非對(duì)稱性二甲基精氨酸與血管病變的關(guān)系

李 君, 高 強(qiáng), 范 鷹

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年病科, 哈爾濱 150086）

非對(duì)稱性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）是由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種內(nèi)源性一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）抑制劑，可與左旋精氨酸（L-arginine，L-Arg）競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合NOS活性部位，使血管活性物質(zhì)一氧化氮（nitric oxide，NO）生成減少，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，在動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓及缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，逐漸被認(rèn)為是一種新的內(nèi)皮功能障礙的預(yù)測(cè)因子[1]。有研究表明，ADMA與腦小血管病關(guān)系密切，可能參與腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis，LA）的發(fā)生、發(fā)展[2,3]。本文將對(duì)ADMA的生物學(xué)特性及與血管病變的關(guān)系作一綜述。

1 ADMA的生物學(xué)特性

1.1 ADMA的合成

ADMA是一種主要由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的甲基化精氨酸，其細(xì)胞內(nèi)濃度高于血中濃度。L-Arg殘基以S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）為甲基供體，由蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（protein-arginine methyltransferase，PRMTs）所催化，然后水解產(chǎn)生甲基化精氨。PRMTs有兩種活性形式，其中Ⅰ型PRMT能對(duì)多種蛋白質(zhì)起作用，在體內(nèi)廣泛分布，催化生成ADMA和NG-單甲基-L-精氨酸（L-NMMA）；Ⅱ型PRMT只有一種已知的底物，即髓磷脂堿性蛋白，催化生成L-NMMA和對(duì)稱性二甲基精氨酸（symmetric dimethylarginine，SDMA）。ADMA和L-NMMA都能抑制NOS的活性，而SDMA則對(duì)NOS無抑制作用。ADMA血漿濃度大約是L-NMMA的20倍，故ADMA在抑制NOS方面起著主要作用。

1.2 ADMA的代謝

體內(nèi)約90%的ADMA經(jīng)二甲基精氨酸二甲胺水解酶（dimethylanine dimethylaminohydrolase，DDAH）水解生成L-瓜氨酸和二甲胺進(jìn)行代謝，只有少部分經(jīng)腎的二甲基精氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)移酶或肝的乙?；饔么x，而DDAH對(duì)SDAM無水解作用。DDAH對(duì)ADMA的分解代謝可防止ADMA在體內(nèi)過量積聚。DDAH存在2種異構(gòu)體：DDAH-1和DDAH-2。DDAH-1主要分布在表達(dá)神經(jīng)性一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）的組織中，如肝、腎和肺等。DDAH-2主要分布在表達(dá)內(nèi)皮性一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）和誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的組織中，如心血管內(nèi)皮、胚胎和腎。ADMA通過DDAH來調(diào)節(jié)自身代謝，DDAH活性降低或缺陷可引起局部ADMA蓄積及胞內(nèi)ADMA的釋放，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

1.3 ADMA的生物學(xué)效應(yīng)

NO是血管內(nèi)皮細(xì)胞衍生的重要血管活性介質(zhì)之一，主要由NOS家族催化L-Arg合成。NOS主要有3種亞型：nN0S、iNOS和eNOS。NO參與一系列心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)制，不僅可以維持血管張力，而且本身作為重要的細(xì)胞內(nèi)信使分子，可產(chǎn)生抗炎、抗血栓形成和抗細(xì)胞凋亡效應(yīng)[4]。另外，NO還可減少超氧離子的生成，防止低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）的氧化。ADMA作為一種內(nèi)源性L-Arg類似物，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制上述3種NOS亞型，使血管內(nèi)皮細(xì)胞NO合成減少。ADMA還能使eNOS解偶聯(lián)，使血管eNOS源性的過氧化物生成增加，阻止NO生成[5]。NO生成減少，內(nèi)皮功能障礙，可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化及其臨床并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。

