小膠質(zhì)細(xì)胞與精神分裂癥☆

朱芙蓉鄭英君劉芳劉勇吳仁容趙靖平

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的慢性遷延性、衰退性精神疾病。其病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制仍不清楚，越來越多的研究表明免疫炎癥學(xué)異常在其發(fā)病過程中起著重要的作用，而小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)最重要的免疫炎癥細(xì)胞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎性反應(yīng)過程中發(fā)揮著不可忽視的作用。尤其隨著精神分裂癥小膠質(zhì)細(xì)胞假說的提出，小膠質(zhì)細(xì)胞異常激活現(xiàn)象在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中的作用問題更加備受關(guān)注。本文將對小膠質(zhì)細(xì)胞在精神分裂癥病因和治療方面所起的作用進(jìn)行綜述。

1 精神分裂癥的小膠質(zhì)細(xì)胞假說

精神分裂癥（schizophrenia，SP）的病因復(fù)雜，雖然邊緣系統(tǒng)多巴胺能功能亢進(jìn)、前額葉皮質(zhì)多巴胺能功能低下及谷氨酸能功能低下在其病理生理過程中可能發(fā)揮了重要作用，但其病因尚不清楚。大量研究發(fā)現(xiàn)SP患者的血清中多種細(xì)胞因子（如IL-2、IL-6、IL-8等）增加[1-3]。血漿和腦脊液中S100B含量也提示有顯著增加，而S100B是神經(jīng)退行性疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織損傷的標(biāo)記物，研究顯示該物質(zhì)可能與SP的陰性癥狀或慢性持續(xù)性病程有關(guān)。流行病學(xué)研究證明環(huán)境因素（如：母孕期病毒感染、炎癥、產(chǎn)科并發(fā)癥等）是SP發(fā)病的高危因素，炎癥過程在其中起著重要的作用[4-5]。有研究發(fā)現(xiàn)SP患者前額葉中與免疫和分子伴侶功能相關(guān)的基因表達(dá)增加[6]。這些結(jié)果表明神經(jīng)炎癥在SP的致病過程中起重要作用。

小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia，MI）是一種廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的具有免疫和炎癥雙重功能的免疫活性細(xì)胞，約占腦內(nèi)細(xì)胞數(shù)的10%[7]。MI由西班牙神經(jīng)病理學(xué)家Rio-Hortea最先報道，常被稱為“Hortea細(xì)胞”。在正常穩(wěn)態(tài)下，“靜息”的MI起免疫監(jiān)視作用，受到大腦輕微的病理改變（如損傷、炎癥或疾病）刺激后，能迅速作出反應(yīng)，形態(tài)學(xué)發(fā)生明顯的改變，從分枝狀變成阿米巴樣。激活的MI一方面能釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子和抗炎因子發(fā)揮保護(hù)作用，另一方面，通過產(chǎn)生促炎性因子和大量自由基等有害物質(zhì)損傷神經(jīng)元[8]。MI過度激活能通過釋放大量有害物質(zhì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，抑制神經(jīng)細(xì)胞的生長，引起神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，促使神經(jīng)退行性病變的發(fā)生和進(jìn)展[9-10]。

近年來，SP的神經(jīng)發(fā)育障礙和神經(jīng)退行性病變病因?qū)W假說受到廣泛關(guān)注，但這一假說的分子細(xì)胞水平機(jī)制尚未闡明[11-12]。有研究顯示SP患者存在MI的異常激活，故有學(xué)者提出“精神分裂癥的小膠質(zhì)細(xì)胞假說”[13]。該假說認(rèn)為：妊娠期母體病毒感染、產(chǎn)科并發(fā)癥、顱腦損傷及感染等環(huán)境因素及遺傳易感性等因素會導(dǎo)致腦內(nèi)MI異常激活，釋放大量促炎性因子如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和各種氧自由基（一氧化氮NO、超氧自由基O2－、過氧化亞硝酸離子ONOO－等），通過對神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的影響，產(chǎn)生神經(jīng)發(fā)育障礙或神經(jīng)變性凋亡等病變，阻礙神經(jīng)發(fā)生以及形成腦白質(zhì)發(fā)育異常等結(jié)局，最終構(gòu)成SP發(fā)病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。這一假說能夠從分子細(xì)胞水平解釋SP發(fā)病的神經(jīng)發(fā)育異常假說、神經(jīng)退行性病變病因?qū)W假說、母妊娠期病毒感染假說、圍產(chǎn)期并發(fā)癥假說以及免疫異常假說，因此成為當(dāng)今該病的研究前沿領(lǐng)域之一。

