星形膠質(zhì)細(xì)胞Cx43 及縫隙連接通訊與缺血性腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展

孫 嫄綜述，馮加純，鄧 方審校

星形膠質(zhì)細(xì)胞是腦組織中數(shù)量最多的細(xì)胞，存在大量的縫隙連接蛋白(connexin，Cx)，在哺乳動(dòng)物中以Cx43 為主。近年來國(guó)內(nèi)外大量研究對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞Cx43 及其半通道、縫隙連接(gap junction，GJ)在缺血性腦卒中的作用意見不一，本文將探討目前這方面的研究情況。

1 Cx43、半通道及縫隙連接的基本結(jié)構(gòu)與生理特性

目前已發(fā)現(xiàn)Cx 達(dá)21 種，腦內(nèi)存在13 種。根據(jù)其來源、在核苷酸和氨基酸序列上的相似程度，可分為α 群:Cx33、Cx37、Cx40、Cx43、Cx45、Cx46、Cx50、Cx57 和β 群:Cx26、Cx30、Cx31、Cx32，以及由神經(jīng)元表達(dá)的γ 群--Cx36。所有這些Cx 均由同一基因家族所編碼，因而不同Cx 具有高度一致的結(jié)構(gòu)特征。例如，Cx 氨基末端和羥基末端均存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，它們都具有4 個(gè)疏水的跨膜區(qū)、中間的親水段、2 個(gè)胞外環(huán)和l 個(gè)胞內(nèi)環(huán)。其中氨基末端、4 個(gè)跨膜區(qū)和2 個(gè)胞外環(huán)都是高度保守區(qū)域，而羥基末端和胞內(nèi)環(huán)則決定了Cx 結(jié)構(gòu)的種屬特異性［1］。所以不同的Cx 具有不同的功能性質(zhì)，如:電壓敏感性、滲透性等。不同類型細(xì)胞表達(dá)的縫隙連接蛋白也會(huì)不同，有些細(xì)胞可特定表達(dá)某些縫隙連接蛋白，如Cx30 和Cx43 可作為星型膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記物，Cx32 和Cx45則可作為少突膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記物。

星形膠質(zhì)細(xì)胞存在大量的Cx，其中以相對(duì)分子質(zhì)量為43kD 的Cx43 為主。6 個(gè)Cx 通過非共價(jià)鍵規(guī)律排列成的一個(gè)中空的親水連接子，成對(duì)的連接子在細(xì)胞膜處緊密相連形成GJ;而細(xì)胞膜上未配對(duì)的連接子，即半通道存在于縫隙連接周邊的非連接區(qū)胞膜上，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+、ATP、NAD+水平，是細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)通訊的直接通道。生理情況下，GJ 處于開放狀態(tài)，允許相對(duì)分子質(zhì)量小于1.5 kD 的分子，如第二信使、葡萄糖、谷氨酸、離子等代謝產(chǎn)物在細(xì)胞間進(jìn)行交換，發(fā)揮縫隙連接通訊(Gap junctional intercellular communication，GJIC)功能。而半通道則處于關(guān)閉狀態(tài)或僅有極少量開放。這可能是因?yàn)闃?gòu)成GJ 的Cx43 已發(fā)生磷酸化，而單獨(dú)存在的半通道Cx43 和胞漿內(nèi)的Cx43 并未有上述改變。

星形膠質(zhì)細(xì)胞籍由GJ 可形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)式的功能合胞體，與遠(yuǎn)隔區(qū)域的兄弟細(xì)胞形成分子聯(lián)系，與其相互呼應(yīng)，在維持內(nèi)外環(huán)境穩(wěn)定、協(xié)調(diào)神經(jīng)元功能、調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的分化、發(fā)育中起重要作用［2］。另外膠質(zhì)細(xì)胞的多種重要功能都與縫隙連接有關(guān)。譬如，星型膠質(zhì)細(xì)胞的終足包裹著血管，提供神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而星型膠質(zhì)細(xì)胞之間的縫隙連接更有利于其靠近脈管結(jié)構(gòu)。而且，縫隙連接也被認(rèn)為在髓鞘的產(chǎn)生和維持上起著重要作用。最近研究發(fā)現(xiàn)在海馬突觸傳遞、突觸可塑性及記憶認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)中，膠質(zhì)細(xì)胞縫隙連接也起到重要作用。

