人工硬腦膜修補材料的研究及其臨床應用

李文輝 吳日樂 綜述 岑 蓮 審校

人工硬腦膜修補材料的研究及其臨床應用

李文輝 吳日樂 綜述 岑 蓮 審校

神經(jīng)外科手術中，常用各種類型的生物材料替代或修補缺損的硬腦膜來保護腦組織和維持解剖學完整，并減少術后腦脊液漏、感染、癲癇等并發(fā)癥的發(fā)生。近年來，隨著組織工程和生物材料的不斷發(fā)展，人工硬腦膜修補材料的研究也取得了很大的進展。在此就人工硬腦膜修補材料的研究進展及其臨床應用進行綜述。

人工硬腦膜生物材料神經(jīng)外科

硬腦膜是緊貼在顱骨內(nèi)側(cè)和腦組織之間的堅硬膜性組織，是保護腦組織的天然屏障。創(chuàng)傷、腫瘤侵蝕及手術操作等因素均可造成硬腦膜的缺損，需要使用生物材料來替代和修復缺損的硬腦膜，以保持解剖結(jié)構的完整。1890年，Beach首先用金箔修補硬腦膜缺損以減少術后并發(fā)癥，硬腦膜修復的重要性開始受到重視。1924年，Penfield[1]首先提出神經(jīng)外科需要一種能充當硬腦膜的可吸收組織，這種可吸收組織能防止腦脊液滲漏，并能在新硬腦膜形成后完全吸收消失。理想的硬腦膜替代材料應有以下特點[2]：①具有穩(wěn)定的生物惰性，不引起急慢性炎癥反應；②安全性好，無毒性，無致癌作用，不傳播疾?。虎劢M織相容性好，不產(chǎn)生免疫反應；④具有一定的致密性，能防止腦脊液滲漏；⑤良好的韌性，能承受縫合；⑥能起到支架作用，促使新生硬腦膜的形成，與腦組織不發(fā)生黏連；⑦可吸收性，新生硬腦膜形成的同時，人工硬腦膜應逐漸被吸收；⑧操作簡便，來源廣泛，價格低廉，易于保存。近年來，硬腦膜替代材料，根據(jù)來源不同主要分為以下幾類。

1 自體組織修補材料

自體組織一般取骨膜或肌肉筋膜，具有不發(fā)生排斥反應、組織相容性好的特點。但因自體膜的獲取需另行手術，且取材尺寸及形狀非常受限、手術過程繁雜、可形成二次創(chuàng)傷，不符合現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展趨勢[3]。并且有文獻報道，采用自體組織修復，術后易與腦組織發(fā)生黏連，可引發(fā)癲癇等并發(fā)癥，目前很多國家已基本不用[4]。

2 同種異體材料（尸體硬腦膜）

1953年，美國海軍醫(yī)院組織庫以凍干的方法保存人硬腦膜進行臨床研究。1958年，Campbell等[5]首次將凍干人硬腦膜成功應用于臨床，具有較為理想的臨床效果。經(jīng)過凍干處理的人硬腦膜雖無活性，但仍具有正常人體腦膜的超微結(jié)構[6]，修復時能起到支架和提供基質(zhì)的作用，能促使宿主成纖維細胞爬行長入并形成血管。目前，還沒有一種硬腦膜人工替代材料在上述性能上超越凍干人硬腦膜。但是，該材料來源有限，并受到倫理道德的限制；另外，該材料還具有潛在的感染病毒性疾病的可能，現(xiàn)已被禁用。