2 精神分裂癥與小膠質(zhì)細(xì)胞激活

神經(jīng)病理、神經(jīng)生化以及分子生物學(xué)方面的研究提示SP患者存在MI改變。多數(shù)學(xué)者報道SP患者腦內(nèi)存在有MI的激活或增殖。Solov'eva于1979年，在對母親有精神障礙的流產(chǎn)胎兒大腦的病理學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)，其MI的形狀呈激活改變，推測在精神障礙的患者發(fā)病過程中可能有免疫系統(tǒng)的參與。1999年Bayer首次報道在嚴(yán)重精神疾病患者死后尸解的大腦中發(fā)現(xiàn)了大量激活的MI，此后有諸多報道重復(fù)了這一發(fā)現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)一部分SP患者的尸解腦組織中MI異常激活或細(xì)胞密度增加[14]。還有研究發(fā)現(xiàn)急性精神病自殺的患者，其前扣帶回和丘腦內(nèi)側(cè)背核中MI數(shù)量異常激活[15]。最近有研究使用正電子斷層掃描（Positron Emission Tomography，PET）技術(shù)觀察SP患者腦內(nèi)MI的激活現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)其大腦皮層及海馬內(nèi)激活的MI數(shù)量顯著增加，而且這種現(xiàn)象僅見于疾病發(fā)生的最初5年內(nèi)[16]。鑒于以上研究，有學(xué)者推測SP可能有著與阿爾茨海默病、帕金森氏病等病相似的病理過程，即存在神經(jīng)退行性病變。其中MI激活或增殖所介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥反應(yīng)異常起了關(guān)鍵性的作用。

3 小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)研究

為了闡述MI在SP發(fā)生和發(fā)展中的作用，一些學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)的動物體內(nèi)和體外研究。

3.1 動物模型研究 谷氨酸能功能低下及N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）通路異常被認(rèn)為可能是SP的一種病理生理學(xué)基礎(chǔ)。NMDA拮抗劑，如苯環(huán)己哌啶（phencyclidine，PCP）、氯胺酮、地卓西平馬來酸鹽（dizocilpine,MK-801）是SP動物模型常見藥物。這三種NMDA拮抗劑均能激活嚙齒類動物大腦的MI。Zhang等[17]發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素能緩解MK-801所引起的興奮性運(yùn)動增加和前脈沖抑制（prepulse inhibition，PPI）的損害，其中PPI異常是感覺門控受損的表現(xiàn)，這些行為學(xué)改變是SP動物模型特征性改變，而米諾環(huán)素是MI的抑制劑，這表明抑制MI可能成為SP治療方法。

最近Juckel等[18]在小鼠孕期第9天給予母鼠腹腔注射聚肌胞（polyinosinic polycytidylic,polyI:C)，其子代在青春期表現(xiàn)出類似SP的大腦形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、化學(xué)及行為學(xué)改變，在出生后第30天（相當(dāng)于人類年齡的青春期），其子代海馬和紋狀體中的MI異常激活，這表明在胚胎發(fā)育時期母體感染可導(dǎo)致其子代出生后存在MI異常激活，提示發(fā)育早期的MI激活可能在SP的發(fā)病過程中起著重要作用。

Liaury等[19]使用非結(jié)合膽紅素激活耿氏鼠（Gunn rat）的MI，結(jié)果發(fā)現(xiàn)海馬齒狀回CD11b（一種標(biāo)記小膠質(zhì)細(xì)胞的特征性抗體）的表達(dá)存在顯著差異性，而此前研究提示高膽紅素血癥在SP發(fā)病過程中起重要作用，這表明MI激活可能是耿氏鼠SP特征性行為學(xué)異常和神經(jīng)病理學(xué)改變的重要原因。

脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）作為一種細(xì)胞內(nèi)毒素其在大鼠體內(nèi)可模擬細(xì)菌感染過程，而且它能激活腦內(nèi)MI。而大量研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)感染是SP的高危因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)給母孕鼠腹腔內(nèi)注射LPS，母鼠的血液和胎盤內(nèi)的細(xì)胞因子可顯著增加，其子代外周細(xì)胞因子也增加，還發(fā)現(xiàn)其子代存在PPI受損，而且抗精神病藥能改善這一改變[20]。Feleder等[21]研究發(fā)現(xiàn)，幼年期海馬內(nèi)注射LPS能夠?qū)е耂P特征性行為學(xué)改變（PPI受損），而且會導(dǎo)致腦內(nèi)細(xì)胞因子的增高并一直持續(xù)到成年期。有學(xué)者認(rèn)為MI是腦內(nèi)的長駐細(xì)胞，在個體發(fā)育早期MI激活可能會導(dǎo)致MI的持久超敏狀態(tài)。

