中藥藥害與不良反應(yīng)之探析

黃之訓(xùn)王悅晴張惠芳陳仲康

（1上海市同濟(jì)醫(yī)院，上海200065；2閘北區(qū)布衣大藥房有限公司，200435）

中藥藥害與不良反應(yīng)之探析

黃之訓(xùn)1王悅晴1張惠芳2陳仲康1

（1上海市同濟(jì)醫(yī)院，上海200065；2閘北區(qū)布衣大藥房有限公司，200435）

為合理使用中藥，避免藥害（drug misadventure，DM）和減少藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的發(fā)生，本文提出了中藥DM與中藥ADR的區(qū)別，并對此進(jìn)行了分析闡述，探討了相應(yīng)對策。認(rèn)為醫(yī)師用藥不當(dāng)、患者對中藥治療的不依從性及藥物本身原因都可造成中藥ADR及不良事件（adverse drug event，ADE）的發(fā)生。臨床使用方法得當(dāng)，就可以避免中藥DM和減少中藥ADR的發(fā)生。

中藥；藥害；藥品不良反應(yīng)

中藥不良事件（ADE）在國內(nèi)外期刊上多有報(bào)道，但這類報(bào)道常將中藥藥品不良反應(yīng)（ADR）與中藥藥害（DM）混為一談。

我國《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》對ADR的定義是“合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)”。中藥也不例外，在這個(gè)定義范疇以外的，即因使用不合格藥品、誤服誤用和濫用、超大劑量使用不當(dāng)所引起的有害反應(yīng)，稱之為藥害（DM）[1]。中藥DM和中藥ADR的混淆，在國內(nèi)外也造成較大的負(fù)面影響。提高對中藥DM和中藥ADR鑒別認(rèn)識，采取必要的防范措施對避免中藥DM、減少中藥ADR的發(fā)生，具有重要意義。

1 造成DM的因素

1.1 長期誤服誤用

1993年比利時(shí)9名婦女在接受防己、厚樸減肥藥后，出現(xiàn)間質(zhì)性纖維化腎炎（誤用馬兜鈴科植物廣防己，其含有馬兜鈴酸，并非處方所要求的防己科植物漢防己），被國外稱為“中草藥腎病”。國內(nèi)學(xué)者將其稱為“馬兜鈴酸腎病”[2]。

1999年英國《刺血針》雜志報(bào)道 2例濕疹患者，服用含有中國關(guān)木通的藥物、藥茶，造成腎衰[3]。實(shí)屬誤用關(guān)木通（東北木通、馬木通，屬馬兜鈴科），應(yīng)使用川木通（屬毛莨科）。

廣防己和關(guān)木通的腎毒性都緣自于其所含的馬兜鈴酸。2000年已有比利時(shí)Libre大學(xué)研究人員對因使用廣防己和關(guān)木通致腎衰竭患者的腎、輸尿管進(jìn)行組織學(xué)及DNA加合物分離與定量檢測，證實(shí)馬兜鈴酸、廣防己和關(guān)木通的基因致癌毒性。

廣防己和關(guān)木通誤服誤用而中毒與國外對我國的中藥存在“科”、“屬”、“種”嚴(yán)格的分類不了解，同時(shí)未嚴(yán)格按照“用法用量”合理服用有直接關(guān)系。這2例報(bào)道，均應(yīng)歸為DM，都是長期誤服誤用和濫用引起的。

1.2 未能辨證論治

中醫(yī)的特點(diǎn)之一是辨證論治。而目前中成藥開方者約 60%為西醫(yī)師[4]，用藥只知對“病”不知對“證”，如果不能根據(jù)患者的年齡、性別、體質(zhì)、先天稟賦等因素，正確運(yùn)用辨證論治原則進(jìn)行辨病施治，輕則于病情無益，重則會(huì)釀成ADE。例如感冒分為風(fēng)寒感冒和風(fēng)熱感冒，如給風(fēng)寒感冒的患者服用辛涼解表劑則無異于雪上加霜，這種違背辨證原則的用藥也是DM之因。

