性激素在干眼發(fā)病中作用的研究概述

劉 丹 郭純剛 李秀惠 見國繁

2北京市平谷區(qū)中醫(yī)醫(yī)院

干眼是由于淚液的質(zhì)和（或）量的異常或淚液流體動力學(xué)異常引起的淚膜不穩(wěn)定和眼表損害，從而導(dǎo)致眼部不適癥狀的一類疾病。流行病學(xué)調(diào)查表明〔1〕，年齡在30～40歲人群中有超過20%的人患有干眼，70歲以上人群中干眼的患病率則高達(dá)36.1%，其中男性的發(fā)病率為14.9%，女性為22.8%。干眼的發(fā)生機(jī)制多種多樣，非感染性免疫相關(guān)炎癥是引起干眼的重要因素，炎癥反應(yīng)可促進(jìn)眼表細(xì)胞凋亡，而細(xì)胞的凋亡又反過來加重炎癥反應(yīng)；炎癥因子還可使眼部神經(jīng)調(diào)節(jié)發(fā)生異常，導(dǎo)致淚液分泌功能減退〔2〕。除上述機(jī)制外，人體內(nèi)性激素水平異常也與干眼的發(fā)生關(guān)系甚為密切，本文將展開敘述。

1 性激素概述

性激素主要包括雄激素、雌激素、催乳素、孕激素等。雄激素在男性主要由睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成與分泌，在女性主要由卵泡內(nèi)膜細(xì)胞和腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶細(xì)胞所產(chǎn)生，包括睪酮（testosterone，T）、雙氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT）、雄烯二酮等幾種，其中T和DHT活性最高；雌激素主要來自卵巢，包括雌二醇（E2）、雌酮（E1）、雌三醇（E3），其中 E2活性最高。先由內(nèi)膜細(xì)胞在黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的作用下合成雄激素，然后顆粒細(xì)胞在促卵泡激素（folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH）的作用下使芳香化酶活性增強(qiáng)，進(jìn)而使雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に亍?〕。性激素的作用主要通過性激素受體介導(dǎo)。隨著年齡的增長，或由于某些疾病及干預(yù)因素，人體內(nèi)某種性激素水平降低或升高，則依賴性激素支持的器官及組織的形態(tài)和功能也逐漸萎縮、減退或肥大、亢進(jìn)，如生殖泌尿系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等，其中眼表也會發(fā)生相應(yīng)的變化。

2 眼表的性激素受體分布

早在10多年前Ono〔4〕等發(fā)現(xiàn)淚腺上皮細(xì)胞是雄激素的靶細(xì)胞；隨后多種類固醇激素受體被證實存在于人、兔、鼠眼的各種組織中，特別是存在于淚腺、瞼板腺、結(jié)膜、角膜組織〔5〕；同時，Rocha〔6〕等發(fā)現(xiàn)，雄激素受體（androgen receptor，AR）存在于瞼板腺腺泡上皮細(xì)胞核上，也存在于結(jié)膜、角膜上，并且Rocha還在眼組織中發(fā)現(xiàn)促進(jìn)雄激素代謝的酶，該酶是雄激素向其生物活性衍生物——5α-二氫睪酮轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵酶；Schirra〔7〕等通過一定生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)雄激素可上調(diào)或下調(diào)小鼠瞼板腺數(shù)個基因，其中包括瞼板腺脂質(zhì)代謝途徑的相關(guān)調(diào)控基因，這也印證了Rocha等的結(jié)論。李聯(lián)祥〔8〕等觀察到瞼板腺和 Zeis腺存在 AR、雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR），并且以 ER 為主，由此可推測瞼板腺也是雌激素的靶器官；同時，Suzuki〔9〕等則發(fā)現(xiàn)雌孕激素可影響小鼠淚腺多個基因的表達(dá)；隨后，Suzuki〔10〕等又證實小鼠瞼板腺基因表達(dá)也受到雌孕激素影響，這支持了李聯(lián)祥等人的研究結(jié)果。綜上所述，AR存在于瞼板腺、淚腺以及角結(jié)膜等處，ER存在于淚腺、瞼板腺、Zeis腺等處。

