基于應(yīng)激理論開展中醫(yī)體質(zhì)內(nèi)外環(huán)境適應(yīng)性研究的意義※

● 孫 萌 倪 誠 王 濟 董 偉 李英帥 張惠敏 英 孝 李玲孺 白明華 張 妍

隨著中醫(yī)體質(zhì)學研究的不斷深入，王琦教授已凝練出“稟賦遺傳論”、“生命過程論”、“心身構(gòu)成論”、“環(huán)境制約論”四個基本原理［1］及“體質(zhì)可分”、“體病相關(guān)”、“體質(zhì)可調(diào)”三大關(guān)鍵科學問題［2］。新近《中華中醫(yī)藥學會標準·中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》［3］的發(fā)布與實施，以體質(zhì)類型為依據(jù)的中醫(yī)診斷、治療、方藥等評價系統(tǒng)的建立已在進行之中，探討體質(zhì)形成規(guī)律、體質(zhì)與疾病的關(guān)系及體質(zhì)的有效干預(yù)方法等正在成為中醫(yī)體質(zhì)研究的熱點領(lǐng)域。總體而言，目前該領(lǐng)域主要從先天稟賦開展分子層面的體質(zhì)形成機制研究、從臨床流行病學進行體病相關(guān)研究，而從內(nèi)外環(huán)境角度探討體質(zhì)對其適應(yīng)性及易患疾病、研究體質(zhì)可調(diào)者相對偏少。對此，本文就基于現(xiàn)代應(yīng)激理論開展中醫(yī)體質(zhì)內(nèi)外環(huán)境適應(yīng)性研究的意義及研究中應(yīng)注意的問題探討如下。

1 應(yīng)激理論為中醫(yī)體質(zhì)學“心身構(gòu)成論”和“環(huán)境制約論”研究提供新思路

現(xiàn)代應(yīng)激理論認為，應(yīng)激是機體在對生存環(huán)境中多種不利因素適應(yīng)過程中，實際上或認知上的要求與適應(yīng)和應(yīng)付能力之間不平衡導致的心身緊張狀態(tài)及其反應(yīng)，對應(yīng)激的反應(yīng)性上存在著個體差異，這種差異來自于不同個體的不同身心特點［4］，表明應(yīng)激是環(huán)境與機體交互作用(應(yīng)答體系)的重要界面。應(yīng)激的結(jié)果通常有:一是機體適應(yīng)了外界刺激，并維持了生理平衡(eustress);二是導致機體出現(xiàn)一系列功能、代謝紊亂和損傷，甚至發(fā)病(distress)［5］。

中醫(yī)體質(zhì)學認為，體質(zhì)既稟成于先天，亦關(guān)系于后天。每一個體在生長壯老的生命過程中，因受自然、心理等內(nèi)外環(huán)境中諸多因素的影響而產(chǎn)生適應(yīng)性變化，從而使得體質(zhì)不僅具有相對的穩(wěn)定性，同時還具有對某種致病因子的易感性及心理性格的傾向性。如陰虛體質(zhì)者感邪易從熱化，耐冬不耐夏，不耐受暑、熱、燥邪;其心理特征多表現(xiàn)為性情急躁，外向好動活潑;陽虛體質(zhì)者感邪易從寒化，耐夏不耐冬，易感風、寒、濕邪，其心理特征多表現(xiàn)為性格沉靜內(nèi)向［3］。中醫(yī)體質(zhì)學說的“心身構(gòu)成論”提出體質(zhì)是特定軀體素質(zhì)與一定心理素質(zhì)的綜合體，是“形神合一”思想在中醫(yī)體質(zhì)學說中的具體表現(xiàn);而“環(huán)境制約論”強調(diào)生活條件、飲食構(gòu)成、地理環(huán)境、季節(jié)變化及社會文化因素都對體質(zhì)的形成和發(fā)展產(chǎn)生一定的制約作用［1］。經(jīng)典的體內(nèi)平衡理論認為，在正常穩(wěn)定狀態(tài)下生物血管系統(tǒng)和許多其它生理系統(tǒng)都是穩(wěn)恒的，只有在外部條件影響下才會變化，生理系統(tǒng)本身的運轉(zhuǎn)盡量維持其穩(wěn)恒態(tài)而降低或消除不穩(wěn)定性［6］。而生命的特征在于運動，在于不斷適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境的改變。從這一點看，平和體質(zhì)的實質(zhì)在于機體對內(nèi)外環(huán)境各種應(yīng)激具有較強的反應(yīng)能力和再適應(yīng)能力，從而使機體可以應(yīng)對各種不可預(yù)見的內(nèi)外刺激變化。而陰陽失衡的偏頗體質(zhì)由于其自身調(diào)節(jié)能力的降低，表現(xiàn)出對某種致病應(yīng)激原的易感性及其心理承受的傾向性，如神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)彈性調(diào)節(jié)能力的降低，淋巴細胞凋亡易感性增高，在寒熱應(yīng)激以及氧化應(yīng)激過程中生存能力下降而大量凋亡等［7］。由此可見，機體對心理、自然環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)特征是判定中醫(yī)體質(zhì)類型的重要研究內(nèi)容?；趹?yīng)激理論開展中醫(yī)體質(zhì)類型內(nèi)外環(huán)境適應(yīng)性的研究，將有助于揭示中醫(yī)體質(zhì)學“心身構(gòu)成論”和“環(huán)境制約論”的科學內(nèi)涵。