1.3 超大劑量使用

目前，中醫(yī)在臨床治療上有增大用藥劑量的現(xiàn)象，雖然在一定劑量范圍內(nèi)，增大劑量可以提高療效，但是超過一定的限量就會(huì)增加用藥安全風(fēng)險(xiǎn)，或發(fā)生中藥ADE，如曾有超大劑量使用丹參注射劑致心動(dòng)過緩及低血壓的報(bào)道[5]；常用的中藥甘草，大劑量使用會(huì)引起高鈉低鉀血癥，約有20%的病人可能出現(xiàn)水腫、四肢無力、頭暈、頭痛、血壓升高等癥狀[6]；治外傷、婦科血證等的云南白藥，超量服用引起頭暈眼花、心悸嘔吐、煩躁不安、舌及全身發(fā)麻、胸悶氣短、口唇青紫等[7]；益母草毒性低，臨床用量多偏大，全草含益母草堿、水蘇堿等多種生物堿，過量服用易引起中毒[8]；有患者服用中藥煎劑后出現(xiàn)狂亂、無知覺中毒癥狀[9]，是因?yàn)榉昧顺瑒┝康母阶?，又與川貝母配伍，既超量又違反中藥配伍禁忌的“十八反”。

1.4 中藥制劑質(zhì)量問題

中藥制劑質(zhì)量不佳是引起DM的又一因素。配伍不當(dāng)、制備工藝不合理、藥物炮制不當(dāng)，使得藥物在制劑過程中出現(xiàn)毒性增加或毒性不減的現(xiàn)象。例如烏頭必須先煎，其毒性才能充分水解，烏頭原堿分解為烏頭次堿，毒性下降至原來的1/2 000。含有川烏、草烏成分的小活絡(luò)丹若不能充分水解，同樣可造成DM。又如不同廠家的魚腥草注射劑助溶輔料聚山梨酯 80的含量有相差 8倍之多[10]是引發(fā)致敏、造成藥源性變態(tài)反應(yīng)的原因；某藥廠的“刺五加注射液致死事件”是藥品受污染導(dǎo)致的DM事件；浙江某藥業(yè)生產(chǎn)的“香丹注射液事件”是熱原不合格[11]造成的。

1.5 藥品相同，劑型不一樣

近年來中藥注射液的ADE報(bào)道屢見不鮮，究其原因或與劑型改變、給藥途徑不同而加速藥品吸收有關(guān)，或與制劑過程中雜質(zhì)、熱原物、殘留物、大分子等因素有關(guān)。中藥注射液成分復(fù)雜，多含有酶、皂苷、鞣酸、角質(zhì)蛋白等大分子物質(zhì)，注射給藥后這些大分子物質(zhì)作為抗原，與人體血清蛋白結(jié)合有高度致敏性，易出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)甚至休克。如丹參注射液含有鞣質(zhì)，參麥注射液含有人參皂苷，魚腥草、茵梔黃、清開靈等清熱解毒作用的注射液含有綠原酸等。此外，也與中藥在改變劑型過程中產(chǎn)生部分不詳成分、提取不完全或輔料選擇不當(dāng)及輸液配伍、滴速過快等諸多因素有關(guān)[12]。

1.6 缺乏對中藥毒性的認(rèn)識

中藥是中醫(yī)學(xué)的一大寶庫，由于中藥具有特殊的治病、保健作用，因此老年人、慢性病患者甚至健康人群都長期服用中藥以達(dá)到治病、防病、延緩衰老、增強(qiáng)體質(zhì)的目的，不可避免地走入了“中藥無毒”的誤區(qū)。由于缺乏對中藥毒性的認(rèn)識，常有吞服蛇膽、青魚膽引起肝腎及循環(huán)和消化系統(tǒng)急性中毒。媒體廣告的片面夸大宣傳療效或部分中成藥說明書對ADR記載不詳，也是造成DM的重要因素。

2 導(dǎo)致中藥ADR的原因

2.1 長期服用，導(dǎo)致蓄積性中毒

中醫(yī)治療有一句話，叫“中病即止”。意思是藥

物切中了病就不要用原方，要注意換藥方。藥物絕大多數(shù)通過肝腎代謝，長期服用可造成肝腎蓄積性中毒。蒼耳子是治療鼻淵要藥，若慢性鼻炎長期服用，易出現(xiàn)中毒癥狀，可見心肌、肝臟損害[13]。