3.2 體外實(shí)驗(yàn) 大量體外研究證明抗精神病藥能抑制MI激活所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。常用的MI激活劑有脂多糖、干擾素-γ（IFN-γ）等，它們能誘導(dǎo)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞 MI，并且使TNF-α、NO、IL-1β、IL-2、IL-6等物質(zhì)的分泌增加，非典型抗精神病藥如利培酮、奧氮平、阿立哌唑等能抑制這些有害物質(zhì)的釋放，而典型抗精神病藥不能抑制這些有害物質(zhì)的釋放。Kato等[22]最近使用佛波醇（phorbol-myristate-acetate,PMA）激活MI，而抗精神病藥物阿立哌唑能抑制其超氧化物的產(chǎn)生，而氧化應(yīng)激與SP密切相關(guān)，這表明阿立哌唑可能通過抑制MI而產(chǎn)生抗精神病作用。Kato等[23]還發(fā)現(xiàn)阿立哌唑能抑制IFN-γ激活MI所產(chǎn)生的NO和TNF釋放。Hou等[24]證明奧氮平能抑制激活的MI產(chǎn)生的NO，而氟哌啶醇和氯氮平則沒有這種作用。Sugino等[25]證明氯氮平、奧氮平和利培酮，而不是氟哌啶醇，能抑制LPS干預(yù)的小鼠體內(nèi)促炎性因子如TNF-α、IL-6，能夠上調(diào)抗炎性因子如IL-10，他們還證明氯氮平能抑制poly I:C產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)。MI分泌這些炎性因子的能力可被非典型抗精神病藥如奧氮平、利培酮、阿立哌唑等所抑制，而典型抗精神病藥如氟哌啶醇的該作用不明顯；故推測較典型抗精神病藥而言，非典型抗精神病藥改善精神分裂癥的認(rèn)知功能和陰性癥狀可能一部分是通過抑制MI的激活來實(shí)現(xiàn)的。目前為止，非典型抗精神病藥物對于MI的抑制作用機(jī)制尚不清楚。以上研究表明一些抗精神病藥能通過降低MI產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮治療作用。

4 小膠質(zhì)細(xì)胞激活在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中的作用

4.1 神經(jīng)發(fā)生 最近有一項(xiàng)對人尸解后腦組織研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生現(xiàn)象與SP的病理生理有關(guān)。Liu等[26]發(fā)現(xiàn)，重復(fù)給予PCP或MK-801能抑制海馬的神經(jīng)發(fā)生。神經(jīng)細(xì)胞PAS域蛋白3（the neuronal PAS domain protein 3,NPAS3）基因缺乏的小鼠齒狀回中基底神經(jīng)前體細(xì)胞增殖是顯著減少的，這表明SP的神經(jīng)發(fā)生受損。精神分裂癥斷裂基因1（Disrupted-In-Schizophrenia 1,DISC1）是SP的易感基因，最近有研究發(fā)現(xiàn)它能調(diào)節(jié)新生神經(jīng)元的完整性[27]。以上這些結(jié)果表明SP和神經(jīng)發(fā)生密切相關(guān)。關(guān)于神經(jīng)發(fā)生，非典型抗精神病藥物能誘導(dǎo)成鼠大腦神經(jīng)發(fā)生，而典型抗精神病藥不能誘導(dǎo)成鼠大腦神經(jīng)發(fā)生。另一方面，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥對成年海馬的神經(jīng)發(fā)生是有害的。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)炎癥對神經(jīng)細(xì)胞的分化和生存的負(fù)性作用是由于小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α和NO所引起的[28]。Kaneko等[29]在體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)促炎性因子如IL-1β和TNF-α能抑制神經(jīng)發(fā)生。此外，Monje等[30]發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素和吲哚美辛（抑制激活MI的抗炎藥物）能修復(fù)神經(jīng)發(fā)生的減少。

4.2 凋亡 SP患者的神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少、神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)連接（尤其是突觸分子）減少、膠質(zhì)增生缺乏，神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在早期存在進(jìn)行性白質(zhì)減少，以上結(jié)果表明凋亡可能解釋SP的神經(jīng)退行性病變過程。凋亡過程的啟動能導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞快速死亡。異常的凋亡激活過程不僅存在于神經(jīng)元，還存在于少突膠質(zhì)細(xì)胞和突觸。促炎性因子如TNF-α是氧化應(yīng)激的中介物，它在人類皮層神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞中能引起凋亡[31]。此外，NO能直接引起神經(jīng)元凋亡，也參與細(xì)胞因子介導(dǎo)的神經(jīng)凋亡。而且，NO和TNF-α含量增加可能影響突觸形成、突觸可塑性和連接性及突觸膜的組成。大腦突觸組織改變可能是SP的主要特征之一。大量尸解研究發(fā)現(xiàn)SP患者某些腦區(qū)樹突棘密度改變的同時還存在灰質(zhì)的減少。在背外側(cè)前額葉、顳上回和海馬區(qū)發(fā)現(xiàn)存在樹突棘密度減少和灰質(zhì)的丟失。這些結(jié)果表明腦區(qū)特異性的灰質(zhì)丟失、樹突棘密度減少和SP患者功能減退存在密切的聯(lián)系。

