熊膽粉的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

陶敏，趙文靜，旺建偉

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

熊膽為熊科動(dòng)物黑熊(Selenarctos thibetanus Cuvier)或棕熊(Ursus arctos Linnaeus)的干燥膽囊［1］。人工引流熊膽的干燥品已作為天然熊膽的替代品入藥并審批上市，命名為熊膽粉，是國家衛(wèi)生部批準(zhǔn)的一類新藥。熊膽粉為熊科動(dòng)物黑熊(Selenarctos thibetanus Cuvier)經(jīng)過膽囊手術(shù)引流膽汁而得的干燥品，性寒，味苦，入肝、膽、脾、胃、大腸經(jīng)，具有清熱，平肝，明目之功?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，熊膽粉化學(xué)成分比較復(fù)雜，主要含結(jié)合型熊去氧膽酸(UDCA)、鵝去氧膽酸(CDCA)、膽酸(CA)、去氧膽酸(DCA)、?；切苋パ跄懰?TUDCA)、?；蛆Z去氧膽酸(TCDCA)及膽固醇類、膽色素類、氨基酸類、蛋白質(zhì)、肽、脂肪酸、微量元素等。其中熊去氧膽酸是重要的特征成分。目前臨床上主要應(yīng)用于膽結(jié)石、脂肪肝、膽囊炎、病毒性肝炎、慢性乙型肝炎等肝膽疾病，眼瞼帶狀皰疹，痔瘡等疾病。現(xiàn)將近年來有關(guān)熊膽粉的藥理作用及臨床應(yīng)用等方面的研究概況綜述如下。

1 藥理作用

1.1 保肝、利膽、溶石作用

姜皓等［2］通過對雌性豚鼠的實(shí)驗(yàn)證明熊膽粉能降低膽固醇濃度，提高膽汁酸濃度，緩解高脂高熱量飲食引起的肝脂肪變性，證明了熊膽粉有治療和預(yù)防肝脂肪變性的作用。此外，TUDCA可能影響膽汁酸的腸肝循環(huán)，增加總膽汁酸池中UDCA的含量，減少對肝細(xì)胞有毒性的膽汁酸的含量，長期應(yīng)用沒有明顯肝臟毒副作用。權(quán)明吉等［3］通過探討熊膽粉對二甲基亞硝胺(DMN)誘發(fā)大鼠肝纖維化的抑制作用。結(jié)果證明，熊膽粉具有較好的抑制DMN誘發(fā)大鼠肝纖維化的作用。其作用機(jī)制可能與抑制庫普弗細(xì)胞(Kupffer cell，KC)，減少細(xì)胞因子的分泌，抑制肝星狀細(xì)胞(hepatic satellite cell，HSC)的激活和轉(zhuǎn)化，減少膠原纖維的合成和分泌有關(guān)。劉嘉等［4］通過對熊膽粉體外溶石、體內(nèi)防石試驗(yàn)的各組數(shù)據(jù)對比，發(fā)現(xiàn)熊膽粉對膽色素結(jié)石、膽固醇結(jié)石和混合型結(jié)石有溶石作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析表明，熊膽粉能降低膽汁中膽固醇含量，增加總膽汁酸含量，能明顯改善成石膽汁成分。蘇云明等［5］通過對家兔的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，熊膽粉顯著降低家兔食餌性膽固醇膽結(jié)石的發(fā)生率，降低膽汁中游離膽固醇的含量，增加總膽汁酸的含量，證明了熊膽粉有預(yù)防食餌性膽結(jié)石形成的作用。鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸可使膽汁中膽固醇含量降低，這主要通過抑制膽固醇在小腸的吸收、抑制甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性從而降低膽固醇合成而實(shí)現(xiàn)。