2 Cx43、半通道及GJ 與缺血性腦卒中的關(guān)系

縫隙連接不僅存在于膠質(zhì)細(xì)胞間，還架起了神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞間的橋梁，在神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)傳遞及各種反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。有研究者發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞自身可進(jìn)行無氧代謝，因此比神經(jīng)元更能耐受缺氧［3］。但一些本不足以影響神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的缺血事件卻可導(dǎo)致其功能降低，推測(cè)這種損傷是繼發(fā)于神經(jīng)元死亡，GJ 在此起重要作用［4］。

2.1 Cx43 與缺血性腦卒中 生理?xiàng)l件下，星形膠質(zhì)細(xì)胞Cx43 大多處于磷酸化狀態(tài)。研究證實(shí)缺血缺氧使Cx43去磷酸化，蛋白構(gòu)象發(fā)生了變化，繼而引起功能變化。但Cx43 蛋白總量是否變化存在爭(zhēng)議。鄧方［5］通過星形膠質(zhì)細(xì)胞體外缺氧模型發(fā)現(xiàn)Cx43 蛋白總量未見明顯變化，但分布變化明顯，縫隙連接出現(xiàn)一過性降低。Hugyecz［6］卻在全腦缺血模型后3 天發(fā)現(xiàn)Cx43 表達(dá)增加。分析可能由于模型不同，一方面細(xì)胞所處的內(nèi)環(huán)境不同，另一方面體外實(shí)驗(yàn)觀察的星形膠質(zhì)細(xì)胞相當(dāng)于缺血中心區(qū)，而體內(nèi)實(shí)驗(yàn)觀察的腦組織則不一定就是缺血中心區(qū)，這些因素可能導(dǎo)致上述二者之間差異。Hossain 等［7］在夾閉雙側(cè)頸動(dòng)脈誘發(fā)輕度全腦缺血模型中，觀察到海馬和紋狀體Cx43 免疫反應(yīng)性增高。重度全腦缺血模型中發(fā)現(xiàn)缺血中央?yún)^(qū)CX43 免疫反應(yīng)性減弱，在其周圍即半暗帶Cx43 免疫反應(yīng)性增強(qiáng)。在急性MCAO 模型中，缺血1、24h 后再灌注，發(fā)現(xiàn)在紋狀體、大腦皮質(zhì)缺血中央?yún)^(qū)Cx43 缺失，而在半暗帶僅有少量CX43。說明不同程度腦缺血損傷時(shí)，Cx43 蛋白表達(dá)在空間和時(shí)間上也不同。

有研究指出，Cx43 不僅存在于細(xì)胞膜上，還存在于線粒體和細(xì)胞核等細(xì)胞器中。在損傷機(jī)制中，很多研究證實(shí)了Cx43 參與神經(jīng)細(xì)胞凋亡。例如，存在于線粒體的Cx43，可以調(diào)節(jié)線粒體細(xì)胞色素C 釋放從而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。存在于細(xì)胞核內(nèi)的Cx43 可能不依賴于GJ，而通過其C-末端調(diào)控基因表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Cotrina 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，模擬缺氧缺血模型的腦片及細(xì)胞培養(yǎng)，Cx43 表達(dá)增多，GJ 功能增強(qiáng)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加，腦損害加重。林潔英［9］在新生大鼠缺氧缺血性腦損傷研究中也發(fā)現(xiàn)，缺氧缺血組皮質(zhì)、海馬區(qū)域Cx43 表達(dá)量在各時(shí)相點(diǎn)均高出對(duì)照組，其變化規(guī)律與神經(jīng)細(xì)胞凋亡、腦組織病理改變嚴(yán)重程度的時(shí)間窗吻合，且Cx43 發(fā)生變化開始時(shí)間早于細(xì)胞凋亡，提示星形膠質(zhì)細(xì)胞Cx43 表達(dá)的增強(qiáng)可能參與了新生大鼠缺氧缺血性腦損傷的病理形成過程。推測(cè)可能機(jī)制為表達(dá)增多的Cx43 及其GJ 迅速跨膜傳導(dǎo)代謝有害物質(zhì)進(jìn)入周邊細(xì)胞，加重半暗區(qū)的凋亡及病理惡化，導(dǎo)致腦損傷的加重。韓冬［10］通過應(yīng)用RNA 干擾技術(shù)抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞Cx43 合成，進(jìn)而減少縫隙連接半通道及通道形成，導(dǎo)致凋亡的細(xì)胞減少，說明抑制縫隙連接蛋白可以起到抗凋亡的作用。

