頭孢吡肟致老年癡呆尿毒癥患者抗生素性腦病1例

王 娟, 謝南姿, 沈 藝, 羅幫鎮(zhèn), 李 健, 王海峰, 劉 陽

?

頭孢吡肟致老年癡呆尿毒癥患者抗生素性腦病1例

王 娟, 謝南姿*, 沈 藝, 羅幫鎮(zhèn), 李 健, 王海峰, 劉 陽

（上海市同濟(jì)醫(yī)院老年科, 上海 200065）

頭孢吡肟; 老年性癡呆; 尿毒癥; 抗生素腦病

頭孢吡肟（cefepime）是半合成第4代頭孢類抗生素，與前3代頭孢菌素相比，它具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)。但該藥主要由腎臟排泄，對(duì)于尿毒癥患者，尤其是老年患者，易導(dǎo)致血液中藥物或其代謝產(chǎn)物蓄積，致神經(jīng)系統(tǒng)損害而發(fā)生抗生素性腦病。而抗生素性腦病的癥狀不典型，容易與其他疾病所致腦病混淆，臨床上需仔細(xì)鑒別?，F(xiàn)將上海市同濟(jì)醫(yī)院1例老年癡呆合并尿毒癥患者應(yīng)用頭孢吡肟致抗生素性腦病的病例報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男性，88歲，因肺炎、反復(fù)發(fā)作心力衰竭入院，既往有冠心病、缺血性腎病CKD5期、老年癡呆病史，無藥物過敏史。入院后予以頭孢吡肟2.0g，2次/d，靜脈滴注抗感染治療，3d后患者出現(xiàn)表情淡漠、認(rèn)知障礙、強(qiáng)哭強(qiáng)笑、不能吞食、言語和行為異常、失眠、肢體不自主震顫等表現(xiàn)。查體：血壓110/57mmHg（1mmHg＝0.133kPa），雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，腦膜刺激征陰性，四肢肌力及肌張力正常，腱反射正常，病理征未引出。肌酐510μmol/L，尿素氮9.7mmol/L，白蛋白29g/L，肝功能、電解質(zhì)、動(dòng)脈血?dú)夥治?、頭顱CT等檢查均正常。停藥第3天行腦電圖檢查，未見明顯異常?；颊哂欣夏臧V呆病史，但未予治療。出現(xiàn)上述精神癥狀，考慮診斷并進(jìn)行如下處理。（1）與老年癡呆癥狀加重有關(guān)。因患者有多年老年癡呆病史，未予治療。但鑒于患者有冠心病病史，心功能差，抗老年癡呆藥物有加重患者猝死風(fēng)險(xiǎn)，故未應(yīng)用。（2）排除其他可導(dǎo)致精神癥狀的疾病，如水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、尿毒癥性腦病、代謝性腦病、透析失衡綜合征、腦炎、腦出血、感染中毒性腦病及使用其他藥物所致，需考慮頭孢吡肟所致抗生素性腦病，立即停用頭孢吡肟。2d后癥狀好轉(zhuǎn)。

2 討 論

頭孢吡肟是第4代半合成頭孢菌素，其相對(duì)分子質(zhì)量為571.5[1]，抗菌譜與抗菌活性與第3代頭孢菌素相似，但有了進(jìn)一步擴(kuò)大。對(duì)革蘭陽性菌、陰性菌包括腸桿菌屬、銅綠假單胞菌、嗜血菌屬、淋病奈瑟球菌、葡萄球菌屬及鏈球菌屬都有較強(qiáng)抗菌活性（除腸球菌屬外）。其主要作用機(jī)制是通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成而達(dá)到殺菌作用。因其分子結(jié)構(gòu)可防止β內(nèi)酰胺酶接近母環(huán)，增強(qiáng)了其對(duì)β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性[2]，且完全吸收后體內(nèi)分布廣泛，并可通過炎性血腦屏障，故臨床主要用于各種嚴(yán)重感染如呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、膽道感染、敗血癥等。

頭孢吡肟血漿蛋白結(jié)合率很低（16%），主要以原形經(jīng)腎臟排泄，尿液中頭孢吡肟原形為攝入量的85%。其代謝呈線性藥動(dòng)學(xué)，平均血漿消除半衰期為（2.0±0.3）h，但對(duì)腎功能不全患者，其平均消除半衰期可長(zhǎng)達(dá)（13.5±2.7）h[3]。且該藥易透過血腦屏障，當(dāng)腎功能不全時(shí)，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制抗生素活性轉(zhuǎn)運(yùn)體，使得血腦屏障通透性增加和血漿蛋白結(jié)合率下降，使腦脊液中藥物濃度增加，引起抗生素性腦病。而對(duì)于老年患者，各臟器功能減退，體質(zhì)量減輕，免疫功能降低，這對(duì)藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄均有影響，使其對(duì)藥物敏感性增加，耐受力降低。故對(duì)于老年合并尿毒癥患者，更易發(fā)生抗生素性腦病。

