抗栓治療相關(guān)性腦出血48例的用藥分析

胡 琦，倪韶青

(1.浙江省寧波市第一醫(yī)院藥學(xué)部，浙江 寧波 315010;2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院藥劑科，浙江 杭州 310003)

抗栓治療包括溶栓、抗凝、抗血小板治療，是缺血性心腦血管病經(jīng)典的治療方法?？顾ㄋ幬锏闹饕涣挤磻?yīng)是出血，腦出血(ICH)是其中最嚴(yán)重的一種。抗栓治療藥物不僅可增加ICH的風(fēng)險(xiǎn)，還使ICH急性期血腫機(jī)會(huì)增加，導(dǎo)致病死率更高。筆者收集并分析了服用抗栓藥發(fā)生ICH的患者病歷資料，對(duì)導(dǎo)致抗栓藥物相關(guān)性ICH患者的用藥史及用藥情況進(jìn)行總結(jié)分析，為臨床更加安全地使用抗栓藥物提供參考。

1 資料與方法

調(diào)取2010年10月至2011年9月醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、心內(nèi)科服用抗栓藥物發(fā)生ICH的病例，共計(jì)48例。所有患者入院使用抗栓藥物治療前均經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)未見(jiàn)顱內(nèi)出血。采用回顧性分析方法，翻閱住院病歷，記錄患者的資料，包括姓名、性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、原發(fā)疾病、服藥史、住院用藥情況(包括藥物種類(lèi)，藥物應(yīng)用的劑量、療程、用藥與腦出血發(fā)生的間隔時(shí)間)、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查(肝腎功能、凝血功能)、影像學(xué)檢查、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。納入標(biāo)準(zhǔn):客觀存在使用可能產(chǎn)生藥物性ICH的藥物應(yīng)用史;出現(xiàn)腦出血的典型臨床表現(xiàn)如嘔吐、頭痛、嗜睡、昏迷等，并經(jīng)頭顱CT或頭顱MRI證實(shí)為ICH。排除標(biāo)準(zhǔn):動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形、瘤卒中、腦外傷、血小板減少或凝血障礙。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

48例患者中，男27例，女 21例，男女比例為1.3∶1;年齡30～89 歲，平均(70.06±13.41)歲，其中 60 歲以上占 70.83%(34/48)，表明藥物性腦出血多發(fā)于中老年人;基礎(chǔ)疾病包括高血壓32例，冠心病8例，腦血管疾病33例，糖尿病10例，心房纖顫21例;有煙酒史12例。

2.2 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

48例患者中，癥狀性ICH 9例，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、嗜睡、癲癇發(fā)作，8例采用內(nèi)科治療，1例行開(kāi)顱血腫清除，去骨瓣減壓術(shù);無(wú)癥狀性腦出血患者39例，全部采用內(nèi)科治療，經(jīng)治療后血腫吸收、癥狀改善，無(wú)1例死亡。全部患者均行凝血功能常規(guī)檢測(cè)，主要觀察血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、國(guó)際正?；蠲富?INR)。其中有10例PT超出正常范圍，9例APTT超出正常范圍，7例INR大于正常范圍，5例TT大于正常范圍。有5例糞便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性，12例尿常規(guī)潛血陽(yáng)性，5例肝功能不全，7例腎功能不全。

2.3 影像學(xué)檢查及腦出血類(lèi)型

所有患者均經(jīng)頭顱CT或頭顱MRI確診為ICH，其中腦葉出血30例，基底節(jié)出血16例，小腦出血7例，橋腦出血2例，其中7例患者有兩個(gè)部位出血。

2.4 藥物相關(guān)性ICH的藥物使用情況

調(diào)查48例患者用藥史發(fā)現(xiàn)，引起藥物性ICH最多的藥物是阿司匹林36例，氯吡格雷8例，華法林3例，低分子肝素4例。阿司匹林聯(lián)合用藥的有10例，聯(lián)用的藥物主要是氯吡格雷、低分子肝素;阿司匹林使用0.3 g/d劑量的有13例，0.2 g/d劑量的有9例，0.1 g/d劑量的有4例。藥物相關(guān)性ICH的抗栓藥物使用時(shí)間最長(zhǎng) 60 d，最短 2 d，平均(10.69 ±10.358)d。

2.5 藥物合用情況

調(diào)查醫(yī)囑發(fā)現(xiàn)，與抗栓藥物同時(shí)使用可能會(huì)影響藥物相關(guān)性ICH的聯(lián)合用藥，主要是活血化瘀類(lèi)中藥注射劑，包括舒血寧20例，燈盞花素4例，苦碟子13例，川芎嗪5例，丹參酮ⅡA磺酸鈉2例，銀杏達(dá)莫10例。

3 討論

口服抗凝或抗血小板藥物引起的腦出血年發(fā)生率在9%～13%，與未應(yīng)用抗凝或抗血小板藥物的腦出血發(fā)生率相比增加6.7～11倍[1]?？顾ㄋ幬镌谟行ьA(yù)防缺血事件的同時(shí)也增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)，Towfighi等[2]指出，抗凝劑的使用已成為繼高血壓、淀粉樣血管病之后ICH的第三大病因。