近年來也有研究報(bào)道Cx43 在缺血再灌注中對(duì)大腦神經(jīng)元起保護(hù)作用。有研究表明，過量表達(dá)的Cx43 本身可以保護(hù)膠質(zhì)細(xì)胞免受損傷，而使用GJ 阻斷劑并沒有使這種作用消失;在急性腦缺血再灌注損傷時(shí)，吸入氫可提高Cx43 的表達(dá)水平，從而減少缺血再灌注對(duì)神經(jīng)元的損傷［11］。Orellana等［12］把Cx43 作為治療缺血再灌注損傷的新靶點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)阻斷Cx43 半通道表達(dá)可減少神經(jīng)元的獨(dú)立生存能力，說明合理調(diào)控Cx43 的表達(dá)可預(yù)防大腦神經(jīng)元缺血再灌注損傷。Michael［13］等發(fā)現(xiàn)Cx43 的C-末端在通道活性中扮演重要角色。相同程度的缺血應(yīng)激后，敲除了C-末端的大鼠與對(duì)照組相比，腦損傷加重，缺血半暗帶擴(kuò)大。提示Cx43 的C-末端在缺血性腦損傷中起重要的保護(hù)作用。

Cx43 在缺血預(yù)處理(ischemia preconditioning，IP)中也發(fā)揮重要作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IP 減少了由缺血再灌注誘發(fā)的心肌細(xì)胞膜和線粒體Cx43 的降解和脫磷酸化，維持了心肌細(xì)胞Cx43 mRNA 和細(xì)胞膜、線粒體蛋白Cx43 的表達(dá)水平，維持了縫隙連接的基本結(jié)構(gòu)，從而有效地減少缺血再灌注對(duì)心肌的損傷［14］，同時(shí)可以通過激活PKC 激酶維持磷酸化Cx43 的水平，關(guān)閉縫隙連接通道，減少死亡因子的擴(kuò)散來發(fā)揮縮小心肌梗死范圍的作用。IP 可通過開放線粒體敏感性鉀通道使心肌缺血時(shí)Cx43 磷酸化，抑制其內(nèi)化?？赏ㄟ^上調(diào)Cx43mRNA 表達(dá)量，來減少缺血/再灌注引發(fā)細(xì)胞腫脹程度。由此可見，Cx43 在IP 的心肌保護(hù)作用中極為重要。但目前國(guó)內(nèi)外缺乏GJ 在缺血預(yù)處理腦保護(hù)中作用的相關(guān)研究，此方向有待深入探索。

2.2 半通道與缺血性腦卒中 有研究報(bào)道，腦缺血使Cx43 去磷酸化誘導(dǎo)半通道開放，但Cx43 半通道開放量的增加與氧化作用和嵌入細(xì)胞膜的Cx43 半通道增多有關(guān)，與半通道Cx43 去磷酸化無關(guān)。

半通道開放可通過介導(dǎo)細(xì)胞凋亡使腦損傷加重［15］。最初發(fā)現(xiàn)半通道開放現(xiàn)象是在過表達(dá)Cx 46 的爪蟾卵母細(xì)胞上，如果不施加高Ca2+關(guān)閉此通道，這些卵母細(xì)胞很快就死亡。Orellana［16］發(fā)現(xiàn)促進(jìn)Cx43 半通道的表達(dá)，可增加胞內(nèi)儲(chǔ)存的Ca2+離子的釋放，說明Ca2+離子通道的活動(dòng)度與Cx43半通道開放有關(guān)。通常認(rèn)為，Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡被視為細(xì)胞死亡的最終通路。朱麗萍［17］研究發(fā)現(xiàn)缺血/缺氧情況下，Cx43 及Cx43 半通道的表達(dá)增加，縫隙連接及半通道的開放增多，增加了細(xì)胞間的偶聯(lián)程度，引起的Ca2+超載及Ca2+波擴(kuò)散誘導(dǎo)了細(xì)胞調(diào)亡，使細(xì)胞死亡增多，梗死體積擴(kuò)大。推測(cè)可能機(jī)制為:半通道開放數(shù)增大后，一方面可造成自身細(xì)胞的離子紊亂(細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，K+減少)及代謝失衡(ATP、NAD+、谷氨酸大量釋放)，促進(jìn)細(xì)胞死亡。另一方面釋放的ATP、NAD+等物質(zhì)，通過旁分泌作用于臨近細(xì)胞刺激產(chǎn)生IP3 及環(huán)腺苷二磷酸核糖(Cyclic Adenosine Diphosphate Ribose，cADPr)，二者通過調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+通道，使包漿內(nèi)Ca2+急劇增加，同時(shí)，通過縫隙連接向周圍細(xì)胞進(jìn)行傳遞，過高的Ca2+和IP3 則可引起星形膠質(zhì)細(xì)胞及遠(yuǎn)隔的神經(jīng)元異常興奮，激活鈣依賴性的磷酸酶、蛋白酶、ATP 酶、核酸內(nèi)切酶等，最終引起細(xì)胞死亡。

