中藥新藥臨床試驗(yàn)量表應(yīng)用存在的問題和研究展望

程龍

（國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心中藥民族藥臨床部，北京100038）

量表作為一種評價工具，在中藥新藥臨床試驗(yàn)的有效性評價中占有重要地位。 量表的正確運(yùn)用需要量表學(xué)的專業(yè)知識，現(xiàn)階段中藥新藥的臨床試驗(yàn)對此并未給予足夠的重視，存在較多的問題。中藥的有效性若要得到認(rèn)可，所選用的量表就要經(jīng)過科學(xué)、合理的驗(yàn)證，這是中藥有效性評價的關(guān)鍵問題。在介紹量表學(xué)知識的基礎(chǔ)上，結(jié)合審評工作，分析量表在中藥新藥臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用現(xiàn)狀、存在的問題并提出個人的一些想法。

1 醫(yī)學(xué)評定量表的基本概念與相關(guān)內(nèi)容

量表的原文是“scales”，解釋為“尺度”、“標(biāo)度”、“等級”等，表示了一個數(shù)量的概念[1]21。 量表是用多個問題來測量一個概念，因此也可以把量表看作是衡量某一概念的綜合指標(biāo)。 它的作用在于精確測量一個較抽象的或綜合性較強(qiáng)的概念。評定量表（rating scales）是用來量化觀察中所得印象的一種測量工具。醫(yī)學(xué)評定量表具有客觀、數(shù)量化、全面、經(jīng)濟(jì)方便的特點(diǎn)，正確的選擇和使用能客觀地反映患者的狀況，從而反映藥品的療效。目前，評定量表在醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域大量應(yīng)用，在中藥臨床療效評價方面起著關(guān)鍵性的作用。

醫(yī)學(xué)評定量表的特征包括取樣（sampling）、常模（norm）、信 度（reliability）和 效 度（validity）4 個方面，而信度和效度的檢驗(yàn)是中醫(yī)評定量表最缺乏的方面。 信度是指測驗(yàn)或量表的可靠性和穩(wěn)定性的程度。 包括重測信度、分半信度、同質(zhì)性信度、評定者信度。 效度是量表所反映內(nèi)容的有效性。 包括內(nèi)容效度、實(shí)證效度、結(jié)構(gòu)效度。 其中結(jié)構(gòu)效度反應(yīng)編制的量表所依據(jù)理論的程度。 中藥的評定量表是依據(jù)中醫(yī)理論進(jìn)行編制的， 因此應(yīng)該具有一定的結(jié)構(gòu)效度。

2 梳理目前中藥新藥臨床研究中量表應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1 特點(diǎn)與種類

①普及率高，幾乎所有的臨床試驗(yàn)都使用了量表，雖然有些量表并沒有以量表的形式出現(xiàn)，其實(shí)質(zhì)仍為量表，比如一些癥狀的評分等。②運(yùn)用廣泛：幾乎囊括所有的適應(yīng)證。即便有明確的客觀實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的適應(yīng)證，也套用癥狀的療效評價標(biāo)準(zhǔn)。③多為醫(yī)生評價量表。④自行制定量表。⑤生活質(zhì)量量表應(yīng)用仍較少。而量表的種類主要包括疾病量表、證候量表、癥狀、體征量表、療效評價量表等。

2.2 與疾病相關(guān)的常用量表主要包括癡呆、抑郁、更年期綜合征等

2.2.1 癡呆 1975 年，美國Folstein M 發(fā)表了簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE），用于評價定向、記憶、注意力和計算力、語言功能。這可能是迄今使用最廣泛的認(rèn)知檢查量表。由于該量表過于簡單，用于癡呆藥物的療效評價尚顯不足。 1984 年，美國Rosen WG 等專為阿爾茨海默病（AD）設(shè)計的AD 評價量表（ADAS-Cog），經(jīng)改良而發(fā)展成為一個標(biāo)準(zhǔn)AD評價量表（SADAS），是美國FDA 推薦的臨床試驗(yàn)中被使用的認(rèn)知評價的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。 適用于藥物試驗(yàn)過程中認(rèn)知功能變化的標(biāo)準(zhǔn)化檢測。 中藥的臨床試驗(yàn)大多使用MMSE 作為療效評價量表，使用ADAS-Cog 的量表較少，存在較大的缺陷。

