中國(guó)老年人急性藥物性肝損傷879例臨床薈萃分析

張 穎, 張贛生, 保志軍, 于曉峰, 鄭松柏

中國(guó)老年人急性藥物性肝損傷879例臨床薈萃分析

張 穎, 張贛生, 保志軍, 于曉峰, 鄭松柏*

（復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化科, 上海 200040）

探討分析我國(guó)老年人急性藥物性肝損傷的發(fā)病特點(diǎn)及診治策略。以“藥物性肝損”或“藥物性肝病”和“老年”為檢索詞，檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)，提取符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床資料進(jìn)行總結(jié)和分析。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)14篇，共879例老年急性藥物性肝損傷患者，男583例，女296例。主要臨床表現(xiàn)依次為消化道癥狀（45.41%）、黃疸（34.58%）、乏力（25.48%）、納差（21.84%）等，無(wú)癥狀者占35.04%。臨床分型以肝細(xì)胞型最為多見(jiàn)（57.40%）。有827例患者提供了用藥信息，其中以抗生素（18.98%）、中草藥（18.26%）、心血管類藥物（17.90%）和抗腫瘤藥物（11.61%）多見(jiàn)。774例患者提供了預(yù)后信息，臨床治愈和好轉(zhuǎn)率為89.41%。正確認(rèn)識(shí)和處理老年人急性藥物性肝損傷，對(duì)改善患者預(yù)后，降低病死率具有重要而深遠(yuǎn)的意義。

老年人; 藥物性肝損傷; 藥物副反應(yīng)

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指藥物本身或其代謝產(chǎn)物通過(guò)直接毒性作用或免疫機(jī)制引起的肝損傷。近年來(lái)隨著醫(yī)患雙方對(duì)疾病認(rèn)知能力的增強(qiáng)以及多種新藥的不斷研用與開(kāi)發(fā)，DILI的發(fā)病率逐年增加，占所有黃疸住院患者的2%～5%，占臨床肝炎患者的10%[1]，而歐美國(guó)家約30%～40%的急性肝功能衰竭是由藥物所引起的。據(jù)統(tǒng)計(jì)，人群中DILI的發(fā)生率為1%～8%[2]，老年人由于器官功能減退，肝對(duì)藥物毒性的耐受性減弱，更容易發(fā)生DILI，有報(bào)道，超過(guò)60歲的老年人因?yàn)樗幬镏委煻l(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性是一般成人的2.5倍[3]。目前國(guó)內(nèi)對(duì)急性DILI的研究較少，對(duì)老年人的發(fā)病情況更是缺乏大樣本的病例統(tǒng)計(jì)，基于上述觀點(diǎn)，本研究薈萃分析了國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)期刊已發(fā)表或報(bào)道的老年人急性DILI病例，探討分析我國(guó)老年人的發(fā)病特點(diǎn)及其診治策略。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

以“藥物性肝損”或“藥物性肝病”和“老年”為檢索詞，分別檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（維普）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)（CNKI），檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2011年12月。同時(shí)對(duì)文獻(xiàn)采用追溯和手工檢索等方法收集國(guó)內(nèi)關(guān)于老年人DILI的研究文獻(xiàn)。逐篇研讀檢索到的文獻(xiàn)，剔除數(shù)據(jù)庫(kù)中重復(fù)收錄的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）明確標(biāo)明研究對(duì)象符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組提出的“急性藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)”[4]。臨床分型采用醫(yī)學(xué)科學(xué)國(guó)際組織委員會(huì)（CIOMS）推薦的DILI分型標(biāo)準(zhǔn)[5]。（2）研究對(duì)象≥60歲。（3）回顧性研究，詳細(xì)記錄患者的年齡、性別、引起急性DILI的藥物種類、臨床表現(xiàn)、臨床分型、治療及預(yù)后。（4）剔除特殊職業(yè)人群的研究，專門(mén)講述抗結(jié)核藥物致老年人DILI的研究，以及重復(fù)報(bào)告，信息少，或者原始數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)資料。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）治愈：臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善，膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶等肝功能指標(biāo)降至正常范圍；（2）好轉(zhuǎn)：臨床癥狀或體征好轉(zhuǎn)，上述肝功能指標(biāo)較治療前下降50%以上；（3）未愈：癥狀體征無(wú)改善，肝功能指標(biāo)改善不明顯或病情加重；（4）死亡[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS14.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況

