萬古霉素給藥方案的研究進(jìn)展

劉 偉，朱 瑩，王 開，李光輝

萬古霉素是臨床治療甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）所致各種嚴(yán)重感染的藥物，在臨床中的使用日趨廣泛。作為治療MRSA感染的首選抗菌藥物，其相關(guān)研究也越來越多。萬古霉素的不同給藥方案一直存在爭議。現(xiàn)就國內(nèi)外萬古霉素給藥方案的臨床研究進(jìn)展作一綜述。

一、給藥劑量

萬古霉素對革蘭陽性菌有良好抗菌作用。其對MRSA和甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）的MIC90為0.5～1.0mg／L，對凝固酶陰性葡萄球菌包括甲氧西林敏感及耐藥菌株（MSCNS和MRCNS）的MIC90為2 mg／L，對化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌的MIC90為0.5 mg／L，對草綠色鏈球菌的MIC90為0.5～1.0mg／L。萬古霉素敏感糞腸球菌的MIC90為1～2 mg／L，艱難梭菌為1～2 mg／L［1］。臨床上少數(shù)MRSA感染患者應(yīng)用萬古霉素治療失敗的情況引起了臨床醫(yī)師及感染學(xué)界的關(guān)注。國內(nèi)胡付品等［2］報(bào)道MRSA對萬古霉素敏感率仍為100%；在200株血液分離的MRSA菌株中，異質(zhì)性萬古霉素中介金葡菌（hVISA）占13%，萬古霉素中介金葡菌（VISA）1株。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，萬古霉素血藥濃度＜10 mg／L與VISA和hVISA的出現(xiàn)有關(guān)。

盡管萬古霉素是時(shí)間依賴型抗菌藥物，但曲線下面積與最低抑菌濃度比值（AUC／MIC）是預(yù)測其抗菌活性的最佳藥動學(xué)／藥效學(xué)參數(shù)［3］。動物和人體研究數(shù)據(jù)表明，AUC／MIC值≥400能夠達(dá)到臨床療效。然而，由于AUC／MIC計(jì)算的可操作性較低，并且谷濃度與萬古霉素暴露量的AUC／MIC有良好相關(guān)性，所以推薦谷濃度和MIC為監(jiān)測參數(shù)。對大多數(shù)腎功能正常的成人患者，如MIC≤0.5 mg／L，萬古霉素1 g／次，每12小時(shí)給藥1次的給藥方案，能夠達(dá)到AUC／MIC值≥400。但MIC 1～2 mg／L時(shí)，應(yīng)增加給藥劑量以達(dá)到谷濃度15 mg／L；而當(dāng)MIC＞2 mg／L時(shí)，很難通過增加劑量達(dá)到AUC／MIC值≥400，應(yīng)考慮選用其他抗菌藥物。

美國感染學(xué)會在2010年MRSA感染治療指南中推薦萬古霉素初始劑量應(yīng)按患者實(shí)際體質(zhì)量計(jì)算（15～20 mg／kg，8～12 h／次），后續(xù)劑量則按實(shí)際血藥谷濃度（谷濃度為在第4次給藥前抽血測得的濃度）調(diào)整；并建議治療嚴(yán)重MRSA感染（包括肺炎、腦膜炎、血流感染等）應(yīng)達(dá)到更高谷濃度（15～20 mg／L）的萬古霉素［4］。為迅速達(dá)到目標(biāo)谷濃度15～20 mg／L，可考慮給予負(fù)荷劑量25～30 mg／kg。當(dāng)每次萬古霉素劑量＞1 g時(shí)（如1.5和2 g），輸液時(shí)間應(yīng)延長為1.5～2 h。

目前，國內(nèi)尚缺乏關(guān)于提高谷濃度后的臨床療效和安全性的相關(guān)報(bào)道，國外的研究結(jié)果也不盡相同。因此，仍需進(jìn)一步研究探討萬古霉素谷濃度提高后的臨床療效和安全性。

