誤服超大劑量吉非替尼1例并文獻(xiàn)回顧

于忠和 李明新

（北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤內(nèi)科診治中心，北京 100700）

誤服超大劑量吉非替尼1例并文獻(xiàn)回顧

于忠和 李明新

（北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤內(nèi)科診治中心，北京 100700）

誤服；超大劑量；吉非替尼

1 病例摘要

患者男性，79歲?；颊哂?005年9月在北京軍區(qū)總醫(yī)院胸外科行左上肺癌切除術(shù)，術(shù)后病理為：左上肺中分化腺癌。癌組織累及肺膜。支氣管切緣未見癌組織浸潤。支氣管旁淋巴結(jié)見轉(zhuǎn)移癌（2/7），主動(dòng)脈弓、隆突下、支氣管旁及下肺韌帶淋巴結(jié)均未見轉(zhuǎn)移癌。術(shù)后行4周期NVB+DDP方案化療。2006年9月復(fù)查發(fā)現(xiàn)癌胚抗原（CEA）逐漸增高，2007年12月開始口服吉非替尼片（易瑞沙）0.25g、1次/日，CEA逐漸下降，因皮疹、肝功異常，2008年4月自行停藥。停藥后CEA再次增高，服中藥治療。2010年2月CEA高達(dá)1000ng/mL。CT提示頸部縱隔淋巴結(jié)腫大，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，重新口服易瑞沙0.25g、1次/日，CEA等腫瘤標(biāo)志物明顯下降。復(fù)查淋巴結(jié)縮小。2011年1月1日自行誤服超大劑量易瑞沙，一次頓服10片（2.5g）。服藥后1h來我院急診科就診。急查血、尿、便常規(guī)正常。生化全項(xiàng)、心電圖和肺部影像學(xué)均正常。連續(xù)觀察3d患者除面部皮疹增多外未見異常。為防止肺纖維化等毒副作用發(fā)生故停用易瑞沙。2011年3月因突然跌倒，懷疑腦轉(zhuǎn)移，行頭顱MR未見異常。按外院專家意見于2011年4月開始間斷口服吉非替尼片（特羅凱）0.5g、1次/日，并加用替吉奧40mg、bid，評(píng)價(jià)療效為SD。7個(gè)月出現(xiàn)頸部腫脹，進(jìn)食哽咽。外院專家會(huì)診意見為培美曲塞（力比泰）0.5g、d1的雙周方案進(jìn)行化療。于8月10日、8月26日、9月9日、9月23日行4周期力比泰0.5g d1單藥化療。10月4日復(fù)查胸部CT提示肺部病灶縮小，病情穩(wěn)定。10月9日行第5周期化療。10月23日行第6周期化療。療效評(píng)價(jià)：復(fù)查腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125等指標(biāo)較前明顯上升（CEA 1233ng/mL，CA125 1045U/mL），提示病情進(jìn)展。外院專家會(huì)診意見：培美曲塞單藥化療方案已無法獲益。建議再次口服易瑞沙，0.25～0.5g、1次/日，但患者無法吞咽下藥物?？紤]是喉返神經(jīng)受侵引起，建議胃鏡引導(dǎo)下鼻飼管后，于胃管內(nèi)注入易瑞沙500mg、1次/日，復(fù)查腫瘤標(biāo)志物CEA 636.40ng/mL，CA125 597U/mL，較前明顯下降，但頸部淋巴結(jié)腫大無明顯變化?；颊叱霈F(xiàn)腹瀉，頭面部、軀干及四肢可見散在暗紅色皮疹，易瑞沙劑量調(diào)整為0.25g、1次/日，后逐漸增量至0.375g、1次/日，復(fù)查腫瘤標(biāo)志物逐漸上升，患者頭面部逐漸腫脹，考慮易瑞沙治療無效給予姑息對(duì)癥治療，患者出現(xiàn)雙肺感染后，2011年12月6日9：30呼吸心跳停止，臨床死亡。

2 討 論

當(dāng)前肺癌是世界上發(fā)病率和病死率最高的癌種之一，每年由于肺癌導(dǎo)致的死亡人數(shù)超過乳腺癌、前列腺癌和結(jié)直腸癌的總和[1]。有統(tǒng)計(jì)表明世界范圍內(nèi)每年診斷的新病例超過了50萬例。2010年在我國北京市年度健康白皮書就已發(fā)布：肺癌是北京市男性的第一大癌。除大城市肺癌發(fā)病率增高外，農(nóng)村、女性的肺癌發(fā)病率也是逐年升高。我國大約每年新發(fā)肺癌患者有70萬人左右。肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌兩種類型。其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的60%～80%，而約有2/3的NSCLC患者在確診時(shí)已為晚期，中位生存期為6～8個(gè)月。肺癌也是一種老年病。隨著社會(huì)的老年化，其發(fā)病率隨著年齡的增長而提高，高峰發(fā)病年齡為70～75歲，且年齡越大病死率越高。由于老年人各器官在功能、代謝、結(jié)構(gòu)等多方面出現(xiàn)衰老減退現(xiàn)象，使得老年人在肺癌病因、發(fā)病機(jī)制、癥狀、體征及治療方面有著自身特點(diǎn)。很多老年患者對(duì)于手術(shù)、化療等治療手段的依從性相對(duì)較差。