4.3 白質(zhì)病變 神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)SP患者存在顯著的白質(zhì)體積減少和大腦纖維連接異常。Bernstein等[32]證明SP患者的少突膠質(zhì)細(xì)胞存在厚度減少和形態(tài)破壞，還存在髓鞘形成異常。McCullumsmith等[33]發(fā)現(xiàn)SP患者存在少突膠質(zhì)細(xì)胞功能異常。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的MI激活參與白質(zhì)疾病的發(fā)病機(jī)制，最近有研究發(fā)現(xiàn)MI對少突膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用是通過自由基相關(guān)分子如NO及過氧亞硝酸鹽和炎性因子如TNF-α和IFN-γ而起作用[34]。這些研究結(jié)果很有趣，因?yàn)镸ittelbron等[35]發(fā)現(xiàn)白質(zhì)比灰質(zhì)中的MI顯著增加。

5 小膠質(zhì)細(xì)胞與精神分裂癥的治療

大量體外研究表明一些抗精神病藥物可能通過抑制激活MI產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮治療作用，而這一炎癥過程可能導(dǎo)致SP患者大腦的凋亡過程和白質(zhì)病變、抑制神經(jīng)發(fā)生。這與抗精神病藥物能延緩白質(zhì)病變過程進(jìn)展的一些研究結(jié)果相一致。

基于精神分裂癥的MI假說，有學(xué)者提出可用干擾炎性反應(yīng)的藥物輔助治療SP。米諾環(huán)素是一種廣譜、半合成的第二代四環(huán)素，因其具有強(qiáng)大的穿透血腦屏障的功能，可干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，被認(rèn)為是一種輔助治療中樞神經(jīng)損傷及神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)保護(hù)劑[36]，其發(fā)揮作用主要是通過抑制MI激活來實(shí)現(xiàn)的。在離體實(shí)驗(yàn)中，米諾環(huán)素可抑制MI的增殖以及抑制活化的MI釋放NO、前列腺素E2（PGE2）、IL-1β，并可抑制可誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和環(huán)氧合酶-2（COX-2）的表達(dá)，減緩神經(jīng)細(xì)胞凋亡的進(jìn)程。已有臨床研究將MI活化抑制劑米諾環(huán)素應(yīng)用于SP的輔助治療，初步證實(shí)了其對SP有顯著療效[37-39]，尤其是對陰性癥狀和認(rèn)知損害的改善。

也有臨床研究使用一種抑制炎癥反應(yīng)的酶如選擇性COX-2抑制劑（如塞來昔布），與一種抗精神病藥聯(lián)合使用，證實(shí)對SP的癥狀及認(rèn)知功能均具有改善作用[40]。Laan等[41]發(fā)現(xiàn)阿司匹林能改善SP譜系障礙的癥狀。

另一方面，MI除了能產(chǎn)生促炎性因子，它還能產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子如BDNF。BDNF在神經(jīng)發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。Mizoguchi等[42]最近發(fā)現(xiàn)在嚙齒動物的MI中，BDNF能誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加。還有研究發(fā)現(xiàn)α7煙堿型乙酰膽堿受體激動劑（alpha7 nicotinic acetylchohne receptor,α7nAChR)能抑制MI激活而產(chǎn)生的炎癥狀態(tài)，這一結(jié)果很有趣，因?yàn)橐恍│?nAChR能改善SP的認(rèn)知損害。此外，最近有研究發(fā)現(xiàn)ω-3脂肪酸（一種小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑）能減慢首發(fā)SP患者的病程發(fā)展速度[43-44]。

以上研究結(jié)果表明，對MI激活的適度控制可能對SP患者的預(yù)防和治療發(fā)揮重要作用。

綜上所述，大量證據(jù)表明SP的神經(jīng)病理學(xué)改變與免疫學(xué)異常密切相關(guān)，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中異常激活的MI。已有的動物實(shí)驗(yàn)、臨床藥理研究提示，一些典型或非典型抗精神病藥物能抑制激活的MI釋放的炎性因子和自由基，MI抑制劑，如米諾環(huán)素、阿司匹林、免疫抑制劑等能對MI進(jìn)行調(diào)節(jié)性干預(yù)，它們作為SP的輔助治療藥物能改善某些癥狀，可能是SP治療學(xué)方面非常有前景的探索方向，但目前臨床藥理實(shí)驗(yàn)樣本量太小，缺乏多中心研究，有待于進(jìn)一步擴(kuò)充樣本量和多中心研究。且MI激活是通過何種方式對SP的發(fā)生和發(fā)展發(fā)揮作用目前尚不清楚，有待于進(jìn)一步深入研究。

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