頸動(dòng)脈斑塊與腦梗死的相關(guān)性分析

王 莎 趙世剛 馬文娟

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 呼和浩特 010110

腦梗死（cerebral infarction）是指局部腦組織由于腦血流減少或中斷導(dǎo)致的缺血缺氧性壞死，是最常見的腦卒中類型，占全部腦卒中的60%～80%。腦梗死發(fā)生的基礎(chǔ)病因是腦動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈粥樣硬化逐漸發(fā)展后出現(xiàn)纖維斑塊和粥樣硬化斑塊，是腦梗死的重要危險(xiǎn)因素。近年來，斑塊的形成機(jī)制與腦梗死的形成過程之間的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)，作者就這一關(guān)系綜述如下。

1 炎癥因素與腦梗死患者頸動(dòng)脈斑塊的關(guān)系

根據(jù)人們對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的逐漸認(rèn)識(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化成為一種多因素的炎癥反應(yīng)性疾病。炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的全過程中起到重要作用，并貫穿始終［1］。

1.1單核細(xì)胞頸動(dòng)脈斑塊和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)存在獨(dú)立相關(guān)的關(guān)系，Chapman等發(fā)現(xiàn)53歲以上人群中的單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜的厚度獨(dú)立相關(guān)。Johnsen等隨訪了2610例無頸動(dòng)脈斑塊者，得出單核細(xì)胞計(jì)數(shù)可直接反應(yīng)頸動(dòng)脈斑塊的形成。單核細(xì)胞趨化蛋白－1（monocyte chemoattractant protein－1，MCP－1）是調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞遷移和浸潤最重要的趨化因子。此外大多數(shù)研究認(rèn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)與頸動(dòng)脈粥樣硬化之間沒有直接關(guān)系，白細(xì)胞計(jì)數(shù)并不能反應(yīng)頸動(dòng)脈斑塊的形成。在粥樣斑塊病變尤其是富含巨噬細(xì)胞的區(qū)域表達(dá)增強(qiáng)。Zhong等［2］研究表明，MCP－1顯性失活突變能有效抑制粥樣斑塊的炎癥反應(yīng)，其穩(wěn)定斑塊的作用不依賴血脂水平，可以直接逆轉(zhuǎn)斑塊發(fā)展過程，防止易損斑塊破裂，這項(xiàng)結(jié)果為穩(wěn)定易損斑塊提供了新的治療思路。

1.2血漿纖維蛋白原血漿纖維蛋白原水平與粥樣斑塊表面纖維帽的厚度呈反比關(guān)系，這意味著血漿纖維蛋白原水平的升高易導(dǎo)致粥樣斑塊的破裂，破壞斑塊的穩(wěn)定性。有研究結(jié)果顯示腦梗死患者中存在不穩(wěn)定性斑塊者血漿纖維蛋白原的水平顯著高于穩(wěn)定斑塊者，故血漿纖維蛋白水平與頸動(dòng)脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定性呈正相關(guān)。研究表明，F(xiàn)G促進(jìn)血管內(nèi)膜吸附脂蛋白，增加脂質(zhì)在纖維斑塊中的聚集。FG濃度＞5g／L時(shí)，血栓形成的危險(xiǎn)會(huì)增加4倍。

1.3 C反應(yīng)蛋白（CRP）研究［3］表明，CRP是由肝臟合成的對(duì)急性感染或炎癥反應(yīng)所產(chǎn)生的一種主要的急性反應(yīng)期蛋白，是動(dòng)脈粥樣硬化病理過程中的炎癥標(biāo)志物，在正常人血清中含量甚微，而急性炎癥反應(yīng)階段可迅速增加，能誘導(dǎo)炎癥因子的表達(dá)和釋放，如IL－6、TNF－α。還有直接促炎作用［4］，對(duì)頸動(dòng)脈IMT增厚、斑塊形成和斑塊破裂有促進(jìn)作用；值得一提的是，hs－CRP是炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，可反映動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度。

