新型腎素抑制劑阿利吉侖臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

吳黃輝, 胡 偉, 陳國(guó)忠*, 王玉同

（1南京軍區(qū)福州總醫(yī)院麻醉科, 福州 350025; 第四軍醫(yī)大學(xué): 2口腔醫(yī)學(xué)系九隊(duì), 3西京醫(yī)院急診科, 西安 710032）

隨著世界經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人口老齡化的不斷加劇，慢性病已成為威脅人類(lèi)健康的第一大元兇，而心血管疾病在其中占據(jù)了重要的份額。如何針對(duì)心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展采取行之有效的預(yù)防和治療措施，提高心血管疾病患者的生活質(zhì)量，已成為當(dāng)今心血管藥物研發(fā)的又一重要課題。

眾所周知，心血管疾病和腎臟疾病的病理生理過(guò)程大多伴隨有腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（rennin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的激活。腎素最早于1898年由Tigerstedt及Bergman發(fā)現(xiàn)。50多年前，Skeggs等[1]提出了抑制RAAS活性的3種可能的藥理學(xué)途徑：（1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs）；（2）直接干擾血管緊張素（angiotensin, Ang）Ⅱ作用的血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blockers，ARBs）；（3）抑制腎素酶的作用。并認(rèn)為腎素是RAAS級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程中起始與限速步驟，處在RAAS的源頭環(huán)節(jié)。因此，腎素長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是RAAS中最經(jīng)典、最合乎邏輯的藥物靶標(biāo)，經(jīng)過(guò)100多年漫長(zhǎng)過(guò)程，在國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者的努力下，直到2007年，第三代非肽類(lèi)腎素抑制劑阿利吉侖才被批準(zhǔn)用于高血壓的治療。它的面世，為心血管疾病的藥物治療提供了新的靶點(diǎn)和更廣闊的研究空間。

1 阿利吉侖的基本藥理作用

1.1 抑制血漿腎素活性，降低血壓

RAAS激活在高血壓及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中起著到重要作用。Benjamin等[2]將作用于RAAS各個(gè)環(huán)節(jié)的藥物進(jìn)行歸納分析，認(rèn)為腎素抑制劑作用于RAAS源頭環(huán)節(jié)，減少血管緊張素原（angiotonin,AGT）向AngⅠ的轉(zhuǎn)化，從而減少AngⅡ的生成。ACEIs和ARBs作用于RAAS的中間步驟，相較之下，其阻斷RAAS作用是不完全的，ACEIs無(wú)法阻斷MAS軸旁路AngⅠ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化，而ARBs只能作用于AT-1受體，介導(dǎo)受體阻斷作用，對(duì)AT-2～4受體作用沒(méi)有明顯影響（圖1）。研究表明，AngⅡ從ACE經(jīng)典途徑生成僅占30%～40%，另外60%～70%是從旁路生成的，而ACEIs并不能抑制旁路生成的AngⅡ[3,4]。此外，長(zhǎng)期使用ACEIs可使AngⅠ積蓄，同時(shí)又激活A(yù)CE旁路，引起循環(huán)和組織中的AngⅡ濃度逐漸回升到治療前水平，即“AngⅡ逃逸”現(xiàn)象，而影響臨床療效。Alderman等[5]研究表明，腎素抑制劑的獨(dú)特療效還在于其能降低血漿腎素活性（plasma rennin activity，PRA），而ACEIs和ARBs均增加PRA，后者不僅是高血壓患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，還與靶器官損害密切相關(guān)。因而在此方面，腎素抑制劑相較于ACEIs和ARBs有明顯的優(yōu)勢(shì)。

圖1 作用于RAS系統(tǒng)藥物的藥理學(xué)途徑及其作用[2]Figure 1 Pharmacological roles of drugs for rennin angiotensin system

