原發(fā)痛經的發(fā)病機制研究進展

黃小琴 李成志

（重慶醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院，省部共建超聲醫(yī)學工程國家重點實驗室培育基地，超聲醫(yī)學工程重慶市重點實驗室，重慶400016）

原發(fā)痛經的發(fā)病機制研究進展

黃小琴 李成志

（重慶醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院，省部共建超聲醫(yī)學工程國家重點實驗室培育基地，超聲醫(yī)學工程重慶市重點實驗室，重慶400016）

痛經是婦科最常見的疾病之一，痛經分兩種，即原發(fā)性和繼發(fā)性，前者生殖器官無器質性病變，后者是由盆腔器質性病變所致。而罹患原發(fā)性痛經（PD）者占多數(shù)，近年國內外對其發(fā)病機制的研究不斷深入，原發(fā)痛經的發(fā)病機制牽涉神經，精神，內分泌，飲食，營養(yǎng)等多方面改變，特別是原發(fā)痛經子宮肌層血流的特征性改變，同時PG、OT、E2等多種物質亦參與了痛經的發(fā)作。本文擬就原發(fā)性痛經發(fā)病機制的研究進展進行綜述。

原發(fā)痛經；子宮血流；前列腺素；縮宮素

痛經是婦科最常見的癥狀之一，是指月經前，月經后或月經期出現(xiàn)下腹墜脹、疼痛，伴腰酸或其他不適，疼痛嚴重時可影響生活及工作質量。痛經分兩種，即原發(fā)性和繼發(fā)性，前者生殖器官無器質性病變，后者是由盆腔器質性病變所致[1]。原發(fā)性痛經大多開始于月經來潮或月經來潮前數(shù)小時，常為絞痛，痙攣性，持續(xù)1/2～2h。在劇烈腹痛后，轉為中等程度陣發(fā)性疼痛，可持續(xù)12～24h。經血流出暢通后疼痛漸漸消失，也偶有需要臥床2～3d的患者。疼痛部位多為小腹，嚴重的可放射到腰骶部或股前內側。約一半的患者伴有胃腸道和心血管癥狀，偶有暈厥及虛脫[2]。

原發(fā)痛經的發(fā)病率較高，據(jù)我國 1980年的抽樣調查，痛經的發(fā)病率33.19%，而原發(fā)痛經占36.06%，有13.55%嚴重影響工作。其中少女中的原發(fā)痛經占75%。在加拿大，近2011年的流行病學調查中發(fā)現(xiàn)：60%的婦女有中到重度原發(fā)痛經，其中51%的痛經婦女日常生活受到影響，17%的重度痛經患者因痛經而缺工或缺課[3]。在馬來西亞的中學生流行病學調查，有69.4%的被調查的女生經歷過原發(fā)痛經[4]。Sultan 等報道少女原發(fā)性痛經的發(fā)生率為43%～91%[5]。所以重視原發(fā)痛經的機制研究十分必要。

1 子宮平滑肌不協(xié)調的劇烈收縮

子宮是一壁厚腔小的肌性中空器官，子宮肌層為子宮壁最厚的一層，其中功能上比較特殊的是黏膜下肌層，子宮黏膜下肌層與子宮內膜類似，黏膜下肌層雌、孕激素受體的表達也表現(xiàn)為周期性形式，而其外部的肌層并無此表現(xiàn)。在雌、孕激素的控制下，非孕期子宮產生各種形式的收縮，這種收縮表現(xiàn)為有節(jié)律、自發(fā)性的收縮和舒張，此收縮被稱為“蠕動樣收縮”。這種收縮時是無痛的，參與調控月經的來潮、精子的輸送、受精卵的轉運及種植等生理過程，而異常的子宮收縮可導致異位妊娠、流產、經血逆流、痛經及子宮內膜異位等疾病[6]。痛經的主要表現(xiàn)為子宮平滑肌的病理性收縮，即痙攣性收縮，表現(xiàn)為子宮肌張力增高，收縮幅度增加等。這種子宮平滑肌不協(xié)調的劇烈收縮，使收縮間歇期間子宮無法得到適當?shù)姆潘?，這種情況下，血液流動受到限制，子宮的氧氣供給受到約束，導致厭氧代謝物貯積，刺激疼痛神經元，從而引起痛經。