半通道與缺血后腦水腫也存在一定關(guān)系。半通道可通過調(diào)控細(xì)胞體積影響細(xì)胞對(duì)損傷的反應(yīng)，機(jī)制為谷氨酸可通過縫隙連接半通道釋放到細(xì)胞外，而谷氨酸的大量釋放，能通過其受體發(fā)揮神經(jīng)元興奮性毒性作用，引起或加重顱腦損傷后腦水腫。

研究發(fā)現(xiàn)，通過膜片鉗和生物熒光技術(shù)檢測(cè)出CX43 半通道可以通透ATP。Cx43 在缺血狀態(tài)下表達(dá)顯著增加，半通道開放相應(yīng)增加，經(jīng)其流出的ATP 迅速降解為阿糖胞苷，通過其A1 受體介導(dǎo)減輕缺血損傷;另外阿糖胞苷舒張血管作用也可對(duì)缺血半影區(qū)起很強(qiáng)的保護(hù)作用。因此半通道的通透性增加是保護(hù)還是加重細(xì)胞損傷目前尚不清楚。

2.3 GJ 與缺血性腦卒中 腦缺血情況下，Cx43 縫隙連接發(fā)生改變，同時(shí)縫隙連接細(xì)胞間通訊在組織損傷和細(xì)胞死亡過程中又具有雙重作用。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染胸苷激酶的細(xì)胞會(huì)死亡，而鄰近未轉(zhuǎn)染胸苷激酶的細(xì)胞也相繼出現(xiàn)死亡，推斷這種“旁觀者死亡效應(yīng)”與GJ 密切相關(guān)。1996 年，States 等提出大鼠海馬區(qū)血供并不來自大腦中脈，但永久性大腦中動(dòng)脈阻塞后，50%的動(dòng)物出現(xiàn)海馬CA1區(qū)神經(jīng)元不可逆損傷甚至死亡。有學(xué)者將大鼠大腦皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞分離純化后在體外空氣含糖環(huán)境中培養(yǎng)，待細(xì)胞融合后置于＜1%02飽和度的缺氧無糖環(huán)境中，觀察發(fā)現(xiàn)細(xì)胞間有染料耦聯(lián)。這些實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在缺血缺氧環(huán)境中星形膠質(zhì)細(xì)胞處于開放狀態(tài)，具有介導(dǎo)細(xì)胞間通訊的功能，從而導(dǎo)致CA1區(qū)細(xì)胞死亡。

唐穎馨［18］利用MCAO 模型，選用縫隙連接阻斷劑甘珀酸來研究縫隙連接通訊后海馬遲發(fā)性神經(jīng)元死亡的影響。結(jié)果表明，阻斷縫隙連接通訊可有效減小梗死面積及海馬區(qū)遲發(fā)性神經(jīng)元死亡發(fā)生率。Frantseva 通過體外制備海馬區(qū)腦組織缺血模型，發(fā)現(xiàn)在缺血后48h 應(yīng)用甘珀酸抑制細(xì)胞間GJ 可有效減少細(xì)胞死亡數(shù)，證明了腦缺血再灌注后神經(jīng)元的損傷程度與星形膠質(zhì)細(xì)胞GJ 的數(shù)量與密度呈正相關(guān)。在急性腦缺血時(shí)，一方面，GJ 使得周圍細(xì)胞間形成代謝耦聯(lián)，因而缺血中心的垂死細(xì)胞除引起自身死亡外，發(fā)出的凋亡信號(hào)可能通過星形膠質(zhì)細(xì)胞傳遞到半暗帶區(qū)，從而啟動(dòng)了半暗帶區(qū)細(xì)胞的凋亡程序;另一方面，由缺血中心區(qū)鉀離子和興奮性氨基酸釋放所引起的自發(fā)性梗死周圍去極化可能導(dǎo)致半暗帶區(qū)細(xì)胞損傷，而研究表明GJ 參與了梗死周圍去極化的形成;最后，在缺血情況下缺血中心區(qū)細(xì)胞內(nèi)的ATP 迅速消耗，GJ 可能順濃度差將能量由半暗帶區(qū)送到中心區(qū)內(nèi)垂死的細(xì)胞，導(dǎo)致更多的細(xì)胞因能量短缺而受損。因而認(rèn)為抑制Cx43 可能通過抑制縫隙連接通訊從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)。