1.2 器官保護(hù)作用

1.2.1 對(duì)心血管的保護(hù)作用 心肌重構(gòu)是多數(shù)心血管疾病最后共同的病理生理學(xué)改變，最終將導(dǎo)致心臟功能衰竭。此外，多數(shù)患者還可能伴有動(dòng)脈粥樣硬化和脂質(zhì)斑塊的形成。這些都是眾多心血管疾病及并發(fā)癥的不良預(yù)后因素。阿利吉侖具有全面的心血管保護(hù)效應(yīng)。有研究[6]表明，阿利吉侖的心臟保護(hù)作用的主要機(jī)制在于其能改善心肌重構(gòu)；改善心肌電生理，降低QT間期離散程度的增加，減少折返性室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生；阿利吉侖對(duì)血管的保護(hù)作用體現(xiàn)在其能減少血管內(nèi)膜巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)。提示阿利吉侖抗動(dòng)脈粥樣硬化、穩(wěn)定內(nèi)膜斑塊的機(jī)制可能與抗炎性反應(yīng)有關(guān)。De Mello等[7]利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)證實(shí)，低劑量的阿利吉侖即可有效降低大鼠心肌組織局部Ang Ⅱ水平，減少肥厚的左室室壁厚度，抑制心肌局部纖維組織增生及心肌重塑，改善左室舒張末期容積，增加射血分?jǐn)?shù)的同時(shí)改善心臟傳導(dǎo)功能和心肌氧供需平衡，減少不良心血管事件的發(fā)生。Rashikh等[8]進(jìn)一步證實(shí)了阿利吉侖具有抑制心肌細(xì)胞凋亡、減輕氧化應(yīng)激的作用。而Parodi-Rullan等[9]在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)，這種心肌保護(hù)效應(yīng)與其改善心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體功能相關(guān)。

1.2.2 對(duì)腎的保護(hù)作用 Carey等[10]研究表明，腎素抑制劑對(duì)腎保護(hù)作用的機(jī)制可能通過(guò)腎素原、腎素原受體（prorenin receptor，RPR）發(fā)揮作用。在轉(zhuǎn)基因高血壓大鼠上采用鏈霉素造模，阿利吉侖治療10周，可降低血壓、防止蛋白尿、抑制腎轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor β，TGF-β）和Ⅰ型膠原表達(dá)、降低RPR受體在腎小球、腎小管和腎皮質(zhì)血管中的表達(dá)。在培養(yǎng)人類(lèi)腎系膜細(xì)胞上，阿利吉侖不改變腎素和腎素原與RPR受體的相互作用，但是可間接引起RPR受體的表達(dá)下調(diào)，提示其參與腎保護(hù)。Yen等[11]證實(shí)了這種保護(hù)作用并非得益于其降壓效應(yīng)，低劑量的阿利吉侖在達(dá)到血壓控制目標(biāo)前，即能發(fā)揮其腎保護(hù)作用。多個(gè)針對(duì)非糖尿病性慢性腎?。╪on-diabetes related chronic kidney disease，non-DM CKD）的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trail，RCT）[12?14]也已證實(shí)了阿利吉侖的腎保護(hù)作用。規(guī)范治療后，與安慰劑組比較，阿利吉侖用藥組患者蛋白尿癥狀明顯改善，減輕了患者因聯(lián)合使用ARBs所引起的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）降低，這種腎保護(hù)作用與局部TGF-β表達(dá)下調(diào)相關(guān)。

2 阿利吉侖的臨床應(yīng)用

阿利吉侖于 2007年在美國(guó)和歐盟被批準(zhǔn)用于高血壓的治療，這是目前唯一批準(zhǔn)的臨床用途，其他臨床應(yīng)用尚在研發(fā)中。阿利吉侖與其他高血壓藥物合用可增強(qiáng)降壓療效、減少副作用，并且這種聯(lián)合用藥是合理的。阿利吉侖用于治療糖尿病腎病、心力衰竭尚需進(jìn)一步的臨床研究，尤其是用藥后的長(zhǎng)期療效和安全性考慮。