3 性激素在干眼發(fā)病中的作用

正常視功能的獲得和維持，需要有健康的眼表上皮和穩(wěn)定的淚膜。淚膜是涂布在眼表的均勻超薄液體層，主要功能是為眼表提供光滑的折射界面，排除眼表代謝產(chǎn)物和細(xì)小異物、抵御外界微生物侵入。淚膜從外向內(nèi)依次分為脂質(zhì)層、水液層、黏液層。脂質(zhì)層由瞼板腺和Zeis腺分泌，主要功能是減少淚膜表面的蒸發(fā)、降低表面張力以增強(qiáng)淚膜的穩(wěn)定性等〔11〕；水樣層主要由淚腺和副淚腺產(chǎn)生，為角膜輸送各種營養(yǎng)性成分；黏液層主要由結(jié)膜和角膜分泌。由此可見，淚膜任何成分發(fā)生異常均會影響淚膜功能，進(jìn)而損傷眼表細(xì)胞。

3.1 雄激素的作用

隨著年齡的增長，男女均可出現(xiàn)雄激素進(jìn)行性衰減〔12〕。女性雄激素水平的降低還與雌激素水平的改變有關(guān)。在圍絕經(jīng)期婦女，卵巢萎縮，卵巢合成雌激素和雄激素減少，由于下丘腦-腺垂體-卵巢的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，促卵泡激素（FSH）分泌增多，因此，組織中較多的FSH與FSH受體結(jié)合后激活芳香化酶，芳香化酶活性由此增高，睪酮和雄烯二酮被大量轉(zhuǎn)化為雌二醇和雌酮，最終導(dǎo)致內(nèi)源性雄激素的減少〔12〕。某些疾病和應(yīng)用抗雄激素藥物也可引起的體內(nèi)雄激素水平降低。實驗表明〔13〕，行睪丸切除術(shù)的兔以及應(yīng)用抗雄激素藥物治療的患者，可出現(xiàn)瞼板腺功能障礙。因此，雄激素水平的下降可導(dǎo)致瞼板腺萎縮及功能減退〔12〕。 Sulllivan〔14〕等發(fā)現(xiàn)，雄激素可能是通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)、控制脂質(zhì)分泌量，來維持瞼板腺的正常功能，因而雄激素水平降低可以引起瞼板腺功能障礙，使脂質(zhì)分泌量減少，引起蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼，主要表現(xiàn)為淚液蒸發(fā)增加，淚膜不穩(wěn)定以及淚膜破裂時間縮短。如果對干眼患者局部應(yīng)用雄激素治療，則可使瞼板腺功能得到改善〔15〕。

實驗表明〔16〕，去勢雄兔淚腺上皮細(xì)胞扁平萎縮，腺泡泡狀黏液明顯減少，淚腺中可見淋巴細(xì)胞浸潤。Sulllivan〔17〕等研究發(fā)現(xiàn)雄激素可刺激體外淚腺分泌，通過刺激TGF-β的合成，降低淚腺中ⅠL-1β、TNF-α的水平來發(fā)揮其免疫抑制的作用，有效地保護(hù)淚腺免于炎癥刺激，加速新陳代謝，調(diào)控淚腺和瞼板腺的形態(tài)及分泌功能。因此，當(dāng)雄激素水平低于支持正常淚液分泌和抗炎的閾值，淚液分泌減少使眼表干燥，導(dǎo)致淚液生成不足型干眼；還可刺激淚腺腺泡細(xì)胞表達(dá)自身抗原，引起炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞因子加重淚腺萎縮，而后者進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)〔18〕。應(yīng)用雄激素治療可使淚腺中含有雄激素受體的細(xì)胞數(shù)量明顯增多，而且細(xì)胞核上的受體數(shù)量也明顯增多〔4〕。可以推測，提高體內(nèi)雄激素水平后，淚腺分泌功能及免疫耐受性增強(qiáng)，從而減輕干眼的癥狀和體征。另外，由于雄激素水平下降促進(jìn)的炎癥過程，可誘導(dǎo)上皮凋亡，引起角結(jié)膜損傷，促進(jìn)干眼的發(fā)生〔6〕。

綜上所述，人體內(nèi)雄激素水平低于一定水平時，會引起瞼板腺、淚腺功能減退及角結(jié)膜損傷，從而發(fā)生不同類型的干眼。由此可以推測，干眼患者血清雄激素水平較非干眼正常人群降低。