部分中成藥含有輕粉（Hg2Cl2）、朱砂（HgS）、雄黃（As2S2）、信石（As2O3），均為汞、砷化合物成份，過量或長期服用，易引起蓄積中毒，出現(xiàn)惡心、嘔吐、發(fā)熱、心悸乃至肝腎功能損害。這類常用藥有牛黃千金散、安宮牛黃丸、紫雪丹、人參再造丸、朱砂安神丸等[14]。

2.2 合并用藥，致使中藥ADR發(fā)生

房顫患者長期服用地高辛，又因急性咽炎服用六神丸，六神丸含有強(qiáng)心作用的蟾蜍，易引起心律紊亂而造成室性早博。含有鈣成分的中藥如石膏、牡蠣，不能同洋地黃、地高辛等強(qiáng)心苷類藥合用。鈣離子對心臟有類似強(qiáng)心苷作用，會(huì)增加強(qiáng)心苷的毒性，尤其對“洋地黃化”的患者危害更大[15]。酸性中藥山楂，與磺胺類西藥合用，會(huì)產(chǎn)生結(jié)晶尿、血尿。含鉀的夏枯草、白茅根和保鉀利尿藥同用時(shí)，易產(chǎn)生高血鉀[16]。復(fù)方丹參注射液加入低分子右旋糖酐靜脈滴注易發(fā)生過敏性休克。此外不少中藥針劑或中西藥針劑合并配伍易產(chǎn)生渾濁、沉淀、變色，不加以注意，注入血管也易發(fā)生ADE。

2.3 忽視個(gè)體差異，造成中藥ADR

張景岳曰：“有能耐毒者，有不能勝毒者。”現(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明：老年人或肝腎功能不全者，排泄功能障礙；兒童的肝腎的一些酶系統(tǒng)發(fā)育不全，代謝功能差；嬰幼兒，婦女月經(jīng)期、孕期、哺乳期，體質(zhì)虛弱及過敏體質(zhì)等特殊人群，中藥ADR發(fā)生率都很高[17]。有報(bào)道顯示81例含三七總皂苷類注射液所致ADR中50歲以上老年人有60例，占74%；27例喜炎平注射液所致的ADR中10歲以下兒童患者有18例占66.7%[18]。對上述特殊人群治療時(shí)若不分患者具體狀況，予同樣的給藥時(shí)間和劑量，不發(fā)生ADR，反而令人詫異了。

2.4 亂用補(bǔ)品，造成中藥ADR

大多數(shù)人認(rèn)為中藥的使用源遠(yuǎn)流長，不會(huì)像西藥一樣會(huì)有毒副作用，而且長期以來服用中藥可以強(qiáng)身健體的觀念深入人心，于是有很多人都喜歡自行去藥店配中藥服用。例如人參的ADR多有報(bào)道，給孩子常服人參等滋補(bǔ)品，導(dǎo)致性早熟的報(bào)道也屢見不鮮[19]。

3 預(yù)防中藥DM與中藥ADR的對策

中藥DM或者中藥ADR，最終結(jié)果是對人體造成損害，為將這種傷害降低到最低限度，提出幾種看法，以供探討。

3.1 提高對中藥毒性認(rèn)識

有毒無毒是相對的，雷公藤因含毒性，使人避舍三分，視為禁藥。現(xiàn)在所用的雷公藤片，對含有毒性的有效成分雷公藤內(nèi)酯醇和總生物堿劑量作了控制[20]，在醫(yī)師的指導(dǎo)下，臨床可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等。有毒成分也是治病成分，重要的是掌握使用劑量的合理性。

3.2 辨證開方，合理用藥

要堅(jiān)持辨證原則：病有寒熱虛實(shí)、陰陽表里，藥有升降浮沉、寒熱溫涼。阿膠為婦科良藥，其性滋膩，脾胃虛弱者服用后，會(huì)出現(xiàn)食欲不振，胃部飽脹的癥狀[21]。臨床施治者，要以中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)，辨證開方，合理用藥。