2.1 治療高血壓及聯(lián)合用藥

一項(xiàng)RCT[15]顯示，阿利吉侖組規(guī)范用藥后，其改善坐位舒張壓的效果顯著優(yōu)于雷米普利對(duì)照組，且降壓效果存在劑量依賴(lài)性。在為期8周的治療過(guò)程中，阿利吉侖各劑量組均未出現(xiàn)用藥相關(guān)不良反應(yīng)，患者耐受性良好。De Rosa等[16]在高危高血壓患者中實(shí)施的一項(xiàng)RCT結(jié)果表明，阿利吉侖用于肥胖合并糖耐量異常、胰島素抵抗及左室舒張功能受損患者的血壓控制優(yōu)于傳統(tǒng)治療方案，其改善糖代謝、降低血漿及心肌局部腎素活性的作用與其降低左室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI），預(yù)防心肌重塑相關(guān)。Chen等[17]的一項(xiàng)meta分析顯示，阿利吉侖對(duì)輕-中度高血壓的血壓控制情況與氫氯噻嗪相似，但短期降壓效果略不及鈣通道拮抗劑（calcium channel blockers，CCBs）。與ACEIs相比，阿利吉侖降低舒張壓（diastolic blood pressure, DBP）的效果更佳，而降低收縮壓（systolic blood pressure，SBP）的效果則相似。分析還表明，阿利吉侖干預(yù)組能夠維持較安慰劑組低且平穩(wěn)的血壓控制水平，但與ARBs相比，差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

阿利吉侖與ACEIs[18]、ARBs[19]、CCBs[20]、利尿藥[21]合用，均可增強(qiáng)降壓效果。與各類(lèi)抗高血壓一線(xiàn)用藥聯(lián)合使用均是安全的，且能降低因聯(lián)用ACEIs所引起的干咳發(fā)生率。但Toh等[22]的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧表明，與聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑相比，聯(lián)用ACEIs或阿利吉侖發(fā)生血管性水腫的相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）分別為3.04（95% CI 2.81～3.27）和2.85（95% CI 1.34～6.04）。

2.2 治療糖尿病腎病及聯(lián)合用藥

多數(shù)糖尿病腎病患者的血漿腎素活性不高或受抑制。在糖尿病腎病，局部腎組織RAAS激活局部AngⅡ升高[23]。RPR受體途徑則是另一尚未被完全認(rèn)識(shí)的腎局部AngⅡ生成途徑。因此，糖尿病患者血漿中腎素原水平的增高，可以預(yù)測(cè)糖尿病患者微蛋白尿的發(fā)生。而且，腎生理與病理生理研究也表明，腎臟集合管可以合成腎素原，并通過(guò)其局部RPR受體發(fā)揮作用，這一作用不受AngⅡ的負(fù)反饋抑制調(diào)節(jié)。

一項(xiàng)針對(duì)阿利吉侖對(duì)糖尿病蛋白尿影響（AVOID）的研究[24]表明，在糖尿病腎病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（氯沙坦100mg/d）基礎(chǔ)上加用阿利吉侖（150mg/d治療3個(gè)月后，劑量加倍至300mg/d再治療3個(gè)月）可進(jìn)一步減少糖尿病患者的蛋白尿，且此效應(yīng)與血壓變化無(wú)關(guān)。研究顯示24周后，阿利吉侖相對(duì)于安慰劑可使平均清晨尿白蛋白及肌酐比值（UACR）降低達(dá)20%（P＝0.009）。研究結(jié)束時(shí)阿利吉侖組有24.7%的患者平均尿白蛋白分泌率（UAER）下降50%（安慰劑組12.5%，P＝0.0002），而且阿利吉侖組UAER顯著降低（P＝0.009）。