抗生素性腦病臨床表現(xiàn)多樣，有頭痛、頭昏、情緒低落、強(qiáng)哭強(qiáng)笑、煩躁亂語、行為異常、幻覺、神志淡漠、懶語、認(rèn)知障礙、不能吞食、癲癇發(fā)作、大小便失禁、不能對(duì)答、四肢不自主震顫等。故診斷抗生素性腦病需排除其他可引起腦部的疾病，如：水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、尿毒癥性腦病、代謝性腦病、透析失衡綜合征、腦炎、腦出血、感染中毒性腦病及使用其他藥物所致神經(jīng)精神癥狀。發(fā)病急性期和使用頭孢吡肟48h后行腦電圖檢查，頭孢吡肟所致抗生素腦病的表現(xiàn)：（1）彌散性或多灶性三相波，呈周期性也可呈半周期性；（2）彌散性背景活動(dòng)；（3）停藥后48h腦電圖表現(xiàn)消失。該病例為老年尿毒癥患者，有明確使用抗生素頭孢吡肟，在治療中未針對(duì)腎功能不全調(diào)整用藥劑量，出現(xiàn)上述精神癥狀。完善檢查，排除了其他可導(dǎo)致腦病的疾病后，診斷為抗生素性腦病。

抗生素性腦病產(chǎn)生的機(jī)制[4]：（1）主要通過干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸受體的功能，導(dǎo)致神經(jīng)元過度興奮和突觸后膜去極化，使神經(jīng)系統(tǒng)刺激閾下降而引起驚厥；（2）抑制其他神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致突觸水平氯傳導(dǎo)下降；（3）抑制中樞遞質(zhì)氨基酸的合成和運(yùn)輸，同時(shí)作用于鈉-鉀泵，抑制中樞神經(jīng)細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，使靜息膜電位降低，使細(xì)胞外鉀濃度增高。通過以上機(jī)制，使神經(jīng)興奮性增高，從而出現(xiàn)抗生素性腦病臨床神經(jīng)表現(xiàn)。

而對(duì)于尿毒癥患者，尤易發(fā)生抗生素性腦病。血腦屏障通透性改變，導(dǎo)致腦脊液內(nèi)胍類衍生物的沉積，這些有毒的無機(jī)酸通過阻斷氯離子通道，抑制了大腦對(duì)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的反應(yīng)，它們還能增加突觸前膜釋放乙酰膽堿的量，引起谷氨酰胺的缺乏，從而導(dǎo)致抗生素性腦病發(fā)作閾值的降低[5]；藥物的排泄率降低，使用常規(guī)劑量或較大劑量抗菌藥物后易在體內(nèi)蓄積；尿毒癥影響肝酶的功能；尿毒癥多伴營養(yǎng)不良，低白蛋白血癥，游離藥物濃度增加，以上種種導(dǎo)致了抗生素性腦病[6]。故對(duì)于老年腎功能不全患者，更應(yīng)注意。該病例為88歲的高齡患者，有尿毒癥病史，在應(yīng)用頭孢吡肟治療過程中，未針對(duì)腎功能不全而調(diào)整用藥劑量，第3天開始出現(xiàn)抗生素性腦病的癥狀。

該病例的特殊之處在于，患者既往有老年癡呆病史，未予治療。出現(xiàn)以上癥狀時(shí)，易誤診為原有老年癡呆癥狀的加重。從這個(gè)病例中得到的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)是，對(duì)于伴有尿毒癥的老年患者應(yīng)用頭孢吡肟，重在預(yù)防抗生素性腦病，應(yīng)計(jì)算腎小球?yàn)V過率。如果腎小球?yàn)V過率下降，頭孢吡肟應(yīng)該減量。第4代頭孢菌素用于腎功能不全的患者，即使減量（1/4～1/2）使用，仍可出現(xiàn)藥物蓄積引起抗生素性腦病。故對(duì)于腎功能不全的患者，使用時(shí)應(yīng)注意根據(jù)患者腎功能情況制定個(gè)體化給藥方案。若肌酐清除率≤60ml/min，則應(yīng)調(diào)整本品用量。當(dāng)肌酐清除率＜11ml/min時(shí)給藥劑量應(yīng)為每日0.25～1.00g。使用頭孢吡肟過程中，要加強(qiáng)巡視，仔細(xì)觀察，一旦出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)認(rèn)真鑒別。疑為頭孢吡肟性腦病后應(yīng)立即停用，改用其他抗生素并加強(qiáng)代謝對(duì)癥處理；煩躁不安者可靜脈注射地西泮（安定）鎮(zhèn)靜或肌肉注射異丙嗪、氟哌利多等。對(duì)于癥狀反復(fù)發(fā)作者應(yīng)及時(shí)給予血液凈化治療。普通透析只能清除小分子物質(zhì)（＜300），對(duì)抗生素性腦病的緩解幫助不大，血液濾過是有效的治療方式。血液濾過清除中分子物質(zhì)優(yōu)于血液透析。

[1] 張 迪, 王茂義, 呂 晶. 頭孢吡肟致腦病1例并文獻(xiàn)分析[J]. 中國藥房, 2010, 21(40): 3831?3832.

[2] Chapman TM, Perry CM. Cefepime: a review of its use in the management of hospitalized patients with pneumonia[J]. Am J Respir Med, 2003, 2(1): 75?107.

[3] 張象麟. 藥物臨床信息參考[M]. 成都: 四川科學(xué)技術(shù)出版社, 2008: 114.

[4] Sugimato M