共檢索到中文文獻(xiàn)234篇，重復(fù)67篇，剔除153篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最后納入研究的文獻(xiàn)共14篇[7-20]。研究時(shí)間為2000年至2011年。

2.2 臨床癥狀與體征

共納入老年急性DILI患者879例，男583例，女296例，男女比例1.97∶1，年齡60～94歲。其中，400例（45.41%）患者先后出現(xiàn)腹痛腹脹、惡心嘔吐等消化道癥狀，其他依次為黃疸304例（34.58%），乏力224例（25.48%），納差192例（21.84%），瘙癢127例（14.45%），肝臟腫大45例（5.12%），發(fā)熱44例（5.01%），皮疹10例（1.14%），有308例患者（35.04%）未出現(xiàn)任何癥狀與體征。

2.3 臨床分型

11篇文獻(xiàn)[7-10,12-17,19]共568例患者記錄了急性DILI的臨床分型，包括肝細(xì)胞型326例（57.40%），膽汁淤積型131例（23.06%），混合型98例（17.25%），另有13例未分型（2.29%）。

2.4 誘發(fā)急性藥物性肝損傷的藥物種類

13篇文獻(xiàn)[7-15,17-20]共827例患者提供了詳細(xì)的用藥信息。將抗菌素、抗真菌藥、抗病毒藥等歸為抗生素類藥物，中草藥分類和應(yīng)用在機(jī)制上完全不同于西藥，故單列一組，其他按西藥藥理學(xué)分類統(tǒng)計(jì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致老年人急性DILI的藥物依次為抗生素157例（18.98%），中草藥151例（18.26%），心血管類藥物148例（17.90%），抗腫瘤藥物96例（11.61%），解熱鎮(zhèn)痛藥51例（6.17%），降血糖藥51例（6.17%），抗結(jié)核藥物47例（5.68%），神經(jīng)精神類藥物27例（3.26%），抗甲狀腺類藥物20例（2.42%），抗過(guò)敏藥物7例（0.85%），消化系統(tǒng)類藥物5例（0.60%），免疫抑制劑4例（0.48%），碘油造影劑3例（0.36%），其他60例（7.26%；圖1）。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸

立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物，給予還原型谷胱甘肽、甘草酸銨、多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素等保肝降酶藥，膽汁淤積型加用熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等利膽治療，保證休息，加強(qiáng)支持療法。有12篇文獻(xiàn)[7,9-15,17-20]共774例患者記錄了急性DILI的轉(zhuǎn)歸結(jié)局，治療3個(gè)月內(nèi)，治愈和好轉(zhuǎn)病例共692例（89.41%），惡化40例（5.17%），死亡21例（2.71%），失訪21例（2.71%）。

3 討 論

肝是藥物在體內(nèi)代謝的主要場(chǎng)所，藥物在此進(jìn)行氧化、還原、羥化以及去甲基化等一系列生物轉(zhuǎn)化過(guò)程，從而發(fā)揮效應(yīng)。老年人由于自身老齡化的特點(diǎn)，決定了其DILI的易感性和常見(jiàn)性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，老年人群中DILI的發(fā)生率占老年肝病患者的20%或以上，老年人因急性肝病入院的患者中約40%為急性DILI[1,21]。老年人DILI往往起病隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。本組研究結(jié)果顯示，納入研究的14篇文獻(xiàn)[7-20]共計(jì)879例老年急性DILI患者，男583例（66.33%），女296例（33.67%），男女比例1.97∶1。其中308例患者（35.04%）無(wú)任何臨床癥狀與體征，其他較為常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)依次為：消化道癥狀（如腹痛腹脹、惡心嘔吐等）、黃疸、乏力、納差、皮膚瘙癢、肝腫大、發(fā)熱、皮疹（分別為45.41%，34.58%，25.48%，21.84%，14.45%，5.12%，5.01%，1.14%）。鑒于老年人發(fā)生DILI的隱匿性和臨床表現(xiàn)的不典型性，建議老年患者用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能變化以防DILI的發(fā)生。若存在藥物引起的無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高而未被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，可能會(huì)嚴(yán)重影響老年患者的治療效果及預(yù)后。