2 痛經時子宮血流變化

痛經時子宮血流：常規(guī)認為，痛經是子宮痙攣后導致子宮缺血而引起的。但Royo等[7]研究發(fā)現(xiàn)痛經患者在經行初期子宮肌層血流增加，可導致痛經。對此問題，Altuny等[8]利用三維彩色超聲發(fā)現(xiàn)，患者在行經第一天子宮左、右動脈及子宮弓狀動脈的血管搏動指數(shù)（PI）和阻力指數(shù)（RI）明顯高于黃體中期階段（P＜0.001），同時亦高于非痛經女性月經第1天時（P＜0.05）。而痛經患者與非痛經患者在黃體中期階段的PI和RI差異無統(tǒng)計學意義。我國徐曉旭[9]等研究也發(fā)現(xiàn)痛經程度越重，較細動脈分支血流阻力越增高。因此痛經的患者雖然子宮內血流增多.但是血流阻力增高，這可能引起子宮血管收縮而導致疼痛。而且痛經的嚴重程度與子宮動脈較細分支血流灌注阻力有關[10]。

3 目前從分子水平研究發(fā)現(xiàn)參與痛經的物質

3.1 前列腺素（PG）：前列腺素是一類化學結構相似，具有廣泛生理活性的不飽和脂肪酸.其含量甚微，但活性極強。它的改變被認為是形成痛經的根本機制。在非妊娠子宮.子宮內膜合成的前列腺素（PGs）主要為前列腺素E2（PGE2）和前列腺素F2α（PGF2α）。有實驗表明子宮平滑肌細胞自身可在激素和某些介質的特定作用下產生各種不同的前列腺素物質，而且又是PGs的靶細胞。它合成的前列腺素參與調節(jié)子宮肌細胞的收縮和舒張。PGE2和PGF2α對子宮平滑肌作用不同，PGE2使非妊娠子宮平滑肌松弛，妊娠子宮平滑肌收縮；而PGF2α則對非妊娠及妊娠予宮均是收縮作用。在月經周期中，內膜的PGE2與PGF2α含量呈周期性變化，黃體期和月經期子宮內膜產生的前列腺素增多，子宮內膜中PGE2與PGF2α的比值也不相同，在黃體期PGE2的含量比PGF2α高，月經期則相反，PGF2α的含量明顯增加。大量試驗均證實.痛經患者內膜及經血中PGE2和PGF2α的濃度顯著高于非痛經患者，而且經血中PGF2α水平與痛經嚴重程度呈正相關.由于PGF2α與PGE2對非妊娠子宮的作用機制不同，一旦內膜產生和釋放PGF2α增多，二者比值就會升高，PGF2α作用于螺旋小動脈壁上的PGF2α受體，引起子宮平滑肌收縮，子宮肌收縮幅度增加，張力增高，從而子宮血流減少，子宮缺血，骨盆神經末梢對化學、物理刺激痛閾減低等。由于這種子宮的不正常收縮，導致缺血及缺氧，酸性代謝產物堆積于肌層而出現(xiàn)痛經。

3.2 催產素（OT）：以往認為催產素與痛經關系不大。但近來研究證實，在非孕子宮的內膜組織、子宮平滑肌細胞都有含有縮宮素受體（OTR）[11]，但在正常非妊娠子宮OTR表達較少。病理狀態(tài)下子宮OT及OTR均增加。催產素導致痛經的原理是它本身與催產素受體結合后通過細胞內生化途徑引起子宮足夠收縮致痛經，另外它還與其他多種物質相互作用導致痛經。