3 異種天然生物膜材料

異種天然生物膜材料，一般取自豬腹膜、羊腹膜、羊心包等，應用冷凍干燥和低濃度戊二醛來處理制備硬膜修復材料。處理后的生物膜改變了原材料的生物學性狀，改善了天然生物材料存在的缺陷，提高了臨床使用的安全性。陳獻東等[7]對55例因硬腦膜缺損或需硬腦膜減張縫合，而使用牛心包人工腦膜（Dura-Guard）的患者進行了回顧性分析，認為人工腦膜可恢復硬膜的完整性，并有助于恢復正常的生理解剖結(jié)構，保持腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，減少術后并發(fā)癥。但去抗原處理后的異種生物材料，如經(jīng)戊二醛處理的牛心包產(chǎn)品，在去掉異種蛋白抗原性的同時，引入了少量醛基，有殘留毒性，且戊二醛交聯(lián)后的膜片不利于成纖維細胞向植入組織的侵入[8]，難以被機體代謝，很難改建為新生硬腦膜組織，因此不可避免地存在著慢性炎癥反應。史志東等[9]利用肉食動物的韌性膜材，經(jīng)過去抗原處理及蛋白修飾等生化改性后，研究開發(fā)出一種新型生物型人工硬腦膜，通過動物實驗證實，該材料不但具有良好的組織相容性和理想的力學性能，還允許自體細胞長入其中，修復材料逐漸代謝并形成有功能的新生組織，臨床應用中也取得較為滿意的效果。

改進后的異種天然生物膜材料有獨特的優(yōu)點，但臨床上將其作為腦膜替代材料，應用至今僅不到10年的時間，長期療效及大量臨床實驗仍有待進行。此外，異種天然生物膜材料同樣有潛在感染病毒性疾病的可能；另外，高昂的價格使之較難商品化，很難在臨床大規(guī)模地進行推廣應用。

4 人工合成修補材料

隨著生物材料和組織工程的發(fā)展，通過不斷地調(diào)整制備工藝，改善材料的理化性質(zhì)及生物相容性，以獲得更適應臨床需求的生物材料。相比天然的硬腦膜材料，人工合成的硬腦膜材料有很多優(yōu)點，比如取材方便、價格便宜、無潛在病毒傳染等。根據(jù)所用材料能否被機體降解吸收，又可分為不可吸收和可吸收材料兩大類。由于不可吸收材料最終將以異物形式存在于體內(nèi)，易致無菌性慢性炎癥反應及刺激局部形成肉芽組織。因此，可吸收人工合成材料成為人們研究的重點。

4.1 不可吸收材料

4.1.1 滌綸硅橡膠

在上世紀80~90年代，以滌綸硅橡膠為代表的人工合成材料曾廣泛應用于臨床，并在短期內(nèi)取得較好的臨床效果。但長期隨訪發(fā)現(xiàn)，移植物周圍可形成纖維包囊，即存在膜片致癌因素，且有術后有遲發(fā)性顱內(nèi)血腫的危險[10]，現(xiàn)已停用。

4.1.2 聚氨甲酸乙酯

代表性產(chǎn)品為德國貝朗公司生產(chǎn)的Neuro-Patch，此人工硬腦膜補片是由聚氨甲酸乙酯制成，呈多微孔、絨狀非編織材料，作為惰性材料，不能被人體分解吸收。林濤等[11]以此補片減張修補硬腦膜349例，術后病人無腦脊液漏、感染及皮下積液，術中及愈后情況均滿意。與對照組取自體顳肌筋膜組織修補相比，治療組術后并發(fā)癥，如顱內(nèi)感染、癲癇、腦膜腦膨出、硬膜下積液、交通性腦積水、骨窗嵌頓疝等發(fā)生率明顯要少；二期手術行顱骨修補術時，治療組解剖層次清晰，組織黏連程度輕，分離創(chuàng)面出血少，分離時間短，腦組織無損傷，術中出血量少。但Huang等[12]報道，132名顱腦損傷患者行去骨瓣減壓術，其中50例應用此材料補片擴大修復硬膜，結(jié)果顯示此補片會增加減壓部位形成硬膜外或硬膜下血腫的風險。Malliti等[13]通過對61例使用Neuro-Patch行硬膜修復及63例采用自體骨膜修復硬膜的患者進行回顧性分析。結(jié)果顯示，Neuro-Patch有增加顱內(nèi)感染的風險。故其可靠性仍需要多中心、大樣本、隨機對照試驗研究進一步明確。