2 ADMA在某些疾病中的作用

2.1 ADMA與動(dòng)脈粥樣硬化

血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、平滑肌細(xì)胞遷移增殖及巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞是粥樣斑塊形成的3個(gè)重要環(huán)節(jié)。NO是體內(nèi)強(qiáng)有力的內(nèi)源性抗動(dòng)脈粥樣硬化分子，在維持血管內(nèi)皮功能的穩(wěn)定上起著重要作用。ADMA作為eNOS的內(nèi)源性抑制劑，可以抑制NO合成，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，因此ADMA是一種血管內(nèi)皮功能失調(diào)的危險(xiǎn)因子，也可能是一種前致動(dòng)脈粥樣硬化分子[6]。Santilli等[7]研究表明，血管假性血友病因子（vWF）和血栓素A2（TXA2）代謝物與血漿ADMA水平存在直接相關(guān)性，而vWF和TXA2與血小板的聚集和黏附存在直接關(guān)系，可見ADMA與血小板之間關(guān)系密切，而血小板在動(dòng)脈粥樣硬化中也起著重要作用，提示ADMA可能參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。Zhang等[8]研究發(fā)現(xiàn)，ADMA可以通過ROS/NF-κB通路激活單核細(xì)胞系統(tǒng)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，促進(jìn)單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。新近的研究表明，ADMA通過Rho/ROCK和ERKI/2信號(hào)交聯(lián)誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞遷移和表型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[9]。徐雪晶等[10]發(fā)現(xiàn)，ADMA可能是通過NF-κB途徑增強(qiáng)LOX-1表達(dá)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。

2.2 ADMA與高血壓

原發(fā)性高血壓的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，但血管內(nèi)皮功能不全可能是其中一個(gè)重要原因，這可能與ADMA有關(guān)。Sasser等[11]的實(shí)驗(yàn)表明，給大鼠注射ADMA可以顯著提高其平均動(dòng)脈壓，而用血管緊張素Ⅱ喂養(yǎng)的高血壓大鼠，在血壓增高的同時(shí)，其體內(nèi)ADMA水平也顯著增高。Xia等[12]觀察71例未經(jīng)治療的高血壓患者，發(fā)現(xiàn)血漿ADMA濃度與C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)，與肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張作用呈負(fù)相關(guān)；經(jīng)包括心血管危險(xiǎn)因素的多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，血漿ADMA是降低肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)血管舒張作用的唯一預(yù)測(cè)因子。研究發(fā)現(xiàn)，無冠狀動(dòng)脈疾病的高血壓組患者血漿ADMA水平明顯高于健康對(duì)照組，高血壓組L-Arg/ADMA比值顯著低于對(duì)照組，血漿ADMA水平隨著高血壓分級(jí)的升高而增加，血漿ADMA水平與收縮壓獨(dú)立相關(guān)，提示ADMA的異常增高可能與高血壓發(fā)病有關(guān)[13]。

2.3 ADMA與缺血性腦卒中

缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素包括動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、血脂障礙等，這些因素都與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。ADMA可能通過降低NO合成和利用度，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，增加腦梗死的患病風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，高濃度的血漿ADMA與亞臨床腦梗死的患病率增加有關(guān)，ADMA可能是亞臨床腦血管損傷一個(gè)潛在的新的生物標(biāo)記，其與血管性認(rèn)知損害和腦卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性[14]。另一研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中組血漿ADMA濃度顯著高于對(duì)照組，在調(diào)整了血管危險(xiǎn)因素后，血漿ADMA濃度仍與缺血性腦卒中相關(guān)，從而認(rèn)為隨著血漿ADMA濃度增加，年輕患者患缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加[15]。這些證據(jù)提示血漿ADMA水平升高在缺血性腦卒中發(fā)病過程中發(fā)揮作用，其可能是腦卒中新的危險(xiǎn)因子。

2.4 ADMA與LA

LA屬腦小血管病變的一個(gè)類型，是由加拿大神經(jīng)病學(xué)家Hachinski等在1987年提出的一個(gè)影像診斷學(xué)術(shù)語，指腦室周圍或皮質(zhì)下腦白質(zhì)的斑點(diǎn)狀或斑片狀改變。CT上呈低密度影，MRI T1加權(quán)像上顯示等信號(hào)或低信號(hào)，T2加權(quán)像和液FLAIR像均顯示為高信號(hào)。各種原因?qū)е碌拿撍枨?、水腫、缺血、缺氧和微梗死均可引起白質(zhì)異常改變。研究證實(shí)，腦血流自我調(diào)節(jié)障礙、慢性低灌注[16]和血腦屏障受損[17]是LA的重要發(fā)生機(jī)制，動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓均可使腦白質(zhì)局部缺血而引發(fā)LA。血管內(nèi)皮功能障礙不僅是動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓發(fā)生的一個(gè)重要病理生理基礎(chǔ)，而且可引起血流動(dòng)力學(xué)改變以及血腦屏障受損[18]。內(nèi)源性NO在腦血流調(diào)節(jié)、血管舒張及血管平滑肌細(xì)胞增殖的抑制功能中起重要作用，ADMA抑制內(nèi)源性NO生成，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，血管呈收縮狀態(tài)，血管壁平滑肌細(xì)胞增殖及腦血流調(diào)節(jié)障礙，因此ADMA被引入了LA發(fā)生機(jī)制的相關(guān)研究。

