肉豆蔻的化學(xué)成分及生物活性研究進(jìn)展

方愛(ài)娟，徐凱節(jié)

(武警西藏總隊(duì)醫(yī)院藥劑科，西藏 拉薩 850003)

肉豆蔻別名肉果、玉果，為肉豆蔻科肉豆蔻屬(Myristica)植物肉豆蔻 Myristica fragrans Houtt的成熟種仁，始載于唐《本草拾遺》，是一種傳統(tǒng)中蒙藥。肉豆蔻含揮發(fā)油、脂肪油、苯丙素、木脂素和黃酮等多種化學(xué)成分，具有抗菌消炎、鎮(zhèn)痛、止瀉、抗腫瘤等廣泛的藥理作用。中醫(yī)藥據(jù)其溫中行氣，澀腸止瀉的功效，用于脾胃虛寒、久瀉不止、脘腹脹痛、食少嘔吐等癥[1]。蒙醫(yī)藥用肉豆蔻主治心赫依、心刺痛、譫語(yǔ)、暈厥、心慌等諸多心臟疾病且療效很好[2]。在此對(duì)近年來(lái)肉豆蔻的化學(xué)成分和生物活性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為該屬植物的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用提供參考。

1 化學(xué)成分

肉豆蔻的化學(xué)成分主要為揮發(fā)油、脂肪油、苯丙素、木脂素和黃酮等，其中揮發(fā)油含量8% ～15%，脂肪油含量25% ～46%，內(nèi)含有毒物肉豆蔻醚(myristicin)約4%。藥典規(guī)定揮發(fā)油含量不得低于6.0%(mL/g)。脂肪油成分主要是肉豆蔻科的特征成分二芳基壬酮類。肉豆蔻揮發(fā)油中主要為單萜烴類、倍半萜烯類、芳香醚類、單萜醇類、酯類等[3]。

2 提取工藝

2.1 揮發(fā)油

劉超等[4]在單因素試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，采用Box－Behnken設(shè)計(jì)對(duì)肉豆蔻油超聲輔助提取工藝中的液料比、超聲溫度和超聲時(shí)間3因素的最優(yōu)化組合進(jìn)行了定量研究。結(jié)果表明，最佳的工藝條件為液料比10.2 mL/g，超聲溫度59℃和超聲時(shí)間39 min;經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證，在此條件下，得率為27.90%，與理論計(jì)算值27.82%基本一致，說(shuō)明回歸模型能較好地預(yù)測(cè)肉豆蔻油的提取得率。邱琴等[5]采用超臨界CO2萃取法與水蒸氣蒸餾法從肉豆蔻中提取揮發(fā)油，用氣相色譜－質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)測(cè)定其化學(xué)成分及相對(duì)含量，對(duì)兩種提取方法所得的揮發(fā)油進(jìn)行比較。水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油主要成分為蒎烯、松油烯－4－醇、松油烯和水芹烯等;超臨界CO2萃取法提取的揮發(fā)油主要成分為肉豆蔻酸、肉豆蔻醚、松油烯－4－醇、蒎烯和黃樟醚等。劉博等[6]應(yīng)用超臨界CO2萃取技術(shù)，采用四因素三水平的正交設(shè)計(jì)，得出肉豆蔻精油及樹(shù)脂的最佳萃取工藝條件為溫度30℃、壓力25 MPa、CO2流量15 L/h、堆積密度(0.51±0.02)g/L。袁子民等[7]應(yīng)用水蒸氣蒸餾法從肉豆蔻中提取揮發(fā)油，并以揮發(fā)油收率為指標(biāo)，以藥材粉碎粒徑、加水倍量、浸泡時(shí)間、提取時(shí)間為因素進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示最佳提取工藝條件為藥材粉碎粒徑20～40目，加水12倍，浸泡1 h，加熱提取5 h。郭希圣等[8]經(jīng)自動(dòng)制備氣相色譜和離心旋轉(zhuǎn)薄層分離出7個(gè)化合物，經(jīng)過(guò)光譜和理化常數(shù)鑒定為β－蒎烯、γ－松油烯、松油烯－4醇、肉豆蔻醚、黃樟醚、甲基丁香酚和欖香脂素。李鐵林等[9]通過(guò)對(duì)內(nèi)豆蔻揮發(fā)油的氣相色譜－質(zhì)譜(GC－MS)計(jì)算機(jī)檢測(cè)，定性鑒別出32種化合物。賴文玲等[10]以GC－MS－DS聯(lián)用技術(shù)對(duì)肉豆蔻生藥揮發(fā)油化學(xué)成分進(jìn)行了研究，從中鑒定出了29個(gè)化合物。王瑩等[11]應(yīng)用GC－MS對(duì)9種商品肉豆蔻揮發(fā)油化學(xué)成分進(jìn)行了分析研究，結(jié)果從9種商品肉豆蔻揮發(fā)油中分別檢出95～118個(gè)化合物，鑒定了79個(gè)化合物的結(jié)構(gòu)，許多成分是首次從肉豆蔻揮發(fā)油中鑒定出。陳浩桉[12]對(duì)印度尼西亞產(chǎn)肉豆蔻揮發(fā)油進(jìn)行GC－MS分析，結(jié)果顯示肉豆蔻揮發(fā)油含有19種成分，其中α－旅烯占16.6%。黃鑫等[13]應(yīng)用氣質(zhì)聯(lián)用方法分析印度尼西亞產(chǎn)肉豆蔻及其炮制品(蒸制、面煨、面炒、滑石粉煨、土煨和麩煨)揮發(fā)油的化學(xué)成分，結(jié)果分別檢出58～104個(gè)色譜峰，鑒定出76個(gè)化合物，占揮發(fā)油總量的98.32% ～99.99%。其中，單萜類化合物占揮發(fā)油總量的69.15% ～97.24%，芳香類化合物占揮發(fā)油總量的2.06% ～25.51%。賈天柱等[14]采用高效液相色譜法，測(cè)定了肉豆蔻不同炮制品揮發(fā)油中丁香酚、甲基丁香酚、甲基異丁香酚的含量。結(jié)果丁香酚炮制前后變化不大，而甲基丁香酚、甲基異丁香酚則明顯增加。