4.1.3 膨體聚四氟乙烯材料

膨體聚四氟乙烯（ePTFE）是新型醫(yī)用高分子材料，具有獨特的結(jié)構和性能，生物相容性良好，是一種較理想的修補材料。Sherman等[14]在蝶鞍區(qū)病灶切除術中使用ePTFE進行硬腦膜修補，術后效果滿意。Frank等[15]通過比較ePTFE與自體骨膜在Chiari畸形Ⅰ型硬膜成形術中的作用效果，認為ePTFE材料作為硬腦膜替代材料，在維持后顱窩空間、改善脊髓空洞癥以及降低手術失敗率等方面更具優(yōu)勢，在Chiari畸形Ⅰ型手術中使用較安全。但是，也有文獻報道，由于ePTFE表面張力較高、順應性較低，會對大腦皮質(zhì)造成摩擦損傷；使用此種材料修補硬腦膜時，由于針孔比較大，腦脊液可從針孔處漏出[16]。ePTFE不能被機體吸收也是其缺點之一。

除上述人工材料外，還有碳纖維人工硬腦膜等，均已有相關動物實驗及小樣本臨床試驗，初步證實可作為人工硬腦膜使用，但遠期療效仍需較長時間的隨訪觀察。

4.2 人工合成可降解高分子材料

Seamdura硬腦膜是這類材料的一個典型代表。它是由可吸收性高分子合成材料聚乙醇酸（PGA）、L-乳酸和ε-己內(nèi)酯的共聚物經(jīng)加工制成，為三層的三明治式復合結(jié)構，中間為聚乙醇酸無紡布層，兩側(cè)面為L-乳酸和ε-己內(nèi)酯的共聚物膜。這類材料具有可吸收性，但與腦組織接觸面適應性較差，存在黏連現(xiàn)象。

人工合成材料Vicryl，近年來應用較多，具有良好的生物相容性，表面鍍以聚二惡烷酮（PDS）后，可更好地防止腦脊液滲漏。但制作成硬腦膜補片后，易和器械黏連，操作極不方便；同時有相關報道提示，該材料與腦組織接觸處有一定的損害，存在導致腦組織慢性纖維化的風險。

近年來，隨著制備工藝的進步，新型人工合成材料不斷出現(xiàn)，均呈現(xiàn)出較為良好的應用前景。如，Tecoflex EG-85樹酯、聚己內(nèi)酯納米纖維、殼聚糖/聚乳酸/聚羥基丁酸酯人工硬腦膜等，已均在動物實驗中取得良好效果，有望在后續(xù)的臨床實驗中取得良好的效果。

5 天然材料（半合成材料）

半合成材料是來源于動物、植物或微生物的天然產(chǎn)物，結(jié)合化學合成或化學處理及改性制備的生物材料，克服了天然材料的缺點，同時又保留了其優(yōu)點，在實驗和臨床研究中呈現(xiàn)出良好的應用前景。

5.1 膠原纖維

膠原屬于纖維狀蛋白質(zhì)家族，是動物細胞外基質(zhì)和結(jié)締組織的主要成分。生物型人工硬腦膜DuraGen，以牛跟腱I型膠原纖維為載體，經(jīng)特殊處理而成。其組織結(jié)構穩(wěn)定，可完全被組織吸收，具有良好的組織相容性，免疫反應輕微，且修補方便，無需縫合，臨床效果較好。萬宏等[17]回顧性分析58例患者使用DuraGen修補硬膜預防腦脊液漏的效果，術后均未出現(xiàn)腦脊液漏，也未出現(xiàn)顱內(nèi)、切口感染，效果可靠。組織學提示，術后半年人工硬腦膜上有大量成纖維細胞及新生的毛細血管進入，并形成纖維組織，逐漸替代原有的膠原組織[18]。類似的TissuDura，是從馬跟腱提取的膠原蛋白，無毒性反應，黏連及感染的發(fā)生率低，能有效預防術后腦脊液漏的發(fā)生[19]。