二、給藥途徑

（一）口服給藥 由于萬古霉素口服后的吸收量極少，故口服給藥常用于治療艱難梭菌引起的結(jié)腸炎，每日500 mg～2 g，分3～4次給藥，療程7～10 d。

（二）胃腸外給藥（靜脈給藥）間歇靜脈滴注是萬古霉素說明書推薦的唯一給藥方式。通常劑量為每天2 g，可分為每6小時(shí)500 mg或每12小時(shí)1 g。每次給藥劑量用5%葡萄糖液100～200 mL或0.9%NaCl溶解稀釋后，通過靜脈滴注給藥，每次滴注時(shí)間至少60 min［5］。

有臨床試驗(yàn)報(bào)道了間歇和持續(xù)靜脈滴注萬古霉素的藥效學(xué)和藥動學(xué)比較研究。James等［6］的隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)研究結(jié)果表明，用體外殺菌活性作為判斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，萬古霉素間歇和持續(xù)靜脈滴注差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Klepser等［7］的前瞻性隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)研究同樣發(fā)現(xiàn)，與間歇靜脈滴注相比，持續(xù)靜脈滴注并未顯著提高萬古霉素的抗菌活性。另一項(xiàng)多中心、前瞻性的隨機(jī)對照研究，在119例MRSA嚴(yán)重感染（血流感染35%，肺部感染41%）患者中比較24 h兩種給藥方案的臨床療效和安全性等。持續(xù)滴注組負(fù)荷劑量為15 mg／kg，滴注60 min后每日20 mg／kg（目標(biāo)谷濃度為20～25 mg／L），間歇滴注組15 mg／kg，每12小時(shí)1次（目標(biāo)谷濃度為10～15 mg／L）。結(jié)果顯示，持續(xù)滴注組患者的病死率（18%對12%）和治療失敗率（21%對19%）略高于間歇滴注組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［8］。

Rello等［9］的回顧性研究結(jié)果則發(fā)現(xiàn)，持續(xù)靜脈滴注萬古霉素治療肺部感染具有更好的臨床療效。在該研究中接受持續(xù)滴注的75例肺炎患者與間歇滴注相比，具有更低的病死率（25%對54.2%，P＝0.02）。另一項(xiàng)多中心、前瞻性的非對照研究在44例慢性骨髓炎患者中比較了兩種給藥方案的療效和安全性［10］。該研究納入患者的平均年齡為56.7歲，萬古霉素治療目標(biāo)谷濃度為20～25 mg／L。持續(xù)給藥組給藥方案為40 mg／kg，滴注24 h；間歇給藥組為20 mg／kg，每次滴注時(shí)間60 min，每12小時(shí)1次。間歇給藥組和持續(xù)給藥組的谷濃度分別為（21.7±9.3）mg／L和（26.0±6.1）mg／L，療程分別為9.4周和14.4周。治療結(jié)束后12個(gè)月隨訪，間歇給藥組治愈率為77.8%，持續(xù)給藥組為94.4%。兩組治愈率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.25）。治療第6周，持續(xù)給藥組未發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者比率顯著高于間歇給藥組（95%對57%，P＝0.005）；并且因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)的間歇給藥組患者比率顯著高于持續(xù)給藥組（42.9%對8.7%，P＝0.03）。間歇給藥組9例患者發(fā)生不良反應(yīng)，其中4例急性腎損傷，2例過敏反應(yīng)，以及重度嗜中性白血球減少癥、導(dǎo)管靜脈炎和重度抑郁癥各1例；持續(xù)給藥組2例患者發(fā)生導(dǎo)管靜脈炎。Man等［11］對持續(xù)和間歇滴注給藥方式的文獻(xiàn)進(jìn)行了薈萃分析。通過Pubmed／Medline，Embase等數(shù)據(jù)庫，篩選了所有人體持續(xù)或間歇滴注萬古霉素的試驗(yàn)后，排除無對照組以及比較持續(xù)或間歇腹腔內(nèi)給藥的研究，選定了9篇臨床研究報(bào)告。1篇兒童研究，8篇成人研究。最高證據(jù)級別（Ⅰ級）的3項(xiàng)研究中，1項(xiàng)證實(shí)了持續(xù)滴注萬古霉素的藥效學(xué)優(yōu)勢。在中等證據(jù)級別（Ⅱ級）的6項(xiàng)研究里，僅3項(xiàng)研究顯示持續(xù)滴注給藥方式的藥效學(xué)和藥動學(xué)優(yōu)勢，并且臨床療效結(jié)果也不一致。作者認(rèn)為，綜述里的研究證據(jù)不支持萬古霉素持續(xù)滴注。

