CD105在動脈粥樣硬化血管新生中的研究進展

戴 淼, 黃 蕓

CD105在動脈粥樣硬化血管新生中的研究進展

戴 淼, 黃 蕓*

（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院綜合科，武漢 430022）

近年研究發(fā)現(xiàn)，在動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)常常出現(xiàn)病理性新生血管，可促進斑塊的發(fā)生發(fā)展，甚至誘發(fā)斑塊出血和斑塊破裂，是促進穩(wěn)定型斑塊向不穩(wěn)定型斑塊發(fā)展的重要機制。如何早期識別易損斑塊一直是臨床工作的重點和難點。CD105是一種內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的糖蛋白，屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）超家族成員之一，是最近多數(shù)學(xué)者確定的一種最理想的人類內(nèi)皮細(xì)胞增殖的指示劑。本文就CD105的分子結(jié)構(gòu)和功能、CD105與血管新生的關(guān)系、抑制血管新生在動脈粥樣硬化治療中的意義及進展進行綜述。

CD105; 動脈粥樣硬化; 血管新生

研究發(fā)現(xiàn)，在動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)常常出現(xiàn)病理性新生血管，這種新生血管是從已存在的微血管床上“芽生”出的以毛細(xì)血管為主的血管系統(tǒng)。與泛內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物如CD31、CD34、因子Ⅷ（FⅧ）相關(guān)抗原等不同的是，CD105僅在處于增殖狀態(tài)的血管內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)，而在正常組織血管內(nèi)皮細(xì)胞無或僅微弱表達(dá)[1,2]，是新生血管的重要標(biāo)志。本文就CD105的分子結(jié)構(gòu)和功能、CD105與血管新生的關(guān)系、抑制血管新生在動脈粥樣硬化治療中的意義及進展進行綜述。

1 CD105的分子結(jié)構(gòu)與功能

CD105是一種同型二聚體細(xì)胞膜糖蛋白，位于人染色體9q34，相對分子質(zhì)量為18×104，由兩個相對分子質(zhì)量約為9.5萬的單體通過二硫鍵連接而成。CD105有兩種同型異構(gòu)體：L-CD105和S-CD105。L-CD105包含633個氨基酸，其胞膜外部分有561個氨基酸殘基，跨膜區(qū)有25個氨基酸殘基，胞膜內(nèi)有47個氨基酸殘基。而S-CD105包含600個氨基酸，與L-CD105的區(qū)別在于其胞質(zhì)尾部僅殘余14個氨基酸。CD105的細(xì)胞外部分有4個潛在的糖基化位點，分別是第63、96、109和282位氨基酸殘基?？杀籒-糖苷酶或內(nèi)糖苷酶F修飾，證明是有功能的。在細(xì)胞外區(qū)域的暴露位置中，即第374～376位點上，CD105蛋白序列中包含著精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽序列（Arg-Gly-Asp，RGD），為內(nèi)皮細(xì)胞膜蛋白中第一個檢測到RGD序列的糖蛋白。

CD105是TGF-β受體復(fù)合物的成分之一，屬于TGF-β超家族成員。TGF-β對細(xì)胞的生長、分化和免疫功能起重要的調(diào)節(jié)作用。一般來說，TGF-β對間充質(zhì)起源的細(xì)胞有較強刺激作用，而對上皮或神經(jīng)外胚層來源的細(xì)胞起抑制作用。CD105對TGF-β的調(diào)節(jié)作用主要是抑制其生物學(xué)效應(yīng)。Bozas等[3]研究發(fā)現(xiàn)，CD105可調(diào)節(jié)TGF-β受體超家族成分，當(dāng)CD105高表達(dá)時能阻止TGF-β對c-myc mRNA和細(xì)胞增殖的下調(diào)作用；當(dāng)抑制CD105表達(dá)時，能顯著提高TGF-β對內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的抑制。通過基因反義技術(shù)在翻譯水平抑制培養(yǎng)的人內(nèi)皮細(xì)胞CD105的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)TGF-β抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長和游走的功能增強，在三維膠原基質(zhì)系統(tǒng)中，TGF-β不僅降低毛細(xì)血管樣結(jié)構(gòu)的長度，且可導(dǎo)致缺乏表達(dá)CD105的內(nèi)皮細(xì)胞大片死亡，說明隨著CD105表達(dá)的減弱或消失，TGF-β對內(nèi)皮細(xì)胞的抑制作用增強[4]。