5.2 絲素蛋白材料

絲素蛋白是一種蠶絲蛋白，具有良好的生物相容性，來源豐富，易于加工，作為軟組織相容性材料有著廣闊的應用前景。張世明等[20]通過動物實驗對新西蘭兔額頂部正中切口，作雙側(cè)顳頂部開顱術，并予以絲素蛋白膜修補硬膜。術后組織學檢查提示，早期局部炎癥反應輕微，晚期呈輕度慢性炎性反應，致密絲素膜與腦皮層之間可見薄層假膜形成，腦皮質(zhì)形態(tài)正常。如對制作工藝加以改進，絲素膜有望成為一種新型的硬腦膜修補材料。Kim等[21]應用絲素蛋白膜對硬膜缺損大鼠模型進行硬腦膜修補，結(jié)果顯示，絲素蛋白膜無細胞毒性，而且能有效降低環(huán)氧化合酶-2及誘導型一氧化氮合酶的表達，可以降低炎性細胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表達，大鼠硬腦膜修復后無腦脊液漏發(fā)生。

5.3 細菌纖維素膜材料

細菌纖維素（BC）是在醋酸桿菌發(fā)酵培養(yǎng)過程中，由醋酸桿菌合成的纖維素，具有由超微纖維構成的精致天然纖維網(wǎng)狀結(jié)構。BC是由葡萄糖分子以β-1,4糖苷鍵聚合而成的一種具有多孔性結(jié)構及一定納米級孔徑分布的高分子材料。由于細菌纖維素復合膜幾乎不含細胞毒性物質(zhì)，價格相對低廉，近年來作為醫(yī)療材料被廣泛應用。Mello等[22]將該材料應用于狗的硬腦膜修補，結(jié)果顯示，纖維素膜被內(nèi)外兩層結(jié)締組織膜包裹，內(nèi)層較外層薄，只有1～2層成纖維細胞，即使在腦皮質(zhì)有挫裂傷時也未發(fā)現(xiàn)移植物與腦皮質(zhì)有黏連，局部亦無慢性炎癥細胞和異物反應。該材料在動物實驗中表現(xiàn)良好，有望成為新的硬腦膜替代材料應用于臨床。

上述各種人工硬腦膜材料各有其優(yōu)缺點。目前為止，仍沒有任何一種硬腦膜能達到理想中的標準。所以在臨床使用中，應該充分了解各種材料的特點，揚長避短，并根據(jù)手術部位、方式及特點而選擇不同材料，以達到最好的臨床效果。從目前的發(fā)展趨勢看，新型人工合成材料及半合成材料將成為今后人工硬腦膜材料研究開發(fā)的熱點。

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Development and Clinical Applications of Artificial Dural Materials

LI Wenhui1,WU Rile2,CEN Lian3,4.1 Bao Tou Medical College,Baotou 014040,China;2 Department of Neurosurgery,Inner Mongolia People's Hospital,Huhehaote 010017,China;3 National Tissue Engineering Center,Shanghai 200241,China;4 School of Chemical Engineering,East China University of Science and Technology,Shanghai 200237,China.Corresponding author:CEN Lian(E-mail: cenlian@hotmail.com).

Artificial dural;Biomaterials;Neurosurgery

R628

B

1673－0364（2013）02－0113－03

2013年1月14日；

2013年3月1日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2013.02.013

014040內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市包頭醫(yī)學院（李文輝）；010017內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特市內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)外科（吳日樂）；200241上海市華東理工大學，國家組織工程工程中心（岑蓮）。

岑蓮（E-mail：cenlian@hotmail.com）。

【Summary】Different types of biomaterials are usually used as artificial dura mater to replace or repair dura defects in neurosurgical operations in order to protect brain tissue and also to maintain anatomical integration.Many artificial dura maters are applied to reduce postoperative cerebrospinal fluid leakage,infection,epilepsy and other complications.In recent years,with rapid development in tissue engineering and biomaterials,research progress on artificial dural materials has also advanced with remarkable achievements.The development of representative artificial dural materials and their clinical applications were reviewed in this article.