目前，美國傳染病學(xué)會（IDSA）的指導(dǎo)原則不推薦持續(xù)滴注萬古霉素，認(rèn)為持續(xù)滴注較間歇滴注對改善患者病情并無幫助［12］。故還需進(jìn)行更多隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)以探討萬古霉素持續(xù)或間歇滴注對臨床療效及安全性的影響。

（三）鞘注給藥或腦室內(nèi)給藥 萬古霉素治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)，全身靜脈給藥對大多數(shù)患者可達(dá)到治療效果。當(dāng)腦室內(nèi)置腦脊液分流器或梗阻性腦水腫患者全身給藥，感染部位不能達(dá)到有效藥物濃度時(shí)，少數(shù)情況下可采用鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)給藥。但是關(guān)于萬古霉素的局部應(yīng)用，普遍認(rèn)為腦室系統(tǒng)容積小，易引發(fā)神經(jīng)根刺激癥狀，甚至抽搐、昏迷或死亡［13］。鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)給藥不是萬古霉素說明書推薦的給藥方式。美國藥監(jiān)局至今未批準(zhǔn)任何專供腦室內(nèi)給藥的抗菌藥物［14］。

Ricard等［15］的前瞻性多中心性研究表明，MRSA腦膜炎患者在靜脈滴注萬古霉素2 d后（初始劑量15 mg／kg后持續(xù)滴注60 mg·kg－1·d－1），血藥濃度達(dá)到25.2 mg／L（范圍：14.2～39.0mg／L），腦脊液藥物濃度可達(dá)到7.9 mg／L（范圍：3.1～22.3 mg／L），并且血清和腦脊液藥物濃度正相關(guān)。

然而，由于萬古霉素可透過正常腦脊髓膜進(jìn)入腦脊液的有效濃度有限，所以當(dāng)患者對靜脈滴注給藥無臨床反應(yīng)時(shí)可考慮鞘注給藥或腦室內(nèi)給藥［16］。目前關(guān)于萬古霉素腦室內(nèi)給藥治療成人腦膜炎的前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)十分有限。Goto等［17］報(bào)道1例MRSA腦膜炎確診患者，在接受靜脈滴注及鞘內(nèi)注射萬古霉素（10 mg／d）1周后，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性。George等［18］報(bào)道，在治療腦膜炎膿毒性黃桿菌引起的腦膜炎時(shí)，萬古霉素靜脈滴注和鞘內(nèi)注射均有效。

萬古霉素鞘內(nèi)注射給藥或腦室內(nèi)給藥更常用于治療腦室炎和顱內(nèi)醫(yī)療裝置相關(guān)性感染。在對50例分流器相關(guān)性腦室炎的綜述中［19］，萬古霉素腦室內(nèi)給藥20 mg／d，同時(shí)與全身性抗生素聯(lián)合用藥治療，總治愈率為66%。Swayne等［20］報(bào)道4例患者接受萬古霉素滴注到分流器中腦室內(nèi)給藥后，均顯示有臨床反應(yīng)。這些接受腦室內(nèi)給藥的患者腦脊液中觀察到較高藥物谷濃度，且無不良反應(yīng)。但Klibanov等［21］報(bào)道，1例患者在接受鞘內(nèi)注射萬古霉素后發(fā)生聽力損傷。

