)祛風(fēng)(《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》)。后世巢元方及唐容川對(duì)血痹均有所論述，但在病因和治療上未出其右。

由此可見，血痹的病因?yàn)闅庋蛔阒w，外受風(fēng)寒;病機(jī)為(陽(yáng))氣不能充于脈，血不能榮于脈;治療應(yīng)予針刺或藥物，使陽(yáng)氣暢行于脈中，血運(yùn)亦能趨于穩(wěn)態(tài)，筋脈自榮。

2 OXIN的臨床特征及病機(jī)特點(diǎn)

OXIN表現(xiàn)為急性和慢性2種，即用藥后數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)發(fā)生急性神經(jīng)毒性，或數(shù)周、數(shù)月后(多周期用藥)發(fā)生遲發(fā)性神經(jīng)毒性。急性?shī)W沙利鉑神經(jīng)毒性開始時(shí)表現(xiàn)為手足麻木及感覺異常，慢性神經(jīng)毒性為劑量限制性，隨著累積劑量增加癥狀加重，兩者均表現(xiàn)為肢體末端感覺異常或麻木不適等，或出現(xiàn)協(xié)調(diào)不能及一些精細(xì)感覺運(yùn)動(dòng)失調(diào)，其顯著特征就是遠(yuǎn)端肢體麻木遇冷加重，得熱則緩，多數(shù)患者要持續(xù)數(shù)年[3]。

本病的發(fā)生在是已有腫瘤的基礎(chǔ)上接受化療時(shí)出現(xiàn)的繼發(fā)病癥。中醫(yī)認(rèn)為，腫瘤發(fā)生與人體的正氣虧虛有關(guān)?！秲?nèi)經(jīng)》云:“邪之所湊，其氣必虛”，而化療藥毒進(jìn)一步損傷機(jī)體，而致氣虛推動(dòng)無(wú)力、血行不暢、四末失養(yǎng)，而見指趾末端麻木、感覺減退等癥。OXIN屬中醫(yī)血痹證氣虛血瘀型，病機(jī)系氣血兩虛、營(yíng)衛(wèi)失調(diào)、筋脈失養(yǎng)、絡(luò)脈瘀阻，屬本虛標(biāo)實(shí)之證。

3 血痹動(dòng)物模型的驗(yàn)證

我們利用奧沙利鉑建立OXIN的模型，方法是將健康Wistar大鼠隨機(jī)分為正常組、模型組，正常組予以腹腔注射5%葡萄糖注射液，模型組予以腹腔注射奧沙利鉑，用von Frey纖維細(xì)絲以 up-down法[4]推算機(jī)械性縮足閾值(Mechanical withdrawal threshold MWT)，以評(píng)估大鼠的機(jī)械性痛覺超敏。結(jié)果是在給予奧沙利鉑后MWT明顯下降(P＜0.01)，提示造模成功。同時(shí)我們?cè)O(shè)立了黃芪桂枝五物湯治療組，發(fā)現(xiàn)經(jīng)黃芪桂枝五物湯干預(yù)后，可有效緩解實(shí)驗(yàn)大鼠機(jī)械性痛覺超敏反應(yīng)，表現(xiàn)為機(jī)械性縮足閾值與基礎(chǔ)值和空白組比較明顯下降，表明黃芪桂枝五物湯可有效緩解 OXIN[5]。

4 黃芪桂枝五物湯治療OXIN臨床效應(yīng)

臨床研究也顯示了與實(shí)驗(yàn)相同的結(jié)果，我們?cè)鴮?8例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，對(duì)照組給予含奧沙利鉑的化療方案，治療組同時(shí)加用黃芪桂枝五物湯，各組均以21d為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程，按奧沙利鉑 Levi[6]專用感覺神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定OXIN，結(jié)果表明黃芪桂枝五物湯治療后神經(jīng)毒性總發(fā)生率明顯下降(P＜0.05)[7]。目前國(guó)內(nèi)也有不少學(xué)者進(jìn)行了黃芪桂枝五物湯治療OXIN的臨床研究，并初步發(fā)現(xiàn)治療中應(yīng)用價(jià)值，如劉慧[8]、何映月[9]等均觀察到了黃芪桂枝五物湯組對(duì)奧沙利鉑導(dǎo)致的周圍神經(jīng)毒性有較好的治療作用，中藥治療后的OXIN發(fā)生率明顯降低，程度亦減輕，顯示了黃芪桂枝五物湯對(duì)OXIN較好的臨床治療價(jià)值。