2 應(yīng)激理論為中醫(yī)“體病相關(guān)”研究提供新方法

現(xiàn)在人們已認識到，長期情緒應(yīng)激會嚴重影響人類的身心健康，使機體出現(xiàn)正常衰老過程加速、學習記憶障礙、應(yīng)激性精神紊亂、癡呆、抑郁癥、免疫力低下等多種神經(jīng)免疫系統(tǒng)疾病。這些慢性疾病是人體長期慢性應(yīng)激動態(tài)變化的發(fā)病過程，具有階段性地從量變到質(zhì)變的演化特征，并且依據(jù)每個人的體質(zhì)稟賦在不同的階段之間則會顯現(xiàn)出不同證候的演變。例如從現(xiàn)代應(yīng)激理論觀察老年性疾病的發(fā)展過程:外界氣候，慢性身心應(yīng)激→HPA軸激活→過量分泌應(yīng)激激素(包括可的松)→刺激海馬GC敏感性神經(jīng)元，代謝加強氧化應(yīng)激損傷→HPA軸負反饋障礙和功能亢進→慢性持續(xù)性過量分泌應(yīng)激激素→過度刺激GC敏感神經(jīng)元，導致海馬神經(jīng)元能量代謝紊亂及Ca2+失衡，使之退化凋亡→進行性認知行為失調(diào)，癡呆以及抑郁癥［8］。不同體質(zhì)類型的患者在長期內(nèi)外環(huán)境刺激下，疾病發(fā)展由輕及重的過程中，陰虛體質(zhì)的患者可能呈現(xiàn)肝腎陰虛證，表現(xiàn)為對應(yīng)HPA軸激活，過量分泌應(yīng)激激素，刺激海馬GC敏感性神經(jīng)元代謝加強、氧化應(yīng)激損傷;體質(zhì)陽虛的患者則會呈現(xiàn)脾腎陽虛證，表現(xiàn)為HPA軸慢性持續(xù)性過量分泌應(yīng)激激素，過度刺激GC敏感細胞，導致免疫細胞和海馬神經(jīng)元能量代謝紊亂及Ca2+失衡;而在疾病的發(fā)展末期都會表現(xiàn)為氣虛精虧及陰陽俱損的過程［9］。

中醫(yī)體質(zhì)學認為，體質(zhì)決定發(fā)病與否及發(fā)病的傾向性，體質(zhì)影響證的性質(zhì)［10］。因此，體質(zhì)為本，病證為標?，F(xiàn)代應(yīng)激理論的發(fā)展以及中醫(yī)“辨體－辨?。孀C”多元化診療模式［11］的建立，為我們研究現(xiàn)代慢性疾病提供了新方法。

3 應(yīng)激理論為中醫(yī)“體質(zhì)可調(diào)”研究提供新途徑

從現(xiàn)代醫(yī)學關(guān)于應(yīng)激的研究進展看，在寒熱環(huán)境、心理或運動應(yīng)激等情況下，機體發(fā)生改變最為顯著的是能量代謝和神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫系統(tǒng)的激素、神經(jīng)遞質(zhì)和細胞因子的變化。其中，下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)、下丘腦 －垂體－甲狀腺軸(HPT)和交感神經(jīng)－腎上腺髓質(zhì)軸(AS軸)在應(yīng)激反應(yīng)中功能改變最為顯著，因此被稱為“應(yīng)激軸”，控制著機體對外界刺激的反應(yīng)，并調(diào)節(jié)包括能量利用在內(nèi)的生理活動過程?，F(xiàn)代醫(yī)學盡管提出體質(zhì)與神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)能力的重要關(guān)系，但尚未找到調(diào)節(jié)這一系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的有效手段，而是用化合物類西藥僅僅針對機體單一的靶點和改善有限的生理生化指標?，F(xiàn)代臨床觀察已初步驗證了體質(zhì)可調(diào)性的設(shè)想。實際上臨證治病的目的在某種意義上就是為了改變患者的偏頗體質(zhì)。方劑是改善體質(zhì)的重要手段，其獨具的整體、雙向調(diào)節(jié)的特點，對機體神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)起到很好的調(diào)節(jié)作用，從而增強機體的抗應(yīng)激能力則更具有優(yōu)勢。