目前萬古霉素腦室內(nèi)給藥優(yōu)化劑量和療程無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Luer等［22］報(bào)道的腦室內(nèi)給藥劑量的范圍較廣，從1～2 mg／d～20 mg／d，通常給藥劑量為10～20 mg／d。報(bào)道的腦脊液穿透率也存在較大個(gè)體差異。鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)給予萬古霉素的用藥劑量、療效及安全性尚待進(jìn)一步研究。因此，萬古霉素顱內(nèi)局部用藥風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)充分權(quán)衡利弊，只有在患者的受益大于風(fēng)險(xiǎn)的情況下，方可在嚴(yán)密觀察下謹(jǐn)慎用藥。

（四）腹腔內(nèi)給藥 萬古霉素易于從腹膜腔吸收，當(dāng)腹膜炎性反應(yīng)時(shí)其吸收量可能增加［23］。有學(xué)者認(rèn)為，存在腹膜炎性反應(yīng)時(shí)，萬古霉素腹膜內(nèi)給藥劑量的74%在6 h后吸收，而不存在腹膜炎性反應(yīng)時(shí)，在相同的時(shí)間段內(nèi)僅吸收51%。國際腹膜透析協(xié)會（ISPD）推薦抗生素腹腔內(nèi)給藥［24］。進(jìn)行腹膜透析的患者，如果患腹膜炎或全身性細(xì)菌感染，可以使用萬古霉素腹腔內(nèi)給藥治療。如果正確使用，能夠在血液和腹腔液中達(dá)到有效治療濃度。根據(jù)藥動學(xué)數(shù)據(jù)，用于持續(xù)性非臥床腹膜透析的備選方案是在第1次隨腹膜透析液灌入時(shí)，以30 mg／kg負(fù)荷劑量的萬古霉素腹腔內(nèi)給藥，在后續(xù)的交換中以1.5 mg／kg的劑量給藥，每6小時(shí)1次或7 mg／kg每天1次［25］。以30 mg／kg的劑量腹腔內(nèi)給藥后，平均血漿萬古霉素濃度第4小時(shí)達(dá)到26.5 mg／L，第6小時(shí)可達(dá)到37 mg／L［26］。然而與全身給藥相比，腹腔內(nèi)給藥的安全性值得進(jìn)一步探討。美國藥監(jiān)局1992年收到51例患者接受腹腔內(nèi)注射萬古霉素后發(fā)生化學(xué)性腹膜炎的報(bào)道，臨床表現(xiàn)包括輕度透析液混濁、嚴(yán)重腹痛和發(fā)熱［27］。

治療腹膜炎最有效的給藥方式一直存在爭議。腹腔內(nèi)給藥可提高感染部位的抗生素濃度，但十分費(fèi)時(shí)，并增加腹膜出現(xiàn)新的細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。萬古霉素全身給藥和腹腔內(nèi)給藥均有效，由于兩種給藥方式的藥動學(xué)特征近似［28］，一項(xiàng)大型多中心的9年臨床試驗(yàn)表明［25］，萬古霉素全身用藥安全、有效，治療腹膜炎的療效（77.2%）與局部腹腔內(nèi)給藥相近［29］。今后需要更多大型臨床試驗(yàn)比較全身和腹腔內(nèi)給藥的療效和安全性。

（五）其他給藥方式 萬古霉素可通過玻璃體內(nèi)注射治療眼內(nèi)炎［30］。推薦劑量為每次1～2 mg，按需可在3～4 d后重復(fù)［31］。動物實(shí)驗(yàn)顯示，連續(xù)3個(gè)月肌內(nèi)注射可引起注射部位肌肉壞死，因此萬古霉素不可肌內(nèi)注射給藥。

三、結(jié)語

綜上所述，作為已在臨床應(yīng)用50余年的藥物，萬古霉素是當(dāng)前研究最多的抗菌藥物之一。隨著萬古霉索給藥方案研究的不斷深入，需對合理的給藥方式和給藥劑量進(jìn)行更多的臨床研究，以提高療效并盡可能降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

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