阿司匹林藥效學(xué)研究進(jìn)展

李淑芳

內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 包頭 014010

阿司匹林藥效學(xué)研究進(jìn)展

李淑芳

內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 包頭 014010

阿司匹林是常用的非甾體類抗炎藥，最早用于解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎，以后發(fā)現(xiàn)可抑制血小板聚集而用于防治冠心病，近年又發(fā)現(xiàn)阿司匹林可降低消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生率和死亡率以及其他一些作用，并認(rèn)為這些作用都與抑制環(huán)氧化酶－2（cyclooxygenase，Cox－2）的活性及抑制血栓素A2（TXA2）有關(guān)，現(xiàn)將阿司匹林藥效學(xué)研究進(jìn)展做一綜述。

阿司匹林；非甾體類抗炎藥；環(huán)氧化酶；藥效學(xué)

阿司匹林是歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，已應(yīng)用百年，至今它仍是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥。阿司匹林主要通過對(duì)環(huán)加氧酶－1（cyclooxygenase－1，COX－1，PGH2合成酶－1）及環(huán)加氧酶－2（cyclooxygenase－2，COX －2，PGH2合成酶－2）活性中心的絲氨酸殘基進(jìn)行不可逆的乙酰化修飾而滅活COX－1和COX－2，從而阻斷前列腺素H（PGH）的生成，減少血栓烷A2（TXA2）的生成，最終抑制血小板聚集。阿司匹林藥效學(xué)包括：①鎮(zhèn)痛作用：主要是通過抑制前列腺素及其他能使痛覺對(duì)機(jī)械性或化學(xué)性刺激敏感的物質(zhì)（如緩激肽、組胺）的合成，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥。②抗炎作用：通過抑制前列腺素或其他能引起炎性反應(yīng)的物質(zhì)（如組胺）的合成而起消炎作用，同時(shí)抑制溶酶體酶的釋放及白細(xì)胞活力等減輕炎癥反應(yīng)。③解熱作用：作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，引起外周血管擴(kuò)張，皮膚血流增加、出汗，使散熱增加而起解熱作用。④抗風(fēng)濕作用：本品抗風(fēng)濕的機(jī)制，除解熱、鎮(zhèn)痛作用外，主要在于抗炎作用。⑤對(duì)血小板聚集的抑制作用：是通過抑制血小板的前列腺素環(huán)氧酶，從而防止TXA2的生成而起作用（TXA2可促使血小板聚集）。阿司匹林臨床用于頭痛、關(guān)節(jié)痛、壓痛、神經(jīng)痛、風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)癥和心腦血管疾病，預(yù)防短暫性腦缺血、中風(fēng)、缺血性心臟病等，預(yù)防心肌栓塞、減少心律失常的發(fā)病率和死亡率。近年來本藥用途廣泛，新的藥效不斷被發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)綜述如下。

1 阿司匹林在心血管疾病中的應(yīng)用

抗血小板藥物從不同的環(huán)節(jié)干擾了血小板的活化或聚集，從而顯著減少臨床血栓事件。阿司匹林作為一種抗血小板藥物已經(jīng)被充分評(píng)估，阿司匹林可以使血管性死亡減少15%、非致命性血管事件減少30%［1］。由于在損傷的血管內(nèi)皮具有黏附與聚集的能力，血小板是生理性止血和動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的核心參與者。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的突然破裂所引發(fā)的血小板黏附與聚集及凝血系統(tǒng)的激活，是機(jī)體維護(hù)脈管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)完整性的一種生理性防護(hù)反應(yīng)，但過度的反應(yīng)所產(chǎn)生的閉塞性血栓可以導(dǎo)致組織一過性缺血甚至壞死。

1.1 阿司匹林對(duì)冠心病的作用 阿司匹林是治療冠心病的主要藥物，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。阿司匹林用于冠脈搭橋手術(shù)的患者，也取得了良好的效果。其主要通過抑制動(dòng)脈管壁上脂肪類沉積斑的形成而預(yù)防和治療冠心病。相關(guān)實(shí)驗(yàn)［2］結(jié)果顯示與安慰劑相比，不論是手術(shù)前還是手術(shù)后服用阿司匹林都能降低大隱靜脈橋血管堵塞的發(fā)生，其劑量范圍為100～975 mg·d－1。另有研究者認(rèn)為術(shù)前服用阿司匹林不會(huì)增加術(shù)后出血，與不服用者相比，沒有顯著差別。因?yàn)榉冒⑺酒チ值幕颊?，其血小板功能在新的血小板釋放后就恢?fù)正常。對(duì)阿司匹林敏感的高?；颊?，減少失血量的最佳方法是聯(lián)合多種治療，包括使用止血藥（如抑肽酶），術(shù)中血液保留技術(shù)等，或術(shù)前減少阿司匹林的用量，每天服用75～150 mg或者停用［3］。