本組研究的11篇文獻(xiàn)[7-10,12-17,19]共568例患者進(jìn)行了臨床分型，其中肝細(xì)胞型326例（57.40%），膽汁淤積型131例（23.06%），混合型98例（17.25%），與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相符[2,15]。老年人DILI以急性肝細(xì)胞損傷為主，可能有以下幾方面原因[3,15,21-22]。（1）老年人胃腸道血流量減低，蠕動(dòng)減慢，藥物在體內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)；（2）老年人的肝臟功能呈增齡性退化，肝臟重量、血流量、肝細(xì)胞數(shù)量和肝藥酶活性均隨齡減低，肝解毒能力下降；（3）老年人腎血流量減少，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，肌酐清除力減退，影響了藥物的排泄；（4）老年患者機(jī)體水分減少，脂肪含量相對(duì)增加，致使水溶性藥物分布容積減少，分布容積的改變也將在一定程度上影響了藥物的療效和不良反應(yīng)的發(fā)生；（5）老年人隨著年齡的增加，機(jī)體免疫力下降，慢性病發(fā)病率增加，多病共存，往往需要聯(lián)合用藥，長(zhǎng)期治療，加上藥物種類以及保健品的不斷開(kāi)發(fā)應(yīng)用，使得老年人成為藥品市場(chǎng)的最大消費(fèi)人群。據(jù)統(tǒng)計(jì)，老年人消費(fèi)的處方藥品占23%～40%，非處方藥品占40%～50%，40%～50%的老年人每日用藥可達(dá)3～5種，藥物間相互作用的機(jī)會(huì)增加，競(jìng)爭(zhēng)或抑制藥物代謝酶的作用位點(diǎn)，影響了藥物的代謝進(jìn)程，增加了藥物的肝毒性。美國(guó)的研究資料顯示，老年人（指65歲以上）約占美國(guó)總?cè)丝诘?0%，而用于老年人的醫(yī)藥費(fèi)卻占全美醫(yī)藥費(fèi)用的23%，約12%的老年人同時(shí)用5種以上藥物，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高，且不良反應(yīng)發(fā)生率與用藥種類成正比。有報(bào)告說(shuō)[3]，運(yùn)用綜合分析方法從理論上推斷，同時(shí)服用5種藥物時(shí)，藥物相互作用發(fā)生的可能性大于50%，而同時(shí)服用7種藥物時(shí)，該可能性接近100%。

迄今已報(bào)道的可引起肝臟損害的藥物高達(dá)1000多種，各類藥物引起肝損傷的比例報(bào)道不盡一致，國(guó)外有以抗腫瘤藥和抗結(jié)核藥物為主的報(bào)道[2]，而國(guó)內(nèi)則有以中草藥為主的報(bào)道[1,15]。本研究納入的文獻(xiàn)中有13篇[7-15,17-20]共827例老年患者提供了詳細(xì)的用藥信息，結(jié)果發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致我國(guó)老年人急性DILI的最常見(jiàn)藥物依次為抗生素類藥物（18.98%）、中草藥（18.26%）、心血管類藥物（17.90%）和抗腫瘤藥物（11.61%），其他還有解熱鎮(zhèn)痛藥、降血糖藥物、抗結(jié)核藥物、神經(jīng)精神類藥物、抗甲狀腺藥物、抗過(guò)敏藥物、消化系統(tǒng)藥物、免疫抑制劑和碘油造影劑等（6.17%，6.17%，5.68%，3.26%，2.42%，0.85%，0.60%，0.48%，0.36%）。這可能與我國(guó)老年人發(fā)生各種感染性疾病、心血管疾病以及腫瘤的危險(xiǎn)性和發(fā)病率較高有關(guān)，因此針對(duì)性用藥的概率也相應(yīng)有所增加。另一方面，我國(guó)老年人對(duì)中草藥的盲目認(rèn)同與濫用，也是導(dǎo)致老年群體急性DILI高發(fā)的原因之一。