1.2 抗癌作用

孫鐵民等［6］通過用熊膽對 K562、SP20腫瘤細(xì)胞和小鼠S180腹水癌抑瘤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，1mg/ml濃度熊膽液對人白血病細(xì)胞株K562細(xì)胞;20μg/ml對小鼠的骨髓瘤細(xì)胞SP20有明顯抑制作用，細(xì)胞崩解死亡。結(jié)果證明，熊膽粉有抑制腫瘤細(xì)胞生長、延長生存期、提高免疫功能的作用。王碩等［7］通過對小鼠體內(nèi)移植性腫瘤細(xì)胞H22模型研究，發(fā)現(xiàn)熊膽粉各劑量組對肝癌H22的抑瘤率均在36.00%以上;各劑量組對肝癌H22小鼠的體質(zhì)量、胸腺指數(shù)、脾指數(shù)及肝指數(shù)均無明顯影響。結(jié)果顯示，熊膽粉對小鼠肝癌H22具有明顯的抑制作用。

1.3 抑制血栓形成的作用

丁濤等［8］通過對大鼠血栓形成和對血小板的實(shí)驗(yàn)證明，注射精制熊膽粉后，能抑制血栓形成，明顯抑制血液流變性的異常，同時(shí)對血小板聚集也有一定的抑制作用。精制熊膽粉對腦梗死時(shí)血小板的活化具有明顯的抑制作用。張慶鎬等［9］研究發(fā)現(xiàn)，注射用熊膽粉能夠明顯抑制大鼠體內(nèi)外血栓的形成，使血液黏度降低，抑制血小板聚集，改善血栓性缺血腦組織病變程度，降低損傷腦組織中丙二醛水平，保護(hù)超氧化物歧化酶活性，對腦缺血有保護(hù)和治療作用。

1.4 對細(xì)胞缺氧損傷的保護(hù)作用

閆彥芳等［10］應(yīng)用連二亞硫酸鈉造成ECV304細(xì)胞明顯損傷。結(jié)果證明，缺氧可以明顯誘導(dǎo)ECV304細(xì)胞所致?lián)p傷，?；切苋パ跄懰岷团；蛆Z去氧膽酸可明顯降低該細(xì)胞損傷，有顯著的抗ECV304細(xì)胞缺氧損傷的作用。熊膽粉使損傷細(xì)胞數(shù)顯著減少，LDH漏出率、細(xì)胞死亡率顯著下降，細(xì)胞存活率顯著提高。其腦保護(hù)作用機(jī)制與其對血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧損傷的保護(hù)作用有關(guān)。

1.5 抗炎、抗菌及抗病毒作用

鄧曼靜等［11］通過使小鼠、大鼠創(chuàng)傷，發(fā)現(xiàn)熊膽珍珠痔瘡膏對小鼠軟組織創(chuàng)傷愈合程度明顯加快，對小鼠耳緣腫脹明顯減輕，使對角叉菜引起的大鼠足趾腫脹明顯減輕，證明熊膽珍珠痔瘡膏具有較好的抗炎作用。鄢海燕等［12］研究發(fā)現(xiàn)，熊膽粉對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌均有明顯的抑菌作用。郭建生等［13］研究發(fā)現(xiàn)熊膽粉對6種病毒有抑制作用，其中對柯薩奇B族病4型(CoxB4)和副流感病毒I型(HVJ)有顯著抑制作用，對小鼠流感性肺炎有顯著抑制作用，對流感致小鼠死亡有顯著的保護(hù)作用。

1.6 抗過敏作用

延光海等［14］通過IgE誘導(dǎo)大鼠被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)(PCA)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)精制熊膽粉能明顯抑制大鼠PCA，能明顯抑制肥大細(xì)胞脫顆粒組胺的釋放、細(xì)胞內(nèi)鈣攝入和腫瘤壞死因子－α、白細(xì)胞介素6以及NF－κBρ65、蛋白表達(dá)。精制熊膽粉抗I型變態(tài)反應(yīng)的重要機(jī)制之一是通過抑制NF－κB蛋白表達(dá)，從而阻止TNF－α、IL－6等炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