5 黃芪桂枝五物湯干預(yù)OXIN的機(jī)制及靶點(diǎn)

OXIN發(fā)生的機(jī)制目前尚不明確。近年來(lái)的研究表明，脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)(DRG)是鉑類制劑慢性神經(jīng)毒性的靶點(diǎn)，可能是其抑制感覺神經(jīng)元胞體核仁內(nèi)核糖體核糖核酸的合成，致神經(jīng)元蛋白質(zhì)合成阻礙，從而使周圍神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能受到損害[10]。

目前中藥干預(yù)OXIN的機(jī)理研究尚不深入，我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)在給予黃芪桂枝五物湯干預(yù)后，大鼠脊髓背角和 L4 DRG中N-甲基-D-天冬氨酸受體2B亞基(NR2B)mRNA表達(dá)均增加，且與行為學(xué)表現(xiàn)呈明顯的相關(guān)性。NR2B在脊髓的水平減少，疼痛中樞敏化激活降低，表明黃芪桂枝五物顆粒有一定保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，并可促神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)[5]。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，黃芪桂枝五物湯加減方可促進(jìn)DRG神經(jīng)元的體外存活和突起生長(zhǎng)，增強(qiáng)其活性，并認(rèn)為可能與抑制脊髓神經(jīng)元程序化死亡有關(guān)[11]。

綜上，對(duì)于OXIN西醫(yī)尚無(wú)有效的藥物進(jìn)行預(yù)防和治療，中醫(yī)認(rèn)為，從臨床表現(xiàn)應(yīng)符合血痹的特點(diǎn)，在臨床上及實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)用黃芪桂枝五物湯有一定的療效，但分子生物學(xué)機(jī)理尚不明確，有待于進(jìn)一步的研究。在臨床研究方面，對(duì)于黃芪桂枝五物湯的制劑質(zhì)量控制及試驗(yàn)設(shè)計(jì)尚需進(jìn)一步嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。

[1]Cersosimo RJ.Oxaliplatin-associated neuropathy:a review[J].Annals of Pharmacotherapy，2005，39(1):128-135.

[2]Wu Z，Ouyang J，He Z，Zhang S.Infusion of calcium and magnesium for oxaliplatin-induced sensory neurotoxicity in colorectal cancer:a systematic review and meta-analysis[J].Eur J Cancer，2012，Aug，48(12):1791-1798.

[3]Grothey A，Nikcevich DA，Sloan JA，et al.Intravenous calcium and magnesium for oxaliplatin-induced sensory neurotoxicity in adjuvant colon cancer:NCCTG N04C7[J].Journal of Clinical Oncology，2011，29(4):421-427.

[4]Chaplan S R，Bach F W，Pogrel J W，et al.Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw[ J].JNeurosci Methods，1994，53(1):55.

[5]霍介格，胡瑩，楊杰，等.化療損傷致血痹證大鼠模型的建立及黃芪桂枝五物湯作用研究[J].中醫(yī)雜志，2012，53(24):2031-2034.

[6]Gamelin E，Gamelin L，Bossi L，et al.Clinical aspects and molecular basis of oxaliplatin neurotoxicity:current management and development of preventive measures[J].Semin Oncol，2002，29:(5 Suppl 15):21-33.

[7]丁蓉，曹鵬，霍介格，等.黃芪桂枝五物湯防治奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2012，10(30):42-43.

[8]劉慧，周之毅，吳麗英，等.黃芪桂枝五物湯治療奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的臨床觀察[J].上海中醫(yī)藥雜志，2011，45(3):44-47.

[9]何映月.黃芪桂枝五物湯加味防治奧沙利鉑外周神經(jīng)毒性臨床觀察[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，36(1):42-43.

[10]Takeshita M，Banno Y，Nakamura M，et al.The pivotal role of intracellular calcium in oxaliplatin-induced inhibition of neurite outgrowth but not cell death in differentiated PC12 cells[J].Chem Res Toxicol，2011，24(11):1845-1852.

[11]祝敬燕.桂龍通絡(luò)方對(duì)奧沙利鉑神經(jīng)毒性的預(yù)防作用研究[D].山東中醫(yī)藥大學(xué)，2007.