TNF－α主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡及刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，促使血栓形成，還可刺激炎癥因子生成，直接發(fā)揮促炎作用［5］。IL－6是肝細(xì)胞產(chǎn)生CRP的最主要刺激因子，在炎癥調(diào)節(jié)中發(fā)揮核心作用，通過細(xì)胞和體液免疫影響炎癥反應(yīng)、宿主防御和組織損傷。在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過程中，hs－CRP、TNF－α及IL－6三者相互依存、相互作用，使血管內(nèi)皮發(fā)生病理變化，導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，最終發(fā)生斑塊破裂引起腦梗死。因此，通過檢測(cè)血清hs－CRP、血漿IL－6、TNF－α水平可在一定程度上反映動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展情況及嚴(yán)重程度。炎癥性指標(biāo)和頸動(dòng)脈粥樣硬化之間有相關(guān)性，其中單核細(xì)胞比例對(duì)頸動(dòng)脈IMT增厚及斑塊形成均存在獨(dú)立性，說明單核細(xì)胞增高與頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度及斑塊的形成存在正比關(guān)系。

較穩(wěn)定斑塊患者相比，不穩(wěn)定斑塊患者血清中hs－CRP和IL－6水平明顯升高，說明頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性是通過炎癥因子相互作用，并參與動(dòng)脈硬化的發(fā)展導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，最終破裂。腦梗死的重要病因是頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊破裂。因此斑塊的不穩(wěn)定性與炎癥因素密切相關(guān)［6］。

1.4基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用，能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，促進(jìn)粥樣斑塊“纖維帽”的降解，最終導(dǎo)致粥樣斑塊破裂，從而產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥。大量研究表明，在人動(dòng)脈粥樣斑塊中，MMP－9的表達(dá)增加，并且MMP－9高表達(dá)與斑塊破裂有關(guān)。通過對(duì)207例頸動(dòng)脈狹窄≥50%患者追蹤4a，Elddrup等發(fā)現(xiàn)血漿MMP－9升高患者發(fā)生一側(cè)腦梗死的比率升高；血漿高M(jìn)MP－9伴頸動(dòng)脈不穩(wěn)定性斑塊患者發(fā)生一側(cè)腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)比血漿低MMP－9伴穩(wěn)定性斑塊患者大。血漿中MMP－9的高水平反映了斑塊向不穩(wěn)定，易破裂方向發(fā)展的過程，最終使頸動(dòng)脈不穩(wěn)定性斑塊患者發(fā)生一側(cè)腦梗死，血漿MMP－9升高提示頸動(dòng)脈狹窄患者發(fā)生腦梗死風(fēng)險(xiǎn)增加。血清MMP－9可作為動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定及腦梗死病情活躍的標(biāo)志物。

2 腦梗死危險(xiǎn)因素與頸動(dòng)脈斑塊的關(guān)系

2.1高血脂和頸動(dòng)脈斑塊的關(guān)系國內(nèi)外研究表明，脂肪代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素，其中膽固醇是構(gòu)成頸動(dòng)脈硬化斑塊的主要成分。尤其LDL被認(rèn)為是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成的元兇。載脂蛋白B（Apo－B）的4種顆粒都有致動(dòng)脈粥樣硬化作用，分別是：VLDL、中密度脂蛋白、大而漂浮的LDL、小而密LDL顆粒（能夠更好地預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程）。TC、LDL－C、HDL－C、Apo－a I、Apo－B、non－HDLC、Lp（a）、LDL－C／HDLc、Tc／HDL－C已被公認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中，Apo－B／Apo－a I是最強(qiáng)的頸動(dòng)脈出現(xiàn)斑塊的單個(gè)脂類危險(xiǎn)因素。而血漿中增高的LDL可以引起炎性因子產(chǎn)生和單核細(xì)胞聚集［7］，LDL在氧自由基等作用下進(jìn)行氧化修飾，在大量單核巨噬細(xì)胞沉積下，通過低密度脂蛋白氧化修飾作用，形成富含泡沫細(xì)胞的脂紋，導(dǎo)致粥樣硬化斑塊形成。Zhang Q等［8］研究表明，降血脂治療可以改變MI，甚至可消退斑塊。提示我們?cè)趧?dòng)脈粥樣硬化一級(jí)、二級(jí)預(yù)防中，特別是在血脂正?；驕p低的人群中，更加注重Apo－B／Apo－aI這一反應(yīng)體內(nèi)促／抗動(dòng)脈粥樣硬化力量是否平衡的血脂指標(biāo)，而不是只注重LDL－C或HDL－C。顯然，降血脂對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有積極的治療作用。