1.7 抗疲勞作用

翟氏［15］發(fā)現(xiàn)，復(fù)方熊膽制劑可能通過延長游泳時(shí)間和爬桿時(shí)間來提高運(yùn)動(dòng)耐力，使肝糖元含量提高，使血尿素氮和血乳酸含量降低，使血乳酸脫氫酶活力提高，從而為機(jī)體提供更多的能量，延緩了疲勞的產(chǎn)生，進(jìn)而提高對運(yùn)動(dòng)負(fù)荷的適應(yīng)能力;復(fù)方熊膽制劑能夠明顯降低家兔離體十二指腸平滑肌的收縮幅度，其是通過抑制肌肉過度的收縮，解除平滑肌的痙攣來達(dá)到延緩疲勞產(chǎn)生的目的。

1.8 鎮(zhèn)咳、祛痰、解熱、鎮(zhèn)痛作用

劉艷等［16］研究表明，熊膽貝母膠囊能夠顯著減少濃氨水刺激所致小鼠、豚鼠的咳嗽次數(shù);促進(jìn)小鼠氣管排泌酚紅及增加大鼠排痰量的作用;酵母粉所致大鼠發(fā)熱試驗(yàn)也表明其具有解熱作用。結(jié)果顯示，熊膽貝母止咳膠囊具有顯著的鎮(zhèn)咳、祛痰及微弱的解熱作用。白云等［17］研究發(fā)現(xiàn)，熊膽粉能夠顯著降低2，4－二硝基苯酚所致大鼠發(fā)熱，具有一定的解熱作用，對熱板及醋酸引起的疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用。

2 臨床應(yīng)用

2.1 肝膽疾病

盛鐳等［18］采用熊膽膠囊治療慢性乙型肝炎(CHB)33例，并用同期住院患者20例做對照，觀察兩組患者黃疸消退情況。結(jié)果，加用熊膽膠囊治療可促使黃疸迅速消退、肝功能得到改善，且對血象及腎功能均無不良影響。方國平等［19］也報(bào)道了脫氧熊膽酸治療慢性乙型肝炎，頑固型黃疸有明顯療效。吳榮舉等［20］將265例膽囊炎膽石癥患者隨機(jī)分成黑寶熊膽膠囊治療組和利膽排石片對照組。其中治療組214例，對照組51例，治療組口服黑寶熊膽膠囊，對照組口服利膽排石片。結(jié)果，治療組治愈34例，顯效82例，有效79例，無效19例，總有效率達(dá)91.12%。治療組治療膽囊結(jié)石有效率達(dá)88.34%，治療膽囊炎有效率為96.35%。臨床觀察證實(shí)，黑寶熊膽膠囊治療膽囊炎、膽結(jié)石療效顯著。

2.2 眼科疾病

姬曉敏等［21］對92例急性細(xì)菌性結(jié)膜炎患者采用單盲隨機(jī)分組、平行對照方法，觀察療效和不良反應(yīng)。復(fù)方熊膽滴眼液聯(lián)合復(fù)方硫酸新霉素滴眼液46例為治療組，復(fù)方硫酸新霉素滴眼液46例為對照組。結(jié)果，治療組顯效38例，好轉(zhuǎn)6例，顯效率為82.6%，總有效率為95.7%;對照組顯效29例，好轉(zhuǎn)8例，顯效率為63.0%，總有效率為80.4%。結(jié)果，復(fù)方熊膽滴眼液聯(lián)合復(fù)方硫酸新霉素滴眼液用于急性細(xì)菌性結(jié)膜炎，療效確切。楊潔［22］對36例患者，取熊膽粉1g，加入生理鹽水注射液適量，外涂于眼瞼皰疹局部。一般涂藥1～2天后，局部疼痛消失，紅腫明顯減輕，皰疹干燥結(jié)痂，脫痂后不留瘢痕。結(jié)果證明，熊膽粉治療眼瞼帶狀皰疹療效確切。