3.2 雌激素的作用

Suzuki〔19〕等認(rèn)為雌激素水平的降低可以加重眼表炎癥反應(yīng)，引起干眼的發(fā)生。也有學(xué)者認(rèn)為絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女由于卵巢分泌功能減退可引起瞼板腺和Zeis腺分泌活動減弱，淚膜脂質(zhì)成分減少，水分蒸發(fā)過多，從而使其蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼發(fā)病率升高〔8〕。 林靜〔20〕等研究發(fā)現(xiàn)，雌激素缺乏還可能通過雌激素受體的作用促進(jìn)角膜上皮凋亡，導(dǎo)致角膜上皮損傷從而引起干眼。因此，有臨床研究〔21〕顯示，接受激素替代治療（hormonereplace-menttherapy，HRT）的絕經(jīng)后婦女患干眼的概率低于未接受HRT的患者，HRT可改善絕經(jīng)后干眼癥狀。

相反地，也有人發(fā)現(xiàn)，雌激素可能會導(dǎo)致淚腺的退行性變，使其代謝功能降低，淚液分泌量減少，絕經(jīng)后的婦女接受HRT者干眼的發(fā)病率要高于未接受HRT者〔22〕。因此認(rèn)為，絕經(jīng)期婦女體內(nèi)T、E2水平下降，但同是絕經(jīng)期婦女干眼患者的E2水平可能高于絕經(jīng)期無干眼者，T水平則可能是前者低于后者。Suzuki等發(fā)現(xiàn)〔19〕，17-雌二醇可刺激多種炎癥前因子（ⅠL-1，ⅠL-6 等）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2，MMP-7，MMP-9）基因的表達(dá)，因此認(rèn)為17-雌二醇可能在干眼眼表炎性反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。趙萍等〔23〕研究發(fā)現(xiàn)，對雌性大鼠施行雙側(cè)卵巢切除術(shù)（ovariectomy，OVX）后，大鼠血清 E2和T水平均低于術(shù)前，且淚液分泌量減少，淚膜穩(wěn)定性下降；給予全身雌激素治療后，淚腺組織上皮細(xì)胞bax基因（促凋亡因子基因）表達(dá)增加，bcl-2（抑制凋亡因子基因）表達(dá)減少，而給予全身雄激素治療后卻得到相反結(jié)果，由此可見，雌激素加重去勢大鼠淚腺上皮凋亡，而雄激素則減輕其凋亡。該結(jié)果提示雄激素水平降低或雌激素水平相對升高可促使淚腺上皮凋亡，從而發(fā)生干眼；雌激素主要起到促進(jìn)干眼發(fā)生的作用，其機(jī)制可能為人體內(nèi)雌激素水平的降低和升高，及絕經(jīng)后接受HRT都會降低雄激素的生物利用度〔24〕。雌激素水平受到下丘腦-垂體軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，當(dāng)衰老導(dǎo)致雌激素水平降低時，F(xiàn)SH水平反饋性升高，增高的FSH水平刺激芳香化酶活性增強(qiáng)，促進(jìn)雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に亍?〕，從而使雌激素水平有所升高，雄激素水平進(jìn)一步下降；而高水平的雌激素則可促進(jìn)肝臟分泌性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG），后者與雄激素結(jié)合降低其生物利用度〔24〕。

目前雌激素在干眼發(fā)病中的作用機(jī)制尚未有定論，有待進(jìn)一步研究。

3.3 催乳素與干眼的關(guān)系

有研究觀察到，催乳素在淚腺中有內(nèi)分泌、旁分泌及自分泌調(diào)節(jié)子的功能，接受HRT的婦女淚液產(chǎn)生與血清催乳素水平呈負(fù)相關(guān)；雌激素和催乳素之間有相關(guān)關(guān)系，雌激素可刺激催乳素產(chǎn)生，而高催乳素水平又反過來抑制雌激素分泌〔25〕。因此推測，接受HRT的人群體內(nèi)雌激素水平暫時相對較高，從而刺激催乳素水平暫時升高，后者使淚液分泌減少，導(dǎo)致干眼；同時，暫時升高的催乳素水平又反過來抑制人體內(nèi)雌激素分泌，引起反饋性增高的FSH水平激活芳香化酶，促進(jìn)雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?，加劇干眼的發(fā)生發(fā)展。

4 結(jié)語

人體內(nèi)性激素水平失衡在干眼的發(fā)生發(fā)展過程中起著獨特的作用，同時又與其他發(fā)病機(jī)制存在緊密聯(lián)系。通過對性激素受體在眼表的分布和性激素對眼睛各種組織作用機(jī)制的研究，有助于我們更加了解干眼的發(fā)病機(jī)制。同時，可將性激素的研究作為切入點，研發(fā)新型靶向藥物、探索個體化治療方法，這將為臨床預(yù)防及治療干眼開拓新的視野。

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