2.2 脂肪油

脂肪油成分主要是肉豆蔻科的特征成分二芳基壬酮類，即馬拉巴酮A～D(malabacones A～D)，其中C活性較強(qiáng)。趙光云等[15]從麩制肉豆蔻中分離得到馬拉巴酮A～C(malabacones A～C)。

2.3 苯丙素和木脂素

Shin等[16]從肉豆蔻中分離出肉豆蔻醚(Myristicin)、脫氫二異丁香酚(dehydrodiisoeugenol)和利咔琳 －B(licarin－B)。Hada等[17]從肉豆蔻衣的甲醇提取物中分離出8個(gè)新木脂素和5個(gè)木脂素類化合物，主要是肉豆蔻酚和肉豆蔻素類化合物。楊秀偉等[18]從肉豆蔻的種子中分離得到6種木脂素類化合物，分別為脫氫二異丁香酚、5－甲氧基脫氫二異丁香酚、肉豆蔻酚－C、肉豆蔻酚－D、肉豆蔻醇－A、肉豆蔻醇－B。張蕾等[19]從肉豆蔻70%乙醇滲漉物中分離得到 3－(3，4－二甲氧基苯基)－1，2－丙二醇、反式－3，4－二甲氧基肉桂酸、2－羥基－3－甲氧基－5－(2－丙烯基)苯酚、去氫二異丁香酚、愈創(chuàng)木素。李秀芳等[20]從肉豆蔻干燥成熟種仁的乙醇提取物中分離得到去氫二異丁香酚、利咔啉－B、肉豆蔻醚、欖香脂素、1－(3－甲氧基－4－羥基苯基)－2－(4－烯丙基－2，6－二甲氧基苯氧基)－1－丙醇[1－(3－methoxy－4－h(huán)ydroxy phenyl)－2－(4－allyl－2，6－dimethoxy phenoxy)propan－1－ol。趙光云等[15]從麩制肉豆蔻中分離得到消旋去氫二異丁香酚、利咔啉－B、肉豆蔻醚、愈創(chuàng)木素。袁子民等[21]采用高效液相色譜法，色譜柱為日本島津Shim－pack，clc－ODS(150 mm ×6.0 mm，5 μm)，流動(dòng)相為甲醇 ∶0.025 mol/L 磷酸三乙胺(70∶30)，柱溫為室溫，檢測(cè)波長(zhǎng)為274 nm。結(jié)果表明肉豆蔻中脫氫二異丁香酚的平均含量為2.38%。王瑩等[22]采用高效液相色譜法，分析商品肉豆蔻中5種新木脂素類化合物的含量，為肉豆蔻中非環(huán)二苯基丙醇型和苯駢呋喃型新木脂素的質(zhì)量評(píng)價(jià)提供了一種方法。