對(duì)于合并Ⅱ型糖尿病腎病的高血壓患者，聯(lián)合應(yīng)用阿利吉侖則存在爭(zhēng)議。Gandhi等[25,26]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及Rizos等[27]的系統(tǒng)回顧表明，合并Ⅱ型糖尿病腎病的高血壓患者應(yīng)用阿利吉侖更有利于血壓控制，減少蛋白尿，其潛在的抗炎、抗纖維化效應(yīng)有利于腎功能的保護(hù)，且無(wú)論單獨(dú)應(yīng)用或與ACEIs、ARBs聯(lián)合使用均是安全有效的。相反，Angeli等[28]的薈萃分析則顯示，盡管阿利吉侖控制血壓效果優(yōu)于傳統(tǒng)治療藥物，但對(duì)于合并Ⅱ型糖尿病和已發(fā)生腎功能損害的高血壓患者，不推薦阿利吉侖與ACEIs或ARBs聯(lián)合用藥。Parving等[29]的RCT也表明，合并Ⅱ型糖尿病腎病的高血壓患者中，對(duì)于可能發(fā)生心、腎終末事件的高?；颊卟⒉煌扑]聯(lián)合應(yīng)用阿利吉侖。此外，Moist[30]的系統(tǒng)回顧表明，與單獨(dú)用藥相比，阿利吉侖與ACEIs或ARBs聯(lián)用，可增加發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)，建議高?；颊哌M(jìn)行血鉀水平的監(jiān)測(cè)，但聯(lián)合用藥引起急性腎功能衰竭的發(fā)生率與單獨(dú)用藥相似。同樣，Harel等[31]的meta分析也表明，阿利吉侖與ACEIs或ARBs聯(lián)合用藥發(fā)生高鉀血癥的RR為1.58（95%CI 1.24～2.02），而與單獨(dú)用藥相比，其RR為1.67（95% CI 1.01～2.79）。

2.3 治療心力衰竭及聯(lián)合用藥

如前述，阿利吉侖的心血管保護(hù)作用已被動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。在體試驗(yàn)中，阿利吉侖治療心力衰竭療效觀察（ALOFT）研究[32]證實(shí)，阿利吉侖在心力衰竭患者中耐受性良好。無(wú)明顯低血壓或腎功能不全等不良反應(yīng)，安全性好。該研究初步評(píng)估了阿利吉侖用于心力衰竭患者的療效，與安慰劑組相比，阿利吉侖組患者血漿N末端BNP（NT-proBNP）、血漿BNP和尿醛固酮分別降低25%（P＝0.0106）、25%（P＝0.0160）和21%（P＝0.0150），而且心臟超聲顯示患者左心室充盈壓減小。表明阿利吉侖無(wú)論是單獨(dú)或是聯(lián)合應(yīng)用都能有效地治療心力衰竭。

2.4 其他

阿利吉侖對(duì)于神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)的作用還有待深入研究。Makówka等[33]證實(shí)阿利吉侖具有抗炎效應(yīng)，且與其下調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）相關(guān)。Dechend等[34]進(jìn)行實(shí)驗(yàn)證實(shí)，僅高劑量阿利吉侖可能參與了CD4+T細(xì)胞、CD86+、MHCⅡ類(lèi)分子數(shù)量和功能的抑制，而小劑量應(yīng)用時(shí)則無(wú)明顯改變。

3 展 望

盡管降壓對(duì)于心血管的保護(hù)作用眾所周知，但高血壓的低控制率仍是全球性的問(wèn)題，因此，作為新型、有效、特異的RAAS抑制劑，阿利吉侖為腎素抑制劑用于控制高血壓開(kāi)辟了光明的前景?；贏CEIs和ARBs能有效降低糖尿病、心力衰竭、腎病、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率和病死率，阿利吉侖可望在這些領(lǐng)域也發(fā)揮有益的作用。

由于阿利吉侖進(jìn)入臨床時(shí)間尚短，目前的臨床試驗(yàn)已證實(shí)其在降壓和靶器官保護(hù)方面作用顯著，但仍有很多問(wèn)題亟待解決，比如阿利吉侖與ACEIs或ARBs聯(lián)合應(yīng)用對(duì)RAAS強(qiáng)化抑制是否具有潛在不良反應(yīng)；與鈣拮抗劑聯(lián)合使用引起水腫時(shí)微循環(huán)改變的影響；對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌和胰島素敏感性的影響；以及其他潛在不良反應(yīng)等都尚未被發(fā)現(xiàn)。阿利吉侖能否帶來(lái)主要心血管事件和病死率等硬終點(diǎn)指標(biāo)的變化還有待進(jìn)一步大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證實(shí)。這些問(wèn)題的解決，將更進(jìn)一步拓展阿利吉侖在臨床的應(yīng)用前景，擴(kuò)展心血管藥物研發(fā)的新領(lǐng)域和新靶點(diǎn)。

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