2.2.2 抑郁 目前常用的量表為漢密爾頓抑郁量表。一般采用17 項(xiàng)版本，分不同的項(xiàng)目。每個項(xiàng)目的等級不同，有3 級，有5 級[1]122-127。

2.2.3 更年期綜合征 目前國際上均采用不同改良的Kupperman 評分法，我國采用國內(nèi)改良的Kupperman 評分法[3]。涉及癥狀包括：潮熱出汗、感覺異常、失眠、易激動等癥狀。 基本方法是以癥狀程度乘以癥狀指數(shù)。癥狀指數(shù)是固定的，例如潮熱出汗是4，感覺異常、失眠、易激動等癥狀是2，其余的癥狀是1。癥狀程度分為0 ～3 分4 個等級，即：無癥狀為0 分，偶有癥狀為1 分，癥狀持續(xù)為2 分，影響生活者為3 分。

2.3 常用證候、癥狀體征量表特點(diǎn)

目前的證候、癥狀體征量表經(jīng)常合為一體，也有分開觀察，區(qū)別點(diǎn)在于證候量表增加了舌脈的觀察。 常用的證候量表把每一證候劃分為若干癥狀指標(biāo)，進(jìn)行觀察，然后根據(jù)不同癥狀的臨床意義劃分不同的分值，以癥狀積分的變化值域作為觀察證候變化的尺度。 通常分為不出現(xiàn)、輕度、中度、重度4 級,分別記為0，1，2，3 ；或者輕度、中度、重度和嚴(yán)重4 級,分別記為1，2，3，4。 而難以分級的癥狀體征分為不出現(xiàn)、出現(xiàn)，分別記為0，1。有些量表考慮到主癥和次癥對疾病貢獻(xiàn)度的不同進(jìn)行了加權(quán)。如主癥加權(quán)為次癥的2 倍，如主癥的輕中重分別為2，4，6。也有加權(quán)3 倍的情況。次癥的輕中重分別為1，2，3[4]。

2.4 療效評價量表

目前的療效評價量表多采用尼莫地平法。 痊愈： 積分觀察標(biāo)準(zhǔn)一般以積分總值減少至零為痊愈標(biāo)準(zhǔn)，癥狀體征消失，理化檢查恢復(fù)正常（亦有把積分減少95 % 以上作為臨床痊愈標(biāo)準(zhǔn)）；顯效：積分減少2/3 以上（或減少70 % ～95 %），理化檢查明顯改善；有效：減少1/3 ～2/3（或30%～70%），理化檢查；無效：達(dá)不到以上有效標(biāo)準(zhǔn)或惡化[5]。此類療效評價量表多數(shù)缺乏驗(yàn)證，若無充分依據(jù)，建議臨床試驗(yàn)方案設(shè)計時慎用或不用此種療效評價標(biāo)準(zhǔn)。

3 量表運(yùn)用存在問題的現(xiàn)狀

3.1 許多量表未經(jīng)過科學(xué)驗(yàn)證

如前所述，量表的制定和選擇需要研究，需要經(jīng)過信度和效度的檢驗(yàn)。 可是中藥臨床試驗(yàn)選用量表多數(shù)未經(jīng)過信度和效度的檢驗(yàn)，條目的制定缺乏依據(jù)，量表的運(yùn)用缺乏必要的說明。推測目前的證候量表的制定多是以教科書和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中某一證候項(xiàng)下的癥狀人為的作為條目，缺乏大樣本的調(diào)查，缺乏鑒別條目項(xiàng)。 比如，瘀血證的量表，通常會將氣虛血瘀、氣滯血瘀、痰濁血瘀、甚至陽虛血瘀均納入，因?yàn)橹粡牧勘碓\斷來看，均有血瘀證。但是臨床用藥就不符合方證合一的理論了。而且，療效評定量表的界定值同樣缺乏依據(jù)的，選用30%或者選定1/3 都缺乏研究數(shù)據(jù)支持。