但既往也有研究證實(shí)，局部腦缺血事件后，Cx43 基因敲除鼠比對(duì)照組腦梗死面積明顯增加，細(xì)胞凋亡數(shù)目增大［19］。在體外混合培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元中，無GJ 耦聯(lián)的細(xì)胞對(duì)缺氧和谷氨酸毒性的耐受性比有GJ 耦聯(lián)的細(xì)胞明顯減弱，腦缺血后神經(jīng)元的損害較嚴(yán)重。這些結(jié)果提示GJ 對(duì)缺血腦組織有潛在的保護(hù)作用。腦組織缺血缺氧損傷后，星形膠質(zhì)細(xì)胞GJ 處于開放狀態(tài)，可介導(dǎo)細(xì)胞間通訊，及時(shí)清除有害物質(zhì)Ca2+、谷氨酸等，保護(hù)腦組織，還可為為梗死區(qū)神經(jīng)元提供ATP、糖類等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，支持受損神經(jīng)元，減慢腦損傷的擴(kuò)散。

3 縫隙連接阻斷劑與缺血性腦卒中

缺血性卒中是人類致死的主要原因和成人致殘的首要原因?？p隙連接活動(dòng)可加劇并參與腦缺血的損傷過程，縫隙連接阻斷劑能夠抑制縫隙連接胞間通訊，減輕缺血/再灌注對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞的損傷，同時(shí)對(duì)缺血區(qū)及遠(yuǎn)隔區(qū)神經(jīng)元起到了一定的保護(hù)作用，有效地減少梗死體積，這為缺血性卒中的治療提供了新的思路。

目前發(fā)現(xiàn)多種物質(zhì)可以抑制縫隙連接。但研究多數(shù)以Cx43 本身的結(jié)構(gòu)、生理功能、在電生理中的作用為主。作用靶點(diǎn)為連接蛋白的藥物較少，常見的有3 大類［20］:第一類為縫隙連接耦聯(lián)抑制劑，多為親脂性藥物，如庚醇、辛醇、甘珀酸、全反式維甲酸和油酸酰胺等，主要機(jī)制是通過摻入脂質(zhì)雙分子層破壞縫隙連接的功能;第二類為縫隙連接耦聯(lián)激動(dòng)劑，目前有抗心律失常肽一種;第三類為影響蛋白本身生理過程的藥物，如他汀類藥物，這類藥物通過不同途徑影響連接蛋白的合成、裝配、定位、降解，也是3 大類藥物中惟一一類正式進(jìn)入臨床的藥物。但這些縫隙連接阻斷劑不僅在不同種屬和器官間存在較大差異，而且有的還存在較嚴(yán)重的副作用。因此，找到一種強(qiáng)效、特異和可逆的縫隙連接阻斷劑對(duì)于治療心、腦血管疾病是十分必要的。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)利用Cx 細(xì)胞內(nèi)、外結(jié)構(gòu)的相對(duì)應(yīng)的短肽序列可產(chǎn)生抗原表位的特異性抗體，能夠更有針對(duì)性的研究縫隙連接的結(jié)構(gòu)及功能［21］。例如，Cx43 兩個(gè)胞外環(huán)中的短肽模擬物Gap26 及27已作為生物探針，特異性阻斷GJIC。有學(xué)者［22］利用有靶向功能的Cx43 C-末端合成短肽模擬物Gap19N，Gap19N 能夠與C-末端結(jié)合，阻斷了分子內(nèi)C-末端的相互作用，針對(duì)性抑制細(xì)胞膜上的半通道，而不抑制GJ，這類肽模擬物可選擇性阻止半通道開放，通過降低半通道開放率減輕缺血性損傷，可作為缺血性心、腦系統(tǒng)疾病的一種研究方法。

4 展 望

綜上所述，星形膠質(zhì)細(xì)胞GJ 與缺血性腦卒中的損傷程度確實(shí)相關(guān)。然而，星形膠質(zhì)細(xì)胞GJ 究竟加重還是減弱了缺血性腦卒中的損傷，目前難以明確。闡明Cx 及其介導(dǎo)的縫隙連接的通訊功能及在腦缺血損傷與作用，有助于進(jìn)一步理解膠質(zhì)細(xì)胞參與腦缺血的病理機(jī)制。以縫隙連接蛋白作為新的設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，有助于探索缺血性腦卒中的新型治療方法。

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