2 CD105與血管新生的關(guān)系

2.1 CD105是新生血管的標(biāo)志

越來越多的研究表明，CD105能調(diào)節(jié)內(nèi)皮-間質(zhì)間的信號傳遞，參與血管生成過程。Hou等[5]研究發(fā)現(xiàn)，CD105在頭頸部動靜脈畸形中顯著表達(dá)，可能在動靜脈畸形的血管生成和血管重建中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，可以用作動靜脈畸形血管內(nèi)皮細(xì)胞的特定標(biāo)志。建立人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞三維新生血管模型，發(fā)現(xiàn)在新生血管形成過程中，CD105在血管內(nèi)皮細(xì)胞大量出芽、分支時期明顯高表達(dá)，而在分支相互連接成網(wǎng)狀即相當(dāng)于體內(nèi)血管成熟時其表達(dá)又明顯降低，而抑制CD105的表達(dá)可以有效地抑制血管新生，這表明CD105的表達(dá)在新生血管的形成過程中起著非常重要的作用[6]。

大量研究表明，與泛內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物CD31、CD34、FⅧ相關(guān)抗原等相比，CD105標(biāo)記新生血管更具特異性。Li等[7]對53例頸動脈斑塊剝離術(shù)的病理研究發(fā)現(xiàn)，CD105在正常血管中基本不表達(dá)，在動脈粥樣硬化的微血管尤其是脂質(zhì)核心周圍及纖維帽中的微血管上強表達(dá)；而CD31在正常的小血管壁上強表達(dá)，在動脈粥樣硬化的相同部位的表達(dá)較CD105弱，這在一定程度上反映了CD105作為一種血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物，特異性更強。研究發(fā)現(xiàn)CD34標(biāo)記的微血管較為成熟，多表現(xiàn)為分支狀、肝竇狀及芽孢狀；而CD105標(biāo)記的微血管較為幼稚，多表現(xiàn)為圓形或鑲嵌狀，部分無管腔[8]。由此看出作為微血管標(biāo)志物，CD105在標(biāo)記新生血管方面優(yōu)于CD34。FⅧ相關(guān)抗原是一種廣泛存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的糖蛋白，作為一種血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物，特異性較差[9]。CD105在處于血管生成過程中的小血管上強表達(dá)，而在正常血管上基本不表達(dá)。因此對新生血管來說，它是一個潛在的更具特異性的標(biāo)志物。

2.2 CD105與動脈粥樣硬化血管新生的關(guān)系

近年研究發(fā)現(xiàn)，在動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)常常出現(xiàn)病理性新生血管，可促進斑塊的發(fā)生發(fā)展，甚至誘發(fā)斑塊出血和斑塊破裂，是促進穩(wěn)定型斑塊向不穩(wěn)定型斑塊發(fā)展的重要機制。Matsumura等[10]發(fā)現(xiàn)在動脈粥樣硬化的進展過程中，血管新生是一個重要的伴隨現(xiàn)象，局部新生血管數(shù)量和斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)。Luque等[11]研究表明，在動脈粥樣硬化最早期即有新生血管的生成，隨著動脈粥樣硬化進展，新生血管的檢出率也增加，說明血管新生參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。1999年，Moulton等[12]首次從治療的角度直接證實了斑塊內(nèi)血管新生是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。

有關(guān)動脈粥樣硬化中CD105的研究，Cui等[13]對冠心病患者行血管內(nèi)超聲檢查，根據(jù)斑塊的穩(wěn)定程度分為穩(wěn)定型斑塊組和易損斑塊組，測定其血漿可溶性CD105水平，發(fā)現(xiàn)易損斑塊組CD105的表達(dá)較穩(wěn)定斑塊組明顯增多，提示血漿可溶性CD105水平可能成為反映動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定程度的敏感指標(biāo)。Ikemoto等[14]根據(jù)血漿可溶性CD105的水平將PCI術(shù)后的慢性冠心病患者分成3組，發(fā)現(xiàn)濃度最高組的主要不良心血管事件顯著高于濃度最低組（＝0.009），證實CD105可作為預(yù)測慢性冠心?。≒IC術(shù)后）患者的心血管事件的標(biāo)志物。Li等[15]選取了9例平均年齡77歲的尸檢患者（冠狀動脈造影均提示3支冠脈嚴(yán)重病變），通過組織學(xué)和免疫組化方法研究發(fā)現(xiàn)，61%的斑塊內(nèi)觀察到斑塊內(nèi)出血，80%的病變中發(fā)現(xiàn)有血管新生，其中58%的病變表達(dá)CD105，微血管CD105陽性表達(dá)與斑塊易損性呈顯著正相關(guān)。提示CD105可能作為發(fā)生冠狀動脈血栓性并發(fā)癥風(fēng)險的一個標(biāo)志。