3.2 統(tǒng)計方法有誤

中醫(yī)癥狀研究資料常用0 分、1 分、2 分、3 分表示癥狀的無、輕、中、重，相當(dāng)于－、＋、＋＋、＋＋＋，這是等級計數(shù)資料，既不能計算每項(xiàng)和各項(xiàng)癥狀的代數(shù)和（總積分），也不能用計量資料假設(shè)檢驗(yàn)的t檢驗(yàn)、t′檢驗(yàn)，方差分析及q檢驗(yàn)，只能用非參數(shù)統(tǒng)計法逐項(xiàng)分析癥狀。 而這種問題比較普遍。

3.3 運(yùn)用有誤

自行根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定療效評價，缺乏依據(jù)。診斷標(biāo)準(zhǔn)并不總是能夠作為療效評價標(biāo)準(zhǔn)。 常舉的例子是，腎虛診斷有“齒搖”癥狀，從臨床實(shí)際來看，該癥狀不宜作為療效評價標(biāo)準(zhǔn)。

再者，自行制定療效評價標(biāo)準(zhǔn)，卻與診斷標(biāo)準(zhǔn)矛盾。再例如：一個申報用于小兒多動癥的中藥臨床試驗(yàn)自行制定的療效評價標(biāo)準(zhǔn)。 療效評價標(biāo)準(zhǔn)為診斷標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)癥狀自行計分，分別按無此表現(xiàn)計0 分，偶爾有一點(diǎn)計1 分，較常見（明顯）計2分，很常見（非常明顯）計3 分。 然后根據(jù)積分的多少進(jìn)行療效評價。根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，某一條目達(dá)到“經(jīng)?！保? 分以上）的頻率才可診斷。 但是提供的病情發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)其實(shí)納入了較多的0 分和1 分的輕度患者，并不符合本疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

再比如疼痛量表的運(yùn)用。 疼痛量表常見的有視覺模擬量表（VAS），數(shù)字評定量表（NRS），描述疼痛量表（VRS）。 目前評價疼痛一般采用VAS，其優(yōu)點(diǎn)在于受試者僅僅憑自我感受疼痛的大小標(biāo)記，無數(shù)字記憶的影響。 NRS 由于有數(shù)字標(biāo)記，受試者在第2 次評價時，有可能受到第1 次評價數(shù)字記憶的影響，進(jìn)行前后比較后的分值標(biāo)記，影響了藥物有效性的真實(shí)、客觀評價。目前存在的問題是，臨床方案中明確提出運(yùn)用VAS，實(shí)際卻運(yùn)用分成11 個刻度的NRS。

3.4 量表實(shí)施過程中存在的問題

評定量表必須按一定的規(guī)則實(shí)施，其記分方法和方式、分級的標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)果的換算也要按一定的規(guī)定進(jìn)行，這樣評定結(jié)果才具有較高的真實(shí)性。量表的標(biāo)準(zhǔn)化特征應(yīng)盡可能詳細(xì)地在量表使用手冊上說明。 如常模樣本、實(shí)施方法、信度和效度資料等。 目前的量表很少有這樣的質(zhì)控措施。

3.4.1 準(zhǔn)備階段 選擇正確的量表。目前中藥臨床試驗(yàn)對于評定量表的合理選擇的重視度不夠，選擇較為隨意、缺乏依據(jù)。實(shí)施缺乏應(yīng)有的培訓(xùn)和一致性檢驗(yàn)。

3.4.2 指導(dǎo)語 各項(xiàng)目填寫前應(yīng)有一簡短指導(dǎo)語，評定的時間界定（1 周內(nèi)出現(xiàn)的，還是1 年內(nèi)出現(xiàn)的現(xiàn)象）。 目前的量表缺乏使用說明。

3.4.3 結(jié)果換算 許多量表需要在得到原始分?jǐn)?shù)之后，進(jìn)一步換算或加權(quán)。目前臨床量表均缺乏這方面的內(nèi)容，加權(quán)缺乏依據(jù)。

3.4.4 評定結(jié)果的解釋和報告 為了達(dá)到評定量表的使用目的，需要對各種評定結(jié)果進(jìn)行分析綜合，提出結(jié)論，并對其意義進(jìn)行解釋。 目前多缺乏解釋。