2.3 心血管疾病

熊膽救心丸主要應(yīng)用于冠心病、心絞痛等心血管疾病的治療。徐靜［23］將558例心血管疾病的患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組419例，口服熊膽救心丸治療;對照組139例，用速效救心丸口服治療。通過心電圖臨床觀察治療組419例，顯效138例，有效194例，總有效率為79.24%對照組139例，顯效47例，有效56例，總有效率74.10%。結(jié)果證明，熊膽救心丸對心血管疾病療效顯著。

2.4 呼吸系統(tǒng)疾病

梁麗等［24］將84例支氣管肺炎患者(年齡2個(gè)月～10歲)分為治療組和對照組，治療組42例，采用痰熱清注射液(黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花和連翹)加抗生素聯(lián)合治療;對照組42例，單用抗生素治療。兩組療程均為7～10天。結(jié)果，治療組總有效率95.2%，對照組總有效率71.4%。結(jié)果證明，痰熱清注射液治療支氣管肺炎療效顯著。申泉森［25］將76例呼吸道感染患者(年齡6個(gè)月～3歲52例，3～7歲13例，7～14歲11例)隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組38例，采用將痰熱清注射液0.25～4mL/kg/d加入5%葡萄糖液100mL中靜滴;對照組38例，采用將雙黃連注射液1mL/kg/d加入5%葡萄糖液100mL中靜滴，兩組均治療7天。結(jié)果，治療組總有效率94.74%，對照組總有效率65.79%。結(jié)果證明，痰熱清注射液治療小兒呼吸道感染安全有效，值得廣泛應(yīng)用。

2.5 痔瘡

梁毅等［26］為觀察復(fù)方熊膽痔瘡霜的療效，將入選病例隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組97例，內(nèi)痔45例，外痔24例，混合痔28例;對照組68例，內(nèi)痔38例，外痔12例，混合痔18例。治療組外用復(fù)方熊膽痔瘡霜，對照組以1∶5 000 KMnO4，趁熱先熏后坐浴。結(jié)果，治療組內(nèi)痔、外痔、混合痔的總有效率分別為97.78%、95.83%、96.43%;對照組內(nèi)痔、外痔、混合痔的總有效率分別為 84.21%、66.67%、61.11%，顯示復(fù)方熊膽痔瘡霜的療效顯著。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，近年來對熊膽粉的藥理與臨床研究已取得一定成果。熊膽粉成分較為復(fù)雜，熊去氧膽酸為其特征性成分，目前國內(nèi)外人工合成熊去氧膽酸制成的藥品，廣泛應(yīng)用于肝膽疾病的治療［27］。但熊去氧膽酸只是熊膽粉成分之一，并不能完全被替代［28］。因此，更深入的研究熊膽粉的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用成為醫(yī)藥界亟待解決的問題之一。筆者相信，經(jīng)過學(xué)者們的共同努力，熊膽粉的藥用價(jià)值一定會(huì)在臨床上得到更廣泛的應(yīng)用。

［1］江蘇新醫(yī)學(xué)院.中藥大辭典［M］.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2002:2584－2585.

［2］姜皓，施維錦，李可為，等.熊膽粉對豚鼠肝脂肪變性的預(yù)防［J］.上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，20(4):313－314.

［3］權(quán)明吉，金仁順，樸龍，等.熊膽粉對二甲基亞硝胺誘發(fā)大鼠肝纖維化的抑制作用［J］.世界華人消化雜志，2005，13(20):2487－2490.

［4］劉嘉，萬春艷.熊膽粉溶膽結(jié)石的作用研究［J］.中國林副特產(chǎn)，2007，89(4):37 －39.

［5］蘇云明，佟欣，趙法政，等.熊膽膠囊防治食餌性膽固醇類膽結(jié)石作用研究［J］.中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2005，33(5):39 －40.

［6］孫鐵民，梁偉，張啟明，等.熊膽抑瘤作用研究［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2003，30(1):66.