目前臨床常用的抗凝劑有低分子肝素和華法林。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，預(yù)防用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、合并使用增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物、未定期監(jiān)測(cè)凝血功能常規(guī)、合并使用影響凝血功能的藥物、發(fā)現(xiàn)INR值增高未及時(shí)采取有效措施等，都是導(dǎo)致ICH的原因。如患者男，53歲，因D二聚體高(5 925 μg/mL)，給予低分子肝素4 100單位皮下注射，1日2次，預(yù)防下肢深靜脈血栓形成，同時(shí)使用的還有阿司匹林片0.1 g，口服，1次/日，合用25 d發(fā)生ICH;患者女，70歲，有快速心律失常型心肌病、心房纖顫病史，長(zhǎng)期服用華法林片 2.5 mg，1 次 /日，胺碘酮片 0.2 g，1 次 /日，未定期監(jiān)測(cè)凝血功能常規(guī)，入院時(shí) INR值為3.8，華法林劑量減半，4 d后復(fù)查INR值為4.1，停用華法林片，2 d后檢查頭顱CT，確診為ICH。Oden等[3]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)INR值高于2.5時(shí)，INR值每增加1個(gè)單位，死于腦出血的風(fēng)險(xiǎn)就增加約1倍。胺碘酮可增強(qiáng)華法林的抗凝作用，為防止出血，華法林的劑量需在原基礎(chǔ)上減少30%[4]，并應(yīng)定期監(jiān)測(cè)凝血功能。

與抗凝相關(guān)的ICH危險(xiǎn)因素有高齡(尤其＞75歲)、高血壓(尤其收縮壓＞160 mmHg)、既往腦血管病史以及抗凝強(qiáng)度，可能的危險(xiǎn)因素有同時(shí)使用抗血小板藥物、腦淀粉樣血管病、種族差異、吸煙和酗酒。在使用低分子肝素治療的患者中，有2例腎功能不全同時(shí)尿常規(guī)潛血陽(yáng)性，1例肝功能不全伴大便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性，體內(nèi)其他部位的出血似乎是ICH的信號(hào)提醒應(yīng)降低抗凝治療的強(qiáng)度。腎功能不全也是ICH的危險(xiǎn)因素[5]，故對(duì)腎功能不全及肝功能不全患者抗凝治療亦應(yīng)十分小心，防止ICH。

阿司匹林治療使ICH風(fēng)險(xiǎn)增加40%，美國(guó)每年60 000例ICH患者中有4 000例是使用阿司匹林所致。本次調(diào)查的48例ICH患者中，有36例是由阿司匹林所致，且中等劑量到大劑量(≥0.3 g/d)的阿司匹林可能會(huì)增加ICH的危險(xiǎn)性，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[6]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，年齡75歲以上的，有心肌梗死、腦梗死史，以及血壓控制不穩(wěn)定、大面積腦梗死的患者更易發(fā)生ICH，臨床治療中，對(duì)這一部分患者宜選用小劑量阿司匹林，減少I(mǎi)CH的幾率。另有10例ICH患者選用阿司匹林加氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，提示不同作用機(jī)制下聯(lián)合使用抗血小板藥物可使ICH風(fēng)險(xiǎn)增加。小劑量阿司匹林加用氯吡格雷，是否會(huì)比單用氯吡格雷更能有效地降低卒中的發(fā)生率，還有待探討。但氯吡格雷與阿司匹林合用比單用氯吡格雷時(shí)ICH發(fā)生率增加61%[7]。

臨床應(yīng)謹(jǐn)慎地聯(lián)合應(yīng)用抗凝藥物和雙聯(lián)抗血小板藥物，因?yàn)槁?lián)用可導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。如患者男，67歲，無(wú)高血壓史，無(wú)其他致ICH的危險(xiǎn)因素，診斷為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，行冠脈造影術(shù)后予低分子肝素針劑4 100單位皮下注射，2次/日抗凝，阿司匹林片0.1 g，口服，1日1次，氯吡格雷片75 mg口服，1次/日強(qiáng)化抗血小板治療。合并用藥第5天患者頭脹滿不適，惡心嘔吐，頭顱CT報(bào)左側(cè)額葉出血灶破入腦室，蛛血，行開(kāi)顱血腫清除，去骨瓣減壓術(shù)。

近年來(lái)，活血化瘀類(lèi)中藥注射劑與抗栓藥一起廣泛用于缺血性心腦血管病的治療。48例ICH患者無(wú)一例外地使用活血化瘀類(lèi)中藥注射劑，個(gè)別的還同時(shí)使用2種甚至更多。其中使用頻率最高的是舒血寧注射劑，為銀杏葉提取物制劑，主要成分為黃酮苷、銀杏內(nèi)酯和白果內(nèi)酯，可拮抗血小板活化因子，降低血小板聚集，改善血液流變學(xué)[8]，在抑制血栓方面與抗栓藥物有協(xié)同作用。抗栓藥物與這一類(lèi)中藥注射劑的聯(lián)合應(yīng)用是否會(huì)增加ICH的發(fā)生，尚待進(jìn)一步的研究證實(shí)。但筆者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在使用相同劑量的同一種抗栓藥物的情況下，同時(shí)使用2種或2種以上中藥注射劑的患者ICH發(fā)生的時(shí)間比只使用1種提前了，應(yīng)引起臨床警惕。

抗栓治療關(guān)鍵在于掌握出血與缺血之間的平衡，因此醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥的適應(yīng)證與禁忌證，全面考慮患者的個(gè)體化因素。依據(jù)循證證據(jù)，權(quán)衡受益與風(fēng)險(xiǎn)，有的放矢，慎重用藥。在抗栓治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)相關(guān)參數(shù)，力求最大限度地降低ICH的風(fēng)險(xiǎn)。

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