一旦發(fā)生了急性DILI，應(yīng)立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物，給予保肝、降酶、利膽等對(duì)癥治療，大多數(shù)患者預(yù)后良好。本組研究結(jié)果證實(shí)，給予積極及時(shí)的治療后，老年急性DILI患者的治愈和好轉(zhuǎn)率高達(dá)89.41%（692/774）。有報(bào)道[15]認(rèn)為，藥物性肝損傷的轉(zhuǎn)歸與患者的一般狀況以及是否合并有其他肝疾病有關(guān)，但本研究納入的14篇文獻(xiàn)均未明確提供臨床分型和預(yù)后之間的相關(guān)性資料。

在社會(huì)人口日益老齡化的今天，重視和加強(qiáng)老年群體DILI的發(fā)生尤為重要。各級(jí)臨床醫(yī)師在老年人藥物的選擇及劑量上應(yīng)慎重考慮，嚴(yán)格掌握臨床用藥指南，熟悉所用藥物的藥理作用和毒副反應(yīng)，用藥前對(duì)患者的肝臟儲(chǔ)備情況進(jìn)行充分估計(jì)，用藥期間密切監(jiān)測(cè)血藥濃度和肝功能指標(biāo)。同時(shí)加強(qiáng)對(duì)老年群體的健康宣教，指導(dǎo)老年人合理用藥，避免長(zhǎng)期、多用、濫用和大量用藥，及時(shí)調(diào)整治療方案和處理不良反應(yīng)。由于本研究結(jié)果來(lái)自于對(duì)不同研究者發(fā)表的病例資料的合并，可能存在偏倚，導(dǎo)致相關(guān)資料的準(zhǔn)確性和可靠性有一定程度的下降，建議上級(jí)管理部門(mén)加強(qiáng)對(duì)老年人藥物應(yīng)用的管理和監(jiān)測(cè)報(bào)告制度，統(tǒng)一規(guī)范，統(tǒng)一評(píng)估，建立健全我國(guó)老年人群DILI的報(bào)道制度和數(shù)據(jù)庫(kù)管理，推動(dòng)和提高我國(guó)老年人DILI的研究和臨床診療水平。

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（編輯: 周宇紅）

Acute drug-induced liver injury in 879 elderly Chinese: a meta-analysis

ZHANG Ying, ZHANG Gan-Sheng, BAO Zhi-Jun, YU Xiao-Feng, ZHENG Song-Bai*

(Department of Gastroenterology, Huadong Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

To investigate the clinical features and treatment strategy of acute drug-induced liver injury (DILI) in elderly Chinese patients.Databases of CBM, VIP, Wanfang and CNKI were searched by retrieving from construction to 2011 with the key words “drug-induced liver injury or drug-induced liver disease, and elderly”. Data from retrieved literatures were summarized and analyzed by SPSS 14.0 software.There were 14 studies meeting the inclusion criteria, which included 879 elderly patients with acute DILI (583 males and 296 females). The main clinical manifestations were digestive symptoms (45.41%), jaundice (34.58%), fatigue (25.48%), and anorexia (21.84%), and so on. While, 308 patients (35.04%) were asymptomatic. Clinical classification indicated that hepatocellular type accounted for the largest proportion of acute DILI in the elderly (57.40%). The most common drugs causing acute DILI were antimicrobial agents (18.98%), Chinese traditional medicine (18.26%), cardiovascular drugs (17.90%) and antineoplastics (11.61%) in order. As for the prognosis, 692 of 774 cases (89.41%) were recorded being clinically cured or improved.It is of great significance to diagnose and treat acute DILI early and properly, especially for the elderly patients so as to improve the prognosis and decrease mortality.

elderly; drug-induced liver injury; adverse drug reaction

R592; R575

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00108

2012-10-31;

2012-11-17

鄭松柏, Tel: 021-62483180-63501, E-mail: fdhuadong@163.com