4 中藥新藥臨床試驗(yàn)量表研究的思考

中藥的有效性特點(diǎn)在于多靶點(diǎn)、多效應(yīng)對機(jī)體的整體調(diào)節(jié)。 合適的量表可具有針對性地評價中藥的有效性。但是在量表的制定過程中，存在的最大的困難就是量化的問題。 合理的量化至關(guān)重要，因此需要關(guān)注量化方法的科學(xué)性和可重復(fù)性，關(guān)注診斷以及療效評價量表中的癥狀輕、中、重的賦值的合理性，關(guān)注特異癥狀，非特異癥狀的賦值的合理性。這一切都需要研究數(shù)據(jù)的支持，量表需要經(jīng)過嚴(yán)格的驗(yàn)證。 希望中醫(yī)研究的學(xué)者能對這方面給予關(guān)注。

4.1 判斷標(biāo)準(zhǔn)

對于療效評定量表來說，不管中醫(yī)、西醫(yī)，哪種醫(yī)學(xué)體系，所面對的是一個研究對象：患病的人體。因此應(yīng)該有同樣的判斷標(biāo)準(zhǔn)：故通過治療使患者感覺好多了（feeling better），長壽（living longer），這一標(biāo)準(zhǔn)是相同的。 完全照搬西醫(yī)的療效評定標(biāo)準(zhǔn)是不合理的，但是隨意制定不被認(rèn)可的療效評價標(biāo)準(zhǔn)也是不可取的。 用一個形象的比喻，量表其實(shí)就是一個稱量重量的“稱”。稱的特點(diǎn)是有不同的規(guī)格，標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一。 如果用不準(zhǔn)的稱隨意稱量，得出的結(jié)果就不準(zhǔn)確，難以讓人認(rèn)可。 但是，若選擇不合適的稱稱量，又難以達(dá)到目的。如拿稱體質(zhì)量的稱稱量微量試劑，就難以得到結(jié)果。這也是中藥需要自行制定量表的原因。 自行制定是許可的，但是，若要得到認(rèn)可就需要科學(xué)、合理的驗(yàn)證。

4.2 選擇適合的量表

量表的正確運(yùn)用對中藥有效性評價至關(guān)重要。對于新藥的臨床試驗(yàn)來說，不可能要求研究者驗(yàn)證量表的信度和效度。 但是使用者應(yīng)該注意根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪x擇適合的量表。 所運(yùn)用的量表應(yīng)經(jīng)過檢驗(yàn)。 注意避免隨意更改、編制量表。 運(yùn)用過程中的應(yīng)注意質(zhì)量控制。 《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究指導(dǎo)原則》撰寫過程中，對于推薦哪些量表存在困難，關(guān)鍵問題在于目前常用的量表均缺乏驗(yàn)證[6]。 建議中醫(yī)界加強(qiáng)量表研制和驗(yàn)證的研究工作，用于支持中藥新藥臨床有效性評價的研究。

5 討論

建議以目前已有的關(guān)于中藥臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)體系建立的研究成果為基礎(chǔ)，參考臨床審評的技術(shù)要求，結(jié)合新藥臨床研究的規(guī)律，以具體的中醫(yī)有治療特色的具體病癥為研究對象， 研究體現(xiàn)中醫(yī)特色的、科學(xué)的、經(jīng)過嚴(yán)格論證的中醫(yī)臨床療效量化評價方法。為建立具有中醫(yī)特色的、國際公認(rèn)的療效評價體系提供方法學(xué)的支持； 為中藥新藥技術(shù)審評提供技術(shù)支持[7]。

[1] 張明園. 精神科評定量表手冊[M]. 長沙：湖南科學(xué)技術(shù)出版社，1993.

[2] Tariot PN，Solomon PR，Morris JC，et al.A 5-month，randomized，placebo-controlledtrial of galantamine in AD.The Galantamine USA-10 Study Group[J].Neurology，2000，54（12）：2269-2276.

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛和女性更年期綜合征臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則[EB/OL].

（2011-07-20）[2013-05-16].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0050/64137.html.

[4] 胡遂瑜，金益強(qiáng).關(guān)于中醫(yī)臨床療效評價的思考[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，25（1）：72-75.

[5] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：108.

[6] 程龍.《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究指導(dǎo)原則》解讀[J].中國執(zhí)業(yè)藥師，2012，9（3）：3-6.

[7] 程龍.中藥新藥臨床療效評價量表的若干思考[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2006，11（8）：958-960.