2.4 其他

李秀芳等[20]還從肉豆蔻干燥成熟種仁的乙醇提取物中分離得到異香草醛、原兒茶酸和異甘草素。張蕾等[19]從肉豆蔻70%乙醇滲漉物中還分離得到鄰苯二甲酸和熊果酸。趙光云等[15]從麩制肉豆蔻中分離得到β－谷甾醇和胡蘿卜苷。楊秀偉等[23]采用比色法測(cè)定肉豆蔻中總重金屬含量，原子吸收法測(cè)定鉛、鎘、銅、砷的殘留量，電感耦合等離子體質(zhì)譜法測(cè)定汞的含量，氣相色譜法測(cè)定有機(jī)氯農(nóng)藥六六六和滴滴涕的殘留量。結(jié)果顯示，肉豆蔻藥材中含有一定量的重金屬，其中銅含量最高，其他重金屬含量很低;部分樣品汞殘留量超過(guò)國(guó)家行業(yè)標(biāo)準(zhǔn);所有樣品均未檢出滴滴涕;部分樣品檢出六六六。

3 生物活性

3.1 心血管藥理作用

肉豆蔻能對(duì)心臟進(jìn)行急、慢性治療，急性治療時(shí)能興奮心臟，慢性治療時(shí)導(dǎo)致進(jìn)行性機(jī)能降低，研究者認(rèn)為作用物為肉豆蔻醚和欖香素。我國(guó)藏、蒙族用肉豆蔻治療心臟病，其對(duì)單胺氧化酶有中度抑制作用，可引起血管狀態(tài)不穩(wěn)定、心率變快等。蒙醫(yī)藥用肉豆蔻主治心赫依、心刺痛、譫語(yǔ)、暈厥、心慌。

3.2 止瀉作用

肉豆蔻中含有其結(jié)構(gòu)屬于沒(méi)食子酸類的鞣酸成分，含量約為0.45%，而且炮制前后所含鞣酸的量基本相同[3]。肉豆蔻的粗粉混懸液和石油醚提取物有很好的止瀉作用，并表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)靜作用和較弱的止痛作用，但兩者對(duì)血壓和心電圖沒(méi)有影響。Lima等[24]研究發(fā)現(xiàn)，甲基丁香酚直接作用于豚鼠離體回腸的平滑肌產(chǎn)生松弛和抗痙攣的作用。通過(guò)對(duì)麩炒、面煨、砂燙、土炒等不同炮制品進(jìn)行藥理研究結(jié)果表明，土炒品對(duì)腸管的抑制作用較好。對(duì)肉豆蔻不同炮制品對(duì)小鼠小腸推進(jìn)及藥物性腹瀉的影響進(jìn)行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)制品可顯著地抑制小鼠的胃腸墨汁推進(jìn)率，而生品無(wú)此作用。各炮制品能顯著抑制新斯的明引起的小腸推進(jìn)性功能亢進(jìn)。面品和麩品能明顯對(duì)抗番瀉葉和蓖麻油引起的腹瀉，生品也表現(xiàn)出止瀉作用，但滑石粉煨品無(wú)此作用。

3.3 鎮(zhèn)靜作用

肉豆蔻揮發(fā)油可延長(zhǎng)雛雞由乙醇腹腔注射(1～4 g/kg)引起的睡眠時(shí)間，特別是可延長(zhǎng)深睡眠時(shí)間，且強(qiáng)于單胺氧化酶抑制劑異丙異煙肼(proniazid)在較大劑量(400 mg/kg)時(shí)對(duì)乙醇睡眠時(shí)間的影響。研究表明，肉豆蔻油的鎮(zhèn)靜作用可能與其對(duì)單胺氧化酶抑制有關(guān)[21]。韓蕾等[25]研究發(fā)現(xiàn)，腹腔注射25 mg/kg戊巴比妥鈉不能誘導(dǎo)小鼠進(jìn)入睡眠，在給予戊巴比妥鈉前30 min給予肉豆蔻揮發(fā)油，可表現(xiàn)出一定的催眠協(xié)同作用，且具有劑量依賴性。在士的寧誘導(dǎo)小鼠驚厥實(shí)驗(yàn)中觀察到了類似的作用趨勢(shì)，肉豆蔻揮發(fā)油可使動(dòng)物死亡潛伏期延長(zhǎng)且存活率增加。