3.3 雌二醇（E2）和孕酮（P）：高雌激素使PGF2α在月經前期生成增加；孕激素使雌二醇轉化為雌酮，雌酮無活性，從而可降低前列腺索的生成，從而使子宮平滑肌收縮降低，緩解痛經，很多實驗證明痛經婦女的第二雌激素高峰高于非痛經婦女[12]。

3.4 內皮素（ET）、一氧化氮（NO）：ET是一種由21個氨基酸組成的生物活性肽，它含3個異構體，即ET-1、ET-2、ET-3，其中ET-l主要存在于子宮組織中，ET-1是目前了解的最強的血管收縮劑，且又是血管內皮損傷性疾病中重要的致病因子。ET和NO在內膜中均存在的血管活性因子，但作用相反，它們以旁分泌方式在局部調節(jié)子宮血管張力及血流量。NO可通過一氧化氮-環(huán)鳥甘酸（NO-cGMP）途徑表現(xiàn)為致痛和鎮(zhèn)痛雙重作用。ET-1與受體結合后，促進子宮平滑肌及血管收縮，引起疼痛。

3.5 鈣（Ca2+）：痛經發(fā)生時，子宮出現(xiàn)缺血一再灌注損傷，使Ca2+流入細胞內，細胞內Ca2+超負荷導致細胞能量耗竭、細胞膜損傷，從而子宮平滑肌攣縮，子宮張力增強而痛經。最經研究表明，Ca2+超載可以導致細胞核穩(wěn)失衡，這一切均引起并加重了子宮肌缺血再灌注損傷。

3.6 加壓素（AVP）：AVP通過作用于子宮靜脈的加壓素受體，引起子宮肌層缺血，AVP也與其他物質相互作用加重痛經。

3.7 β-內啡肽（β-EP）：β-EP它是一類有嗎啡樣活性的神經多肽，有內源性鎮(zhèn)痛作用。子宮腔液及子宮內膜中均存在內啡肽，β-EP受性激素調控，孕酮使β-EP的分泌增加，但雌二醇卻抑制孕酮對β-EP的作用。所以，黃體期β-EP濃度降低使子宮活動功能失常，被認為是發(fā)生痛經的原因之一。

3.8 白三烯（LTs）本身就是致炎，致痛物質，從而可致痛經。

4 參與痛經各物質間的相互作用

4.1 OT與E2：在月經周期正常和絕經后的婦女，子宮OTR水平與E2無關。近來研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)現(xiàn)痛經婦女雌二醇第二高峰的濃度高于非痛經婦女。異常增高（即病理狀態(tài)）的E2可增加大鼠子宮和人蛻膜培養(yǎng)物中OT基因的表達[13]。E2分泌量異常增加也會使子宮肌層的OTR的合成增加。而且在病理狀態(tài)下通過E2和（或）OT的刺激也可以使子宮OTR高表達[14-15]，而子宮對OT的敏感性依賴于受體密度。這樣就增加子宮平滑肌對縮宮素的敏感性。

4.2 OT與PG：OT與PG存在這樣一個正反饋，OT可促進PG合成和釋放，OT與內膜細胞的0TR結合后，可激活磷酸肌醇循環(huán)，作為第二信使的甘油二酯活化蛋白激酶C，從而作用于花生四烯酸誘導內膜合成PGF2α[16]。PG又刺激OTR的高表達，而且PGE2與PGF2α協(xié)同OTR高表達更明顯。賈瑞結等從細胞學角度證實了PG可刺激OTR合成。實驗顯示，PGE2、PGG2α與PGF2α共作用可使人子宮平滑肌細胞中OTR的表達增加，且PGE2與PGF2α有協(xié)同作用，共同作用時較PGE2、PGFα單獨作用對增加OTR表達更強[17]。

4.3 OT與鈣：研究發(fā)現(xiàn)OT與受體結合后直接作用于子宮肌細胞，通過磷酸肌醇（IB）合成，導致肌細胞膜上的激素或電壓受影響從而調控細胞外鈣內流誘發(fā)痛經[18]。另外，當OT與受體結合后還能動員內質網和肌漿網中的細胞內鈣釋放，引起宮縮。