近年來，國內(nèi)有不少針對中醫(yī)藥方劑對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用的研究報道，如附子、干姜、肉桂組成的復(fù)方能不同程度地興奮垂體－甲狀腺系統(tǒng)、垂體－腎上腺系統(tǒng)、交感－腎上腺系統(tǒng)，通過提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性和交感－腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的應(yīng)激能力，糾正陽虛體質(zhì)神經(jīng)－內(nèi)分泌系統(tǒng)功能的紊亂［12］;溫補腎陽方劑右歸飲可以達到調(diào)整腎陽虛大鼠HPA軸的功能，抑制腎上腺細胞凋亡［13－14］;補腎淫羊藿總黃酮能明顯改善老年人與老年大鼠T淋巴細胞的過度凋亡［15］;不同濃度的滋補腎陰名方左歸丸灌胃后，能不同程度減輕腎陰虛實驗動物HPA軸的功能亢進狀態(tài)及降低血糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)酮，促腎上腺皮質(zhì)激素含量［16］;六味地黃湯能夠抑制糖皮質(zhì)激素誘導的腎陰虛大鼠胸腺淋巴細胞凋亡［17］。有研究者指出，對人體神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)應(yīng)是中藥復(fù)方的分子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)作用的主要內(nèi)容和優(yōu)勢所在［18－19］。因此，從人體神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng)角度，探討中醫(yī)方藥對相應(yīng)體質(zhì)干預(yù)作用的部分機制，可為“體質(zhì)可調(diào)”的科學內(nèi)涵提供現(xiàn)代生物學理解。

4 關(guān)于體質(zhì)內(nèi)外環(huán)境適應(yīng)性研究中應(yīng)注意的幾個問題

4.1 應(yīng)激源的選擇要符合體質(zhì)特征 應(yīng)激是Selye于20世紀30年代提出的一種在內(nèi)外環(huán)境劇變的刺激時機體出現(xiàn)的綜合應(yīng)答狀態(tài)。廣義地講，應(yīng)激是機體對病原體、生理以及社會心理等威脅刺激物產(chǎn)生反應(yīng)的緊張狀態(tài)，包括心理、神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫等方面的反應(yīng)［4］。通常將向機體提出適應(yīng)和應(yīng)對的要求進而導致充滿緊張性的生理和心理反應(yīng)的刺激物稱為應(yīng)激源(stressor)。中醫(yī)體質(zhì)學認為，不同的體質(zhì)類型對內(nèi)外環(huán)境的適應(yīng)能力不盡相同甚至相反，如陽虛體質(zhì)者畏寒喜溫，陰虛體質(zhì)者怕熱喜涼。因此，可選擇冷熱刺激作為應(yīng)激源，觀察對比陽虛、陰虛體質(zhì)者的耐受強度和時間等。

4.2 應(yīng)激反應(yīng)須鑒別體質(zhì)與證候的反應(yīng)態(tài) 體質(zhì)與證候在形成特點、表現(xiàn)特點、指向目標、干預(yù)目的等方面各有不同，王琦等概括為:前者形成緩慢、相對穩(wěn)定;長期存在，表現(xiàn)于生、長、壯、老的生命過程;指向病的“人”;治未病與治已病，以改變(善)體質(zhì)，調(diào)整人體陰陽失調(diào)。后者形成短暫、演變較快;短期存在，表現(xiàn)于疾病過程，隨病而來，病愈而消;指向人的“病”;治已病，以證候消失為目的，消除該病的病因、病理變化［20］。應(yīng)激源在中醫(yī)看來就是誘因，其作用于非病狀態(tài)下的體質(zhì)上所引起的反應(yīng)態(tài)是屬于證候的反應(yīng)態(tài)還是固有體質(zhì)的反應(yīng)態(tài)，這是研究中應(yīng)該加以鑒別的重要理論問題。

4.3 應(yīng)激軸生物學指標的篩選應(yīng)有針對性 適宜的應(yīng)激源作用于相應(yīng)的體質(zhì)人群上會引起應(yīng)激軸一系列的應(yīng)激反應(yīng)，因此可被檢測的生物學指標有很多。研究中除關(guān)注應(yīng)激軸指標能否被檢測到，還應(yīng)著重考慮所選指標與體質(zhì)應(yīng)激反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)度，而不是漫無邊際的盲目“海選”。要在充分了解體質(zhì)應(yīng)激反應(yīng)所涉及的應(yīng)激軸生物學指標特異性的基礎(chǔ)上，有針對性地進行選擇。

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