3.3 用藥應(yīng)少而精

“是藥三分毒”，用藥應(yīng)少而精，用量提倡謹(jǐn)而慎，《本經(jīng)·序》上有一段話值得回味：“若毒藥療疾，先起如粟，病去即止，不去倍之，不去十之，取去為度?！币远竟ザ?，乃中醫(yī)治則，但不能全盤否決。我國學(xué)者研究用砒霜（As2O3）治療白血病，就是一個(gè)成功的例子。當(dāng)然必須要借助于現(xiàn)代科技手段和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度。

3.4 合理配伍、減少合并用藥

辨證施方，君臣佐使，須配伍得當(dāng)，有合眾之妙用。中藥且有偏性，更要講究配伍。寒熱溫涼，合理配伍，可以既起到相互抵消偏性的作用，又起到發(fā)揮藥物作用的最佳效果。減少合并用藥可降低ADR發(fā)生率，對治療上必須合并用藥且未知配伍結(jié)論的中藥注射劑，操作上應(yīng)盡可能分瓶靜脈滴注并按序用穩(wěn)定溶媒?jīng)_洗輸液管道。

3.5 規(guī)范炮制祛毒作用

前人在發(fā)現(xiàn)藥物到認(rèn)識藥物毒性過程中逐步積累了降低藥物毒性的炮制方法。《雷公炮炙論》就是論述藥物加工炮制的經(jīng)典之作，有重要的指導(dǎo)意義。中藥炮制的作用，簡單地說來就是“去雜質(zhì)，降毒性，矯異味，增藥效，改歸經(jīng)，易配煎”。前九個(gè)字概括了炮制對防止中藥ADR發(fā)生的重要性。

3.6 病急莫亂投醫(yī)，吃藥不跟廣告

切忌病急亂投醫(yī)，有病還是到正規(guī)醫(yī)院就治，防止道聽途說，盲目就醫(yī)，碰上庸醫(yī)，得“害”非淺。有些廣告，片面夸大其詞，頗有不實(shí)之嫌。國家相關(guān)部門正依法逐漸加強(qiáng)對藥品廣告的管理，目的就是起到規(guī)范作用。

3.7 加強(qiáng)對中藥的質(zhì)量控制，院校增設(shè)中藥ADR/ADE相關(guān)課程

有關(guān)部門要加強(qiáng)對中藥生產(chǎn)、加工、研發(fā)等各個(gè)環(huán)節(jié)和毒性藥物、農(nóng)藥殘留、重金屬含量的規(guī)范化監(jiān)管。應(yīng)對中藥注射液原輔料和工藝質(zhì)量監(jiān)管追蹤，保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的均一穩(wěn)定。中醫(yī)藥院?？稍鲈O(shè)中藥ADR/ADE、藥物流行病學(xué)等課程，使學(xué)生具有中藥ADR/ADE方面的知識。

3.8 利用電腦系統(tǒng)，實(shí)施中藥ADR防范工作

在醫(yī)院實(shí)行計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)化，將中藥飲片目錄、中成藥目錄、中藥的十八反、配伍禁忌、中西藥聯(lián)合使用禁忌、單帖使用最大劑量等信息，設(shè)置在系統(tǒng)中，使醫(yī)師得到警示性提示，避免不合理用藥造成DM，有效地減少中藥ADR的發(fā)生。

3.9 加強(qiáng)對中藥ADR的監(jiān)測報(bào)告工作

根據(jù)《藥品管理法》和《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》，實(shí)行ADR監(jiān)測報(bào)告制度。建立ADR監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，定期培訓(xùn)。對臨床上發(fā)生的中藥DM與中藥 ADR，認(rèn)真甄別，將真實(shí)、準(zhǔn)確的信息，及時(shí)反饋給藥監(jiān)管理部門和衛(wèi)生行政部門。

中藥DM與中藥ADR的準(zhǔn)確區(qū)別和防范，影響著中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。從事中醫(yī)中藥工作的醫(yī)務(wù)工作者，有責(zé)任肩負(fù)起傳承中醫(yī)藥國粹的歷史重任。

[1] 包國光，李曉霞.中藥不合理應(yīng)用引發(fā)藥害問題的原因及防治[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4（15）：138-139.

[2] 毛玲.關(guān)于中藥腎毒害的分析及其影響[J].南華大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2006，34（5）：720-721.