［7］王碩，睢大筼，陳志鴻，等.熊膽粉對小鼠肝癌H22的抑制作用及量效關(guān)系研究［J］.長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，28(2):202 －203.

［8］丁濤，溫富春，周繼胡，等.精致熊膽粉活血化瘀作用研究［J］.中國天然藥物，2005，3(3):184 －186.

［9］張慶鎬，徐惠波，樸惠善，等.注射用熊膽粉對大鼠腦血栓的影響［J］.中草藥，2005，36(9):84.

［10］閆彥芳，張壯，王碩仁，等.豬、熊膽粉主要成分對ECV304細(xì)胞缺氧損傷保護(hù)作用的比較［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，26(1):33－35.

［11］鄧曼靜，樊志君，黃樹明.熊膽珍珠痔瘡膏抗炎作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2006，12(12):63 －64.

［12］鄢海燕，鄒純才.熊膽粉、豬膽粉、牛膽粉及雞膽粉中總膽酸的含量測定及其抑菌作用［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32(3):175－178

［13］郭建生，胡海蓉，王小娟，等.熊膽牛黃膠囊抗病毒作用的藥效學(xué)研究［J］.中醫(yī)藥學(xué)刊，2003，21(6):71.

［14］延光海，李良昌，秦向征，等.精制熊膽粉對 IgE誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒和血管通透性的影響［J］.中藥藥理與臨床，2011，27(6):53－55.

［15］翟鳳國.復(fù)方熊膽制劑抗疲勞作用的實(shí)驗(yàn)研究［D］.吉林:吉林大學(xué)，2006.

［16］劉艷，姚素波，劉潔，等.熊膽貝母止咳膠囊對動(dòng)物的鎮(zhèn)咳袪痰解熱作用［J］.華西藥學(xué)雜志，2008，23(5):570 －572.

［17］白云，蘇云明，白海玉等.熊膽膠囊解熱鎮(zhèn)痛作用研究［J］.中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2005，33(6):26 －27.

［18］盛鐳，張邁侖，李海.熊膽膠囊治療高黃疸慢性乙型肝炎33例［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2004，7(1):40 －41

［19］方國平，錢梅云，柳龍根.脫氧熊膽酸治療慢性乙型肝炎頑固黃疸60例臨床觀察［J］.抗感染藥學(xué)，2006，3(3):114 －115.

［20］吳榮舉，吳華慧，戴玉杰.黑寶熊膽膠囊治療膽囊炎、膽結(jié)石的臨床觀察［J］.醫(yī)藥衛(wèi)生論壇，2004，22:94.

［21］姬曉敏，郭平華.復(fù)方熊膽滴眼液治療急性細(xì)菌性結(jié)膜炎46例［J］.臨床醫(yī)藥，2007，16(13):57 －58.

［22］楊潔.熊膽粉治療眼瞼帶狀皰疹36例［J］.華夏醫(yī)學(xué)，2005，18(1):129.

［23］徐靜.熊膽救心丸的臨床應(yīng)用［J］.黑龍江醫(yī)藥，2011，24(6):901－902.

［24］梁麗，徐麗霞.痰熱清注射液治療支氣管肺炎的臨床觀察［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2005，21(23):2628.

［25］申泉森.痰熱清治療小兒上呼吸道感染76例臨床療效分析［J］.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2009，5(2):73 －74.

［26］梁毅，孫衛(wèi)紅.復(fù)方熊膽痔瘡霜的研制及臨床應(yīng)用［J］.中國誤診學(xué)雜志，2007，7(19):4490 －4491.

［27］程節(jié)春，洪晶晶.熊去氧膽酸在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療中的應(yīng)用［J］.安徽醫(yī)藥，2010，14(2):216 －217.

［28］吳革林，吳修紅，董闐偉，等.熊膽(粉)非膽汁酸類成分研究進(jìn)展［J］.中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2011，39(3):90 －92.