3.4 抗炎、鎮(zhèn)痛、抑菌作用

賈天柱等[26]通過(guò)對(duì)肉豆蔻不同炮制品抗炎、鎮(zhèn)痛及抑菌作用比較，發(fā)現(xiàn)生、制肉豆蔻均有較好的抗炎作用，尤其對(duì)蛋清致炎者更為明顯，在各炮制品中以生品最強(qiáng)，與國(guó)外報(bào)道肉豆蔻醚為抗炎成分相同。謝小梅等[27]測(cè)定了肉豆蔻揮發(fā)油對(duì)5種霉菌的最小抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MFC)，結(jié)果肉豆蔻揮發(fā)油成分有明顯的抗霉菌作用，且對(duì)5種霉菌的最低抑菌濃度和最低殺菌濃度相等。Smith等[28]發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻油對(duì)Lmonocy togenes有很強(qiáng)的抑制作用，當(dāng)肉豆蔻油在0.01%及更低的濃度時(shí)表現(xiàn)出抑菌作用，當(dāng)濃度為0.05%時(shí)表現(xiàn)為殺菌作用，當(dāng)溫度降低時(shí)其相應(yīng)的抑菌濃度和殺菌濃度均要有不同程度的提高方能達(dá)到同等的效果。Olajide等[29]對(duì)肉豆蔻對(duì)于實(shí)驗(yàn)性炎癥、疼痛和血栓形成的生物活性進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，在抗炎實(shí)驗(yàn)中，提取物對(duì)由角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足水腫顯示了抑制作用。Broadhurst等[30]研究發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻有一定的胰島素樣生物活性。Shinohara等[31]從肉豆蔻中分離得到的馬拉巴酮malabaricon C在質(zhì)量濃度為0.7 mg/mL能不可逆地抑制Arg－gingi－pain，抑制率50%，并能有選擇性地抑制Porphyro－momas gin－givalis的生長(zhǎng)。Eiechi等[32]發(fā)現(xiàn)芒果汁 55加熱15 min，并添加4%(V/V)的肉豆蔻提取物，能夠明顯抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)，同時(shí)改善口味。Murcia等[33]通過(guò)評(píng)價(jià)在輻射條件下甜點(diǎn)中香料和普通食物添加劑的抗氧化作用，發(fā)現(xiàn)肉豆蔻在去氧核糖試驗(yàn)中有很強(qiáng)的保護(hù)作用。此外，肉豆蔻能提高植物油(向日葵、玉米橄欖)和脂肪油(黃油和人造黃油)抗氧化的穩(wěn)定性。

3.5 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

Sangalli等[34]發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻對(duì)中樞神經(jīng)的影響可能是由于它代謝出安非他明(amphetamine)樣的化合物。肉豆蔻中含有一些化合物，與已知的幾種具有中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)作用的化合物有相似的結(jié)構(gòu)。有報(bào)道對(duì)肉豆蔻的正己烷提取物(MF)，正己烷提取物的丙酮不溶部分(AIMF)和肉豆蔻精(TM)的抗焦慮作用進(jìn)行了比較研究[35]，取三者的不同劑量腹腔注射，試驗(yàn)表明TM有非特異性的抗焦慮作用，在這一過(guò)程中5－HT和GABA系統(tǒng)相互作用。

3.6 抗腫瘤作用

肉豆蔻對(duì)3－甲基膽蒽烯誘發(fā)的小鼠子宮癌有一定抑制作用[36]。對(duì)二甲基苯并蒽誘發(fā)的小鼠皮膚乳頭狀瘤亦有抑制作用[37]。近年來(lái)的研究表明，肉豆蔻能增強(qiáng)肝臟的解毒作用，是潛在的癌癥化學(xué)預(yù)防劑;肉豆蔻水提物能增強(qiáng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶和谷胱甘肽還原酶的活性;肉豆蔻醚能明顯提高肝和其他靶組織中的GST活性，能使活體產(chǎn)生肝DNA附加體，表明有癌癥預(yù)防作用[38]。

3.7 其他藥理作用

肉豆蔻油0.03～0.2 mL可作芳香劑、驅(qū)風(fēng)劑或胃腸道刺激劑[1]。肉豆蔻總揮發(fā)油有明顯的抗血小板聚集活性[39]。肉豆蔻醚和黃樟醚既是藥效成分，又是毒性成分，對(duì)正常人有致幻作用。肉豆蔻服用過(guò)量可導(dǎo)致中毒，發(fā)生昏迷，瞳孔散大及驚厥等現(xiàn)象[40]。

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