纈沙坦的藥理作用及臨床應用

龍世瓊

（廣西柳州融水苗族自治縣人民醫(yī)院藥劑科，廣西 融水 545300）

纈沙坦的藥理作用及臨床應用

龍世瓊

（廣西柳州融水苗族自治縣人民醫(yī)院藥劑科，廣西 融水 545300）

纈沙坦為非肽類長效、低毒以及特異性較高的選擇性AT1拮抗劑，一般以口服方式給藥，目前在臨床上的應用主要以治療高血壓等心血管疾病為主，且臨床療效顯著。本文從纈沙坦的藥代動力學、作用機制、對輕中度高血壓的藥理作用以及臨床應用進展等幾個方面進行了具體闡述。

纈沙坦；藥理作用；臨床應用；高血壓；血管緊張素

目前在臨床上高血壓屬于一種常見的慢性疾病，并且為心、腦、血管疾病的主要危險因素。臨床實踐證實高血壓患者需終身服藥，然雖然現(xiàn)階段在臨床上用于抗高血壓的藥物種類繁多，然血壓控制效果依舊未得到顯著的改善，近幾年來血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）受體（AT1）拮抗劑的問世使抗高血壓藥物的研究進入了一個嶄新的階段，使高血壓的治療得到了顯著的進展[1]。本文便對選擇性AT1拮抗劑纈沙坦的藥理作用以及臨床應用情況進行了具體綜述，詳見下文。

1 纈沙坦的藥代動力學

曾有研究證實纈沙坦經口服給藥可以實現(xiàn)吸收迅速，一般在2h后便可以達到血藥峰值濃度，并且平均絕對生物利用度在23%左右，血漿濃度的下降方式以雙指數(shù)為主，經試驗證實纈沙坦在體內的分布相平均半衰期為1h，而消除相的平均半衰期則為9h，重復給藥后動力學未發(fā)生明顯的改變，連續(xù)用藥沒有出現(xiàn)體內藥物蓄積的現(xiàn)象。已有研究證實AUC、Cmax的增加幅度同劑量范圍內的劑量呈現(xiàn)出顯著的正相關[2]。纈沙坦同血清蛋血的結合率相對較高，一般在94%～97%，穩(wěn)態(tài)分布容積在17L左右，而血漿清除率則相對較低，一般在2/h左右。實驗發(fā)現(xiàn)經人體吸收的纈沙坦有70%會經糞便排泄，另外的30%則是自尿中排出，并為原形排泄。纈沙坦同食物一同服用之后會使吸收量降低46%，然而不會對其臨床療效產生顯著的影響，所以在應用繳沙坦的過程中可以空腹或也可以同食物一起服用[3]。

2 作用機制

臨床上血管緊張素Ⅱ屬于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAs）的一種最為關鍵的活性介質。對生長以及結構變異均可產生顯著的助催效果，曾有研究證實血管緊張素Ⅱ在高血壓病以及靶器官損害的發(fā)生中均可產生顯著重要的病理生理作用[4]。纈沙坦會選擇性地同AT1亞型進行結合，從而對所有促成高血壓以及相關并發(fā)癥有關的AngⅡ的作用產生阻斷與抑制，其中包括有非ACE 酶促反應生成AngⅡ，然而對于在心血管系統(tǒng)調節(jié)中AngⅡ所產生的激素受體、酶以及離子通道而言，纈沙坦則不會與其結合，也不會產生阻滯作用[5]。

3 對原發(fā)性高血壓的藥理作用

纈沙坦會對AngⅡ引起的血管收縮、水鈉儲留、增加醛固酮釋放等產生顯著的抑制作用，因此可以產生顯著的降低效果。經大量的臨床試驗研究疾結果顯示纈沙坦的降壓作用相對平穩(wěn)，并且長效持久，在開始治療后4周可發(fā)揮最大降壓效果[6]。

3.1 對輕中度原發(fā)性高血壓患者的降壓療效

纈沙坦對輕中度高血壓的降壓藥理作用主要為：纈沙坦經同AT1跨膜區(qū)氨基酸產生作用，從而實現(xiàn)對AngⅡ同AT1受體結合產生阻滯作用，最終對AngⅡ所誘導的生物學效應進行抑制，其中以平滑肌收縮、交感神經興奮以及醛固酮的釋放等為主，從而產生顯著的降壓效果。曾有國外的相關研究顯示，單用纈沙坦治療高血壓的有效率在48.00%～55.00%，若是與雙氫克尿噻聯(lián)用可使治療有效率升高至56.00%～70.00%[7]。而近幾年在國內曾有報道，纈沙坦在治療高血壓時的有效率在60.30%～86.80%[8]。曾有學者指出纈沙坦不但具有顯著的降壓效果，并且還可以對腎小球的通透性產生選擇性改善效果，并保證腎小球濾過膜孔的半徑保持不變，使慢性腎功能衰竭患者的尿蛋白得到持續(xù)地降低，并且該效應不會對腎小球血液動力學變化產生依賴性[9]。