分子靶向藥物易瑞沙經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)于2005年2月由中國北京阿斯利康制藥公司宣布正式在中國上市。應(yīng)用范圍是：治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。它是世界上第一個(gè)表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑[2]。該酶通常表達(dá)于上皮來源的實(shí)體腫瘤。該藥作用機(jī)制不同于以往的細(xì)胞毒性藥物，可以廣泛抑制腫瘤細(xì)胞生長和血管生成。增加腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制血管生長因子的合成和分泌。提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性[3]。有學(xué)者指出：在過去30年中，治療肺癌的方法以及患者的存活情況幾乎沒有改進(jìn)，易瑞沙作為一種突破性藥物對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者提供了一種新型治療方法，揭開了生命新篇章。國際多中心臨床試驗(yàn)（ISEL）的初步分析結(jié)果顯示，參加試驗(yàn)的東方人群的存活期中位數(shù)延長了4個(gè)月，遠(yuǎn)高于是其它受試組的2倍。日本已發(fā)表臨床資料顯示，易瑞沙在超過半數(shù)的患者中可顯著縮小腫瘤或穩(wěn)定，約50%的患者中可改善相關(guān)的癥狀[4]。來自其他亞洲國家和地區(qū)（包括中國大陸，中國臺(tái)灣，韓國，新加坡）已發(fā)表的資料也表明，易瑞沙在東方患者中的整體生存和緩解率要明顯優(yōu)于西方患者。今年是易瑞沙上市7年，包括中國和香港、中國臺(tái)灣、日本、印度尼西亞、韓國、菲律賓、馬來西亞和新加坡[5]。常規(guī)劑量為250mg（1片），一日1次，口服，空腹或與食物同服。最常見的藥物不良反應(yīng)為輕度或少數(shù)中度腹瀉。皮疹發(fā)生率在20%以上，一般見于服藥后1個(gè)月內(nèi)。肝功能異常為常見輕或中度轉(zhuǎn)氨酶升高。少見的不良反應(yīng)有：指甲毒性、脫發(fā)、乏力、結(jié)膜炎和瞼炎、角膜糜爛、異常睫毛生長。服用易瑞沙引起間質(zhì)性肺病的發(fā)生率非常低。在全球范圍臨床研究和上市后應(yīng)用中，接受吉非替尼治療的約66000例患者中，間質(zhì)性肺病總的發(fā)生率在除日本以外國家的肺癌患者大約0.3%，在日本約為2%（大約27000例患者）。因不良反應(yīng)停止治療的患者僅有1%。

本例特點(diǎn)：①79歲老年男性；②左肺腺癌術(shù)后；③間斷服用易瑞沙進(jìn)行分子靶向治療；④先后應(yīng)用化療（NVB+DDP）——易瑞沙——特羅凱——化療（力比泰）——易瑞沙等藥物；⑤一次誤服超大劑量0.25g易瑞沙未出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化及嚴(yán)重腹瀉及皮疹；⑥2005年9月發(fā)病到2011年12月死亡，時(shí)間長達(dá)5年10個(gè)月。

我們的診療體會(huì)是：①該患者雖已79歲但在初始治療時(shí)考慮患者肝腎等功能較好，故首選了含鉑類的雙藥化療，其無疾病進(jìn)展時(shí)間達(dá)一年。②在初始化療療效失敗后選擇服用易瑞沙并從中獲益。③由于一次超大劑量誤服高于常規(guī)劑量10倍的易瑞沙藥物后，密切觀察3d，多次復(fù)查肝、腎、心、肺功能均正常，僅皮疹增多而未發(fā)生肺間質(zhì)纖維化等嚴(yán)重不良反應(yīng)。說明易瑞沙的安全性好，治療劑量和中毒劑量窗較大。④患者改服用特羅凱聯(lián)合替吉奧出現(xiàn)疾病進(jìn)展后再次單藥化療并取得了較好的臨床療效。當(dāng)6次單藥化療失敗后再次應(yīng)用于胃管內(nèi)注入易瑞沙500mg、1次/日，仍獲得腫瘤標(biāo)志物明顯下降的療效。⑤該患者雖系高齡肺癌但仍從手術(shù)、化療、分子靶向藥物的治療中延長了生存期。

[1]Thatcher N,Chang A,Parikh P,et al.ISEL : A phase Ⅲ survival study comparing gefitinib ( IRESSA) plus best supportive care (BSC) with placebo plus BSC,in patients with advanced non -small - cell lung cancer (NSCLC) who had received one or two prior chemotherapy regiems[J].Lung Cancer,2005,49 (Supp 2):S4.

[2]Cufer T,Vrdoljak E.SIGN: A phase Ⅱopen - label random2 ized study comparing gefitinib with docetaxel as second - line therapy in patients with advanced non - small cell lung cancer[J].Lung Cancer,2005,49(Supp 2):S87.

[3]Pao W,Miller V,Zakowski M,et al.EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from “never smokers”and are associated with sensitivity of tumors to Gefitinib and Erlotinib[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(36) :13306-13311.

[4]McLeod C,Bagust A,Boland A,et al.Erlotinib for the treatment of relapsed non-small cell lung cancer[J].Health Technol Assess, 2009,13(Suppl 1):41-47.

[5]Tran HT,Zinner RG,Blumenschein GR Jr,et al.Pharmacokinetic study of the phase III,randomized,double-blind,multicenter trial (TRIBUTE) of paclitaxel and carboplatin combined with erlotinib or placebo in patients with advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)[J].J Clin Oncol,2011,29(32):4320-4326.

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：1671-8194（2013）02-0289-02