4.4 ET-1與PGF2α：ET-1含量增加，內源性ET促進花生四烯酸合成，與E2一起促進PGF2α的合成與釋放，導致痛經加重。ET除其直接收縮血管外，還可和PGF2α協(xié)同作用，使內膜血流和血管床發(fā)生變化，所以ET對內膜的調節(jié)作用可能強于PGF2α。子宮內膜細胞ET受體位點多于PGF2α的受體結合位點。

4.5 OT與ET-l的相關性：OT與ET-l，一氧化氮（NO）含量變化密切相關。由OT所致的痛經模型大鼠子宮組織ET一1含量顯升高，NO含量降低。ET-1其含量升高導致痛經發(fā)生，NO生成量增多時抑制子宮收縮[19]。

4.6 AVP與PGF2α：AVP也可促進PGF2α合成，加重痛經。AVP增加子宮平滑肌對縮宮藥物的敏感性致痛經

5 其他因素

子宮發(fā)育差、子宮位置不正常、遺傳因素、營養(yǎng)因素、神經、精神因素、內分泌因素等均可能是引起痛經的原因。

5.1 子宮發(fā)育不良、子宮位置異?？蓪е陆浹鞒鍪茏?，出現(xiàn)痛經。

5.2 神經，精神，內分泌系統(tǒng)：2011版歐洲泌尿學會（EAU）-慢性盆腔疼痛診斷指南[20]指出慢性疼痛與中樞神經系統(tǒng)（CNS）的改變可能影響了機體對刺激的感受，導致機體產生感覺異常（對非疼痛刺激感到疼痛）和痛覺過敏（對痛刺激感到超常的疼痛）。而子宮敏感會出現(xiàn)性交痛和痛經。Tu CH等研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)痛經伴隨著腦代謝異常[21]。宋云娥等研究發(fā)現(xiàn)[22]艾灸關元穴治療痛經是由于艾灸關元穴引起多個疼痛相關腦區(qū)的局部一致性改變。據(jù)資料報道，青春期少女心理發(fā)育不成熟，認知能力不足，常常抑郁、焦慮，這些負面情緒使子宮峽部張力增加從而導致痛經；或者負面情緒引起心理失衡，神經內分泌紊亂從而刺激子宮導致痛經，或負面情緒影響其痛經的表達，誘發(fā)痛經或使痛經的強度加重[23]。Wang等[24]的研究發(fā)現(xiàn)痛經發(fā)生率隨著應急水平的增加而增加。上述研究均證實痛經與神經系統(tǒng)及精神因素有關。

5.3 M飲食，營養(yǎng)：促進“不良”前列腺素PGE2生成的物質食物中所含的必需脂肪酸（EFAs）為制造前列腺素提供原料，當人體攝入的必需脂肪酸其質和量失去平衡或受到外界干擾時，良性前列腺素（PGE2、PGF2）的生成軌道便會偏向不良性前列素，導致不良性前列腺素（PC，E2）生成增多?；ㄉ南┧崾侵圃霵GE2的原料，而從主要含在奶制品和肉類當中，意味著從飲食中除去或減少這類食品有益于痛經的緩解。

總之，原發(fā)痛經的發(fā)病原因目前仍未完全清楚，雖然已發(fā)現(xiàn)許多物質參與痛經。PG、OT、E2、ET-1、AVP、Ca2+、血管素、白三烯等，各物質間又相互作用，但為什么痛經患者E2會異常增高仍不清楚，有待進一步研究。精神，心理，營養(yǎng)因素在原發(fā)痛經里也起不可忽略的作用。這提示治療原發(fā)痛經需綜合，多方位治療。

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R711.51

A

1671-8194（2013）34-0054-03

2011年高等學校博士學科點專向科研基金聯(lián)合資助課題（20115503110008）