3.2 對原發(fā)性高血壓左室重構的作用

研究證實在原發(fā)性高血壓的形成以及發(fā)展中RAS 系統(tǒng)會產生十分重要的作用，腎小球入球小動脈球旁細胞會對腎素進行分泌，從而使血管緊張素（Ang）原生成AngⅠ得到有效的促進，AngⅠ經血管緊張素轉換酶（ACE）作用會轉變成AngⅡ[10]。在RAS系統(tǒng)中AngⅡ為十分重要的一種效應因子，現(xiàn)階段的研究證實，AngⅡ的血液動力學以及非血液動力學作用，對水電解質平衡的影響以及高血壓所引起的血管系統(tǒng)形態(tài)與功能的變化，均是由于受到AT1 受體被激活后所產生的的作用的影響[11]。AngⅡ利用AT1 受體對小動脈平滑肌產生顯著的收縮效果，增加了外周阻力，并對醛固酮以及腎上腺素分泌的增加產生促進作用，有學者指出AngⅡ不單單為血管活性物質，其可以作為生長因子利用AT1 受體對心肌蛋白質原癌基因表達產生顯著的促進作用，并且對于改變膠原數(shù)量以及成分比例，心肌間成纖維細胞增殖，金屬蛋白酶抑制因子表達等均可產生顯著的促進效果，并對膠原降解則會產生顯著的抑制作用，產生間質重塑[12]。以上諸多生理過程均是維持高血壓導致心室重構發(fā)生主要作用機制。纈沙坦利用AngⅡ受體的高度選擇作用對AngⅡ進行有效的阻斷，獨特性與有效性均較高，因此，在臨床上纈沙坦不但可以產生顯著的降壓效果，同時還可以逆轉左室重構，并使原發(fā)性高血壓患者的預后得到有效的改善，降低了并發(fā)癥的發(fā)生了[13]。

3.3 纈沙坦對高血壓病患者血漿降鈣素基因相關肽水平的影響

目前在臨床上有研究顯示，高血壓病患者的血漿降鈣素基因相關肽（CGRP）水平會發(fā)生顯著的降低，曾有學者對脊髓背根CGRP展開了進一步研究，結果證實血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）以及血管緊張素受體拮抗劑所產生的降壓作用主要是利用對CGRP的合成和釋放產生刺激而實現(xiàn)的，這一結果充分證實ACEI與血管緊張素受體拮抗劑在治療高血壓的過程中主要機制為對CGRP的合成與釋放產生刺激[14]。曾有學者對對高血壓病患者在采取血管緊張素受體拮抗劑進行治療的過程中對血漿CGRP水平產生的影響進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)纈沙坦在產生顯著的降壓效果的同時可以使血漿CGRP水平得到顯著升高[15]。ACEI同血管緊張素受體拮抗劑均會使CGRP的合成以及釋放得以增加，現(xiàn)階段在臨床上，認為在發(fā)生高血壓病時，會導致循環(huán)或者是血管局部的AngⅡ水平升高，而AngⅡ會在CGRP神經的突觸前位點產生作用，而后有效降低了神經源性CGRP的釋放，研究證實ACEI與血管緊張素受體拮抗劑能夠利用對AngⅡ予以削弱或消除從而產生顯著的抑制感覺神經的作用，最終實現(xiàn)增加CGRP合成以及釋放的效果[16]。

4 不良反應

經多年的臨床實踐證實，纈沙坦在高血壓患者中具有良好的耐受性，不會產生嚴重的不良反應或者是不良反應只是輕微或者是短暫出現(xiàn)，呈現(xiàn)明顯的一過性，大多數(shù)情況下不需要中斷治療。曾有報道顯示，在采取纈沙坦對高血壓進行治療的過程中，經8～12周的治療，治療組與對照組（安慰劑治療）不良反應的發(fā)生率分別為15.3%和15.5%，顯然兩組不良反應的發(fā)生率差異無顯著統(tǒng)計學意義（P＞0.05）?，F(xiàn)階段纈沙坦所引起的不良反應主要以頭暈、頭痛、腹瀉、腹痛、乏力、背痛、關節(jié)痛、咳嗽為主，時有白細胞及血小板減少、轉氨酶增加以及高血鉀等癥的發(fā)生，一般不會出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經性水腫等不良反應的發(fā)生[17]。

5 小 結

纈沙坦屬于非肽類的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的一種，可以對AngⅡ介導的生理效應產生阻斷作用，并且可以抑制相關的血管緊張素I受體（AT1）作用，促進血管平滑肌的松弛，并且可以產生擴張血管的效果；有效改善腎血流灌注量，使水和鈉的排泄得到促進，降低血容量，改善血壓控制效果[18]。因血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）的作用主要為利用對血管緊張素Ⅱ的形式得以實現(xiàn)，所以血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑同ACE I存在相似療效[19]。理論而言，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑較ACEI存在以下優(yōu)勢：①不會引起患者咳嗽等不良反應；②能夠有效降低血兒茶酚胺的水平；③能夠對長期應用ACE I而誘發(fā)高腎素血癥以及血管緊張素增高等癥予以避免[20-22]。

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1671-8194（2013）18-0085-03