[3] Lord GM Tagore R，Cook T，et al.Nephropathy caused by Chinese herbs in the UK[J].Lancet，1999，354（9177）：481-482.

[4] 屈建.中藥注射劑安全性的再評價(jià)[J].中國執(zhí)業(yè)藥師，2009，6，（5）：3-6.

[5] 蔣慧琴，陳淑英.高濃度丹參液致低血壓休克1例[J].海峽藥學(xué)，2000，12（4）：102.

[6] 路緒文，劉晉華，袁長瑞，等.中藥湯劑處方分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，1996，16（5）：204.

[7] 李隆文.大劑量云南白藥致Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯1例[J].新醫(yī)藥，2001，32（2）：101.

[8] 俞捷，王景，趙榮華，等.益母草腎臟不良反應(yīng)研究進(jìn)展[J].中國中藥雜志，2010，35（9）：1213-1216.

[9] 張志清，吳順江.中藥煎劑不良反應(yīng)回顧與分析[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2001，8（11）：84-85.

[10] 吳嘉瑞，張冰，高鵬.2007-2008年國內(nèi)期刊中藥注射劑不良反應(yīng)回顧性研究[J].中國執(zhí)業(yè)藥師，2009，6（10）：13-15.

[11] 曾聰彥，梅全喜.對中藥注射劑安全性問題的探討[J].中國執(zhí)業(yè)藥師，2009，6（10）：19-24.

[12] 高蕊，翁維良，唐旭東.魚腥草注射液的不良反應(yīng)及對策探討[J].中藥新藥與臨床藥理，2006，17（5）：383-385.

[13] 侯山嶺，王紅麗.臨床有毒中藥用量調(diào)查[J].中國社區(qū)醫(yī)師（醫(yī)學(xué)專業(yè)），2012，14（1）：30.

[14] 李玉鳳.中藥不良反應(yīng)原因及防范[J].光明中醫(yī)，2012，27（5）：1026-1027.

[15] 何曉紅.中藥不良反應(yīng)與安全用藥探析[J].中醫(yī)臨床研究，2012，4（9）：103-105.

[16] 黃海英，胡聰，章書鋒.中藥不良反應(yīng)的原因分析[J].白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，8（1）：35-36.

[17] 沈敏捷，汪文娟.引起中藥不良反應(yīng)的主要因素及對策[J].上海中醫(yī)雜志，2012，46（1）：82-84.

[18] 曾聰彥，梅全喜.81例含三七總皂苷類注射液致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析[J].中國藥房，2007，18（33）：2616-2618.

[19] 劉占京，阮迎莉，田進(jìn)軍.中藥不良反應(yīng)的產(chǎn)生及其預(yù)防[J].中國藥業(yè)，2001，10（11）：52.

[20] 宋立人，胡列.中華本草[M].上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，1999：5-4134.

[21] 劉姿含.中藥副作用小濫用也很傷身[J].黃河、黃土、黃種人，2012（3）：49.

The Analysis of Drug Misadventure and Adverse Drug Reaction of Traditional Chinese Medicine

Huang Zhixun1，Wang Yueqing1，Zhang Huifang2，Cheng Zhongkang1（1 Pharmacy Department of Shanghai Tongji Hospital，Shanghai 200065，China；2 BuYi Big Pharmacy Co.，Ltd.of Zhabei District，200435）

In order to provide

for the rational use of traditional Chinese medicines，avoid drug misadventure and reduce adverse drug reactions this article discussed the differences between the drug misadventure and adverse drug reaction of traditional Chinese medicines，the analysis was elaborated and the corresponding countermeasures were explored.It was considered that improper use of medicine by doctors，non treatment compliance of patients and traditional Chinese medicine itself may all induce adverse drug reactions/events，and rational use of traditional Chinese medicines in clinical practice can avoid adverse drug reactions and reduce adverse drug enents of traditional Chinese medicine.

Traditional Chinese Medicine；Drug Misadventure；Adverse Drug Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.12.008

2012-10-08）

黃之訓(xùn)，男，主管藥師。研究方向：藥物警戒、藥物流行病學(xué)。通訊作者E-mail：huangzx59@hotmail.com