White等[19]在NOS抑制劑對(duì)腦血流自身調(diào)節(jié)的研究中證明了NO參與腦血流動(dòng)力學(xué)的自我調(diào)節(jié)機(jī)制，NO釋放減少可損傷腦血流自我調(diào)節(jié)，因此作為非特異性NOS抑制劑的ADMA可能參與了LA的發(fā)生。Kielstein等[20]在一個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究中，將ADMA經(jīng)靜脈注入健康自愿者體內(nèi)，注射ADMA組與注射安慰劑組相比，ADMA顯著降低腦灌注及血管順應(yīng)性，證明ADMA在LA發(fā)病機(jī)制中起到了一定的作用。Hoth等[21]在老年心血管病患者中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮依賴血管舒張反應(yīng)與腦白質(zhì)高信號(hào)體積呈顯著負(fù)相關(guān)，非內(nèi)皮依賴血管舒張反應(yīng)與腦白質(zhì)高信號(hào)體積無相關(guān)性，得出血管內(nèi)皮功能損傷可能是導(dǎo)致腦白質(zhì)病變發(fā)展的重要機(jī)制之一，提示ADMA與腦白質(zhì)病變具有相關(guān)性。Khan等[22]對(duì)47例腦小血管病患者和38例對(duì)照組患者進(jìn)行血漿ADMA與高同型半胱氨酸水平檢測(cè)，并通過腦白質(zhì)病變程度及腔隙性腦梗死數(shù)量對(duì)腦小血管病進(jìn)行分級(jí)，在矯正年齡、性別、肌酐清除率等影響因素后，發(fā)現(xiàn)腦小血管病患者的平均血漿ADMA濃度高于對(duì)照組，腦白質(zhì)病變程度與血漿ADMA及高同型半胱氨酸水平相關(guān)；而腔隙性腦梗死與血漿ADMA濃度無相關(guān)性。Notsu等[23]在一項(xiàng)關(guān)于712例微血管病相關(guān)的腦損傷（MARCD，包括腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)病變）研究中發(fā)現(xiàn)，其中經(jīng)頭顱MRI檢查證實(shí)MARCD的146例（腔隙性腦梗死68例、腦白質(zhì)病變54例、既有腔隙性腦梗死又有腦白質(zhì)病變的24例），MARCD組的血漿ADMA水平高于無MARCD組，血總同型半胱氨酸水平無差異；在調(diào)整了年齡、高血壓影響因素后，Arg/ADMA值仍與MARCD具有顯著相關(guān)性，所以Arg/ADMA值是MARCD的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這些證據(jù)也支持了ADMA在MARCD的發(fā)生和發(fā)展中起一定作用的觀點(diǎn)。蔣超等[24]研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)損傷患者及非腦白質(zhì)損傷患者血漿ADMA水平有顯著性差異，說明ADMA可能參與了腦白質(zhì)損傷的過程，可能是導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷及血腦屏障破壞的重要因素，這與國(guó)外研究的結(jié)果一致。

現(xiàn)有關(guān)于ADMA相關(guān)基因的研究結(jié)果并不完全一致，但也為內(nèi)皮細(xì)胞參與腦白質(zhì)病變的發(fā)生機(jī)制提供了一定的證據(jù)[25]。

3 總結(jié)與展望

ADMA作為內(nèi)源性NOS抑制物，可以抑制NO生成，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，其參與了動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、缺血性腦卒中及LA的發(fā)生和發(fā)展。研究表明，靜脈注射維生素B12聯(lián)合口服葉酸可以顯著降低患者血漿ADMA水平[26]。補(bǔ)充外源性L-Arg后，可增加Arg/ADMA的比值，使NO的生成增加，改善血管內(nèi)皮功能[27]。他汀類藥物能通過降低LDL膽固醇水平減少缺血性腦卒中患者血清ADMA生成，阻止動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生[28]。因此，藥物干預(yù)ADMA的合成或代謝，以調(diào)整體內(nèi)ADMA水平，從而改善內(nèi)皮功能，可能為防治血管病變開辟一條新途徑。

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