1.2 阿司匹林對(duì)房顫的影響 房顫是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，單一心房顫動(dòng)危險(xiǎn)因素可使腦卒中發(fā)生率增高3～4倍。大量試驗(yàn)證實(shí)抗栓治療可有效降低卒中的發(fā)生，其中華法林鈉的治療效果雖然比阿司匹林有效，但使用華法林鈉需定期檢測(cè)抗凝強(qiáng)度，一些患者實(shí)施起來有困難，對(duì)于一些卒中風(fēng)險(xiǎn)較低的患者可用阿司匹林替代華法林鈉［4］。

1.3 阿司匹林對(duì)肺血管和深靜脈血管的作用 肺栓塞預(yù)防試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比阿司匹林可減少肺栓塞（PE）及深靜脈血栓的發(fā)病率［5］，但隨后許多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，與阿司匹林抗血小板治療相比，華法林鈉、低分子肝素等抗凝治療可更有效降低靜脈血栓的發(fā)生率。血小板在破損內(nèi)皮黏附和聚集所形成的磷脂表面為凝血因子相互作用提供了平臺(tái)，由于動(dòng)脈系統(tǒng)的血流速度非常快，血栓的形成高度依賴血小板黏附聚集所形成的反應(yīng)平臺(tái)，因此抗血小板治療對(duì)于動(dòng)脈系統(tǒng)血栓防治非常重要。而靜脈系統(tǒng)由于血流速度非常緩慢，血栓形成對(duì)血小板的依賴程度很低，靜脈系統(tǒng)血栓的預(yù)防和治療以抗凝治療為主而抗血小板治療的作用較小，大量臨床試驗(yàn)也證實(shí)了這一點(diǎn)。因此，目前阿司匹林并不推薦用于靜脈系統(tǒng)血栓的預(yù)防和治療［5］。

2 阿司匹林與癌細(xì)胞

2.1 阿司匹林誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞株凋亡 朱慧明等［6］用MTT法測(cè)定細(xì)胞存活率，流式細(xì)胞儀測(cè)定細(xì)胞周期時(shí)相分布，瑞氏染色、Hoechest／PI雙染、掃描電鏡觀察細(xì)胞表面形態(tài)改變、瓊脂糖電泳法觀察細(xì)胞凋亡，發(fā)現(xiàn)110～215mmol· L－1阿司匹林作用SPCA21細(xì)胞24 h、48h、72h后，可抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)，呈劑量、時(shí)間依賴關(guān)系。阿司匹林作用SPCA21細(xì)胞48 h可使G1細(xì)胞期比例明顯升高，呈劑量、時(shí)間依賴關(guān)系。說明阿司匹林可抑制SPCA21細(xì)胞DNA合成和有絲分裂，將細(xì)胞阻滯在DNA合成前期，并可誘導(dǎo)SPCA21凋亡。SPCA21細(xì)胞隨阿司匹林濃度的增加，時(shí)間的延長(zhǎng)，細(xì)胞間隙增大，細(xì)胞變小、變圓、染色質(zhì)邊集，細(xì)胞核固縮，甚至碎裂，胞膜皺折，出芽出泡，有的還有凋亡小體出現(xiàn)。臨床上也觀察到使用阿斯匹林的患者癥狀改善，每周服用幾次阿司匹林，患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)要低得多。

2.2 阿司匹林降低結(jié)直腸癌發(fā)病率 在絕大多數(shù)結(jié)直腸癌（CRC）和腺瘤患者體內(nèi)COX－2水平明顯增加。COX－2過度表達(dá)可增加在血管生成、細(xì)胞增殖、遷移以及凋亡過程中起重要作用的前列腺素的合成，從而與致癌作用密切相關(guān)。這一點(diǎn)可以解釋作為COX－2抑制劑的阿司匹林在預(yù)防CRC中的效用［7］。有研究表明，使用阿司匹林可降低CRC風(fēng)險(xiǎn)，提高生存率，特別是對(duì)COX－2過度表達(dá)的CRC患者［8］。荷蘭的一項(xiàng)長(zhǎng)期追蹤試驗(yàn)表明，30 mg·d－1劑量比283mg·d－1發(fā)生致命性CRC的風(fēng)險(xiǎn)要高（OR＝2.02，P＝0.15）。該項(xiàng)研究說明長(zhǎng)期服用＞75mg·d－1劑量的阿司匹林可降低CRC的遠(yuǎn)期發(fā)病率和死亡率，尤其是對(duì)通過乙狀結(jié)腸鏡檢查或結(jié)腸鏡檢查均無法有效預(yù)防的近端結(jié)腸癌效果最明顯［9］。另外的研究［10］顯示長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林和非甾體類抗炎藥在CRC預(yù)防中的作用［10］。長(zhǎng)期服用阿司匹林確實(shí)能降低CRC的風(fēng)險(xiǎn)，但其預(yù)防效果受諸多因素影響［11］，其預(yù)防CRC的最佳劑量、持續(xù)用藥時(shí)間、作用機(jī)制以及效益－風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等還需進(jìn)一步深入研究。

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2012.11.27）

李淑芳（1968－），女，內(nèi)蒙古包頭人，主管藥師，主要從事藥物質(zhì)量控制及藥效學(xué)研究。E－mail：11539412＠qq.com。