3 抑制血管新生在動脈粥樣硬化治療中的意義及進展

易損斑塊的干預(yù)研究一直是心血管疾病的研究熱點。目前斑塊穩(wěn)定化治療包括非藥物治療和藥物治療。非藥物治療即一般性治療措施有戒煙，低鹽低脂飲食，糖尿病、高血壓病患者嚴(yán)格控制血糖、血壓，肥胖患者減肥，避免情緒激動等。藥物治療包括他汀類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抑制血小板聚集藥物、鈣離子拮抗劑等。此外局部治療包括支架治療、照射療法以及局部干細(xì)胞治療等。盡管采取上述方法，易損斑塊破裂導(dǎo)致臨床事件的發(fā)生率仍居高不下。近年來隨著對易損斑塊發(fā)生機制研究的深入，人們逐漸認(rèn)識到動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管的形成可能是導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊破裂的主要原因。因此，有學(xué)者提出拮抗斑塊內(nèi)新生血管的形成可能成為治療易損斑塊的新靶點，有望通過應(yīng)用抑制血管生成的藥物如內(nèi)皮抑素（endostatin）、血管抑素（angiostatin）或TNP-470等藥物來減少斑塊內(nèi)血管新生從而延緩斑塊進展。Moulton等[12]應(yīng)用血管生成抑制劑TNP-470和內(nèi)皮抑素作用于動脈粥樣硬化動物模型-載脂蛋白E基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)TNP-470和內(nèi)皮抑素治療組的斑塊面積均比對照組顯著縮小，兩者對斑塊增生的抑制率分別高達(dá)85%和70%，差異非常顯著，而治療組與對照組血液膽固醇水平和內(nèi)膜斑塊平滑肌細(xì)胞數(shù)量無明顯差異。首次證實抑制血管新生在動脈粥樣硬化治療中的重要作用。內(nèi)皮抑素，血管抑素，canstatin等被證明安全、有效、反復(fù)應(yīng)用不產(chǎn)生毒副作用及耐藥性。目前TNP-470及內(nèi)皮抑素等血管生成抑制劑在美國已進入臨床試驗階段。

4 展 望

CD105是一種內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的糖蛋白，屬于TGF-β超家族成員之一，其在新生血管內(nèi)皮細(xì)胞上強表達(dá)而在正常組織血管內(nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)或呈低表達(dá)，是內(nèi)皮細(xì)胞增殖與新生血管的標(biāo)志。CD105與血管內(nèi)皮細(xì)胞的密切關(guān)系及其獨特的分布，提示其有可能成為早期識別動脈粥樣硬化易損斑塊的敏感指標(biāo)，對于早期防治急性冠脈綜合征等嚴(yán)重心血管事件具有重要的臨床意義。當(dāng)然，有關(guān)血管新生在動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中的作用尚未完全闡明，而CD105的分子生物學(xué)機制仍需進一步研究，能否將其作為斑塊穩(wěn)定化治療的靶點，有待進一步探討。

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（編輯: 王雪萍）

Role of CD105 in neovascularization of atherosclerotic plaques：a minireview

DAI Miao, HUANG Yun*

(Department of Integrated Medical Sciences, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, China)

In recent years, many studies found that there commonly existed atherosclerotic plaque neovascularization, and it might promote the progression of the plaque and even cause plaque hemorrhage and rupture. Thus, plaque neovascularization is an important mechanism that turns stable plaques to vulnerable ones. Early identification of vulnerable plaques has been a key and difficult point in clinical practice. CD105, a glycoprotein expressed in endothelial cells, is a member of the transforming growth factor-β superfamily, and is considered as an ideal indicator of human endothelial proliferation. In this review, we summarized the molecular structure and function of CD105, the relationship between this molecule and plaque neovascularization, and the significance and recent progress in anti-angiogenesis for the treatment of atherosclerosis.

CD105; atherosclerosis; neovascularization

R543.5

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00221

2013?03?31;

2013?07?03

黃 蕓, E-mail: huangyun1207@163.com