2.2高血壓和頸動(dòng)脈斑塊的關(guān)系高血壓被所有研究過的地區(qū)、國家證明是各種類型腦卒中的最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，頸動(dòng)脈粥樣硬化是腦梗死發(fā)病的主要病理生理基礎(chǔ)［9］，且高血壓患者常伴有頸動(dòng)脈斑塊形成。斑塊表面發(fā)生破裂或潰瘍是血壓對(duì)斑塊表面的機(jī)械沖擊力作用結(jié)果，較高的血壓更易使存在斑塊的血管發(fā)生擴(kuò)張或痙攣，若斑塊長時(shí)間受到這種沖擊力作用，將導(dǎo)致血管壁變形而出現(xiàn)扭轉(zhuǎn)，長時(shí)間的受力會(huì)使斑塊不穩(wěn)定性增加，最終脫落。在臨床研究中對(duì)收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓及脈壓與斑塊表面潰瘍的關(guān)系進(jìn)行了分析，Lovett JK等發(fā)現(xiàn)，斑塊表面潰瘍與脈壓和收縮壓的高低有密切的關(guān)系，但這種關(guān)系收縮壓較脈壓弱，但是在舒張壓和平均動(dòng)脈壓上沒有這種相關(guān)聯(lián)的關(guān)系，因此導(dǎo)致斑塊表面潰瘍較強(qiáng)的獨(dú)立因素是脈壓。促進(jìn)斑塊表面的破裂與潰瘍的血流動(dòng)力學(xué)是較高的脈壓，更容易使管壁產(chǎn)生大幅度的位移。此研究還得出脈壓的高低與繼發(fā)性心腦血管病的發(fā)生相關(guān)。

Ruiz－Ares G和Fryer T D等研究認(rèn)為顱內(nèi)的血流動(dòng)力學(xué)和栓塞的發(fā)生都與頸部粥樣硬化有關(guān)［10－11］。頸動(dòng)脈作為顱內(nèi)前循環(huán)動(dòng)脈的上源血管，是腦前循環(huán)供血的主要來源，頸動(dòng)脈斑塊的斷裂或出血以及血栓形成都可以使動(dòng)脈突然閉塞，血流中斷，從而發(fā)生腦梗死［12－13］。因此高血壓也是頸動(dòng)脈斑塊形成的危險(xiǎn)因素之一。

2.3糖尿病和頸動(dòng)脈斑塊的關(guān)系研究表明［14］，糖尿病患者頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生率顯著高于血糖正常人群。長期的高血糖可引起血管內(nèi)皮功能障礙。致內(nèi)膜損傷從而啟動(dòng)血管動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程；血糖的升高還可影響氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、凝血酶原等；此外，糖尿病患者合并胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝紊亂。以上因素均促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。糖尿病患者大多存在高脂血癥，這是由于高血糖的存在影響脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致高凝血癥和腦動(dòng)脈硬化，造成血循環(huán)障礙，而發(fā)生腦梗死。血脂異常是腦梗死的危險(xiǎn)因素，而糖尿病患者以TG升高為主，腦梗死患者積極控制血脂仍有重要意義。

2型糖尿病大血管病變除心、腦、腎之外尚有周圍血管病變，其原理改變主要是動(dòng)脈粥樣硬化，而脂代謝紊亂是造成動(dòng)脈粥樣硬化的主要因素。頸動(dòng)脈硬化斑塊可作為動(dòng)脈粥樣硬化程度的指標(biāo)，頸動(dòng)脈內(nèi)膜－中膜厚度可作為反映頸動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的指標(biāo)。頸部血管病變?yōu)槌Ｒ姷囊环N，LDL水平升高為2型糖尿病并頸部血管病變的一項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素。吳毓敏等人的調(diào)查研究表明血糖水平波動(dòng)明顯患者中，內(nèi)膜－中膜厚度增厚，斑塊長度延長和厚度增加，且頸動(dòng)脈粥樣硬化程度較重，因此發(fā)生缺血性腦血管病的概率明顯增高，恢復(fù)較慢，住院時(shí)間長，預(yù)后較差，并且腦梗死的復(fù)發(fā)率也顯著增高［15］。秦琳等［16］研究表明，早期的血糖異常技能加速頸動(dòng)脈粥樣硬化的形成、降低腦血流量及神經(jīng)細(xì)胞損傷等。因此對(duì)頸部血管病變的防治除調(diào)節(jié)血脂外，對(duì)血糖的控制也至關(guān)重要，為腦血管病的預(yù)防提供臨床依據(jù)。

2.4高同型半胱氨酸與頸動(dòng)脈斑塊的關(guān)系2011年馬菊香和胡俊祥等人研究發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸過高者其患上缺血性心、腦血管疾病的概率就會(huì)明顯增多，而且被認(rèn)為血清內(nèi)高半胱氨酸的高水平是潛在心血管疾病的標(biāo)記，亦即高同型半胱氨酸血癥是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［17－18］。

Hcy的毒性作用可能通過血管內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）損傷和功能紊亂，炎性因子作用，代謝相關(guān)酶基因突變及代謝輔助因子缺乏等機(jī)制發(fā)揮作用，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化從而促進(jìn)腦梗死。EPCs通過直接合成或再生發(fā)育為成熟內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞在調(diào)節(jié)和維持血管系統(tǒng)健康起重要作用。研究顯示，腦梗死患者的血漿Hcy水平與EPCs數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，Hcy可能加速EPCs衰老。因此Hcy升高可能通過抑制EPCs數(shù)量或促進(jìn)EPCs衰老，使血管內(nèi)皮損傷，加速動(dòng)脈粥樣硬化，參與腦梗死發(fā)生。細(xì)胞和動(dòng)物研究均表明Hcy升高可影響EPCs功能，降低NO生物利用度，促進(jìn)內(nèi)皮氧化損傷和刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，過氧化反應(yīng)增強(qiáng)，影響凝血系統(tǒng)，使機(jī)體處于一種高凝狀態(tài)［19－20］，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展，使患者極易患腦梗死；Hcy可能通過引起動(dòng)脈壁的順應(yīng)性降低而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。

Hcy升高后，Hcy致動(dòng)脈粥樣硬化可能有血管內(nèi)皮功能損害、氧化應(yīng)激反應(yīng)、DNA低甲基化參與，以及對(duì)血管平滑肌的作用等［21］。其產(chǎn)生諸多細(xì)胞活性物質(zhì)，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞損害，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，影響凝血－纖溶系統(tǒng)及促進(jìn)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，啟動(dòng)一系列動(dòng)脈粥樣硬化過程，從而導(dǎo)致頸動(dòng)脈狹窄。頸動(dòng)脈硬化程度越重者其Hcy水平越高，陳春暖等［22－23］研究說明高同型半胱氨酸血癥與腦梗死、頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生有一定關(guān)系。

3 問題與展望

頸動(dòng)脈粥樣硬化是一種多病因疾病，頸動(dòng)脈斑塊形成是導(dǎo)致缺血性腦血管病的重要病因。識(shí)別這些腦梗死的危險(xiǎn)因素和斑塊的形成機(jī)制及其之間的相互作用、相互影響關(guān)系，應(yīng)對(duì)多種危險(xiǎn)因素進(jìn)行控制，及早給予干預(yù)治療，對(duì)臨床腦梗死的治療有一定的指導(dǎo)意義。從而延緩頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，對(duì)預(yù)防腦梗死發(fā)生有重要的臨床意義。從而研究新的方法治療腦梗死及心血管事件的發(fā)生。頸動(dòng)脈斑塊的炎性機(jī)制還有待于學(xué)者們更深層次的研究，如CRP在斑塊形成過程中的具體機(jī)制，是否起到作用，仍然存在爭議。其次，血脂異常是公認(rèn)的斑塊形成的成因，但血脂各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)斑塊的影響仍不明確。還有不太肯定的是降血脂治療與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的流行病學(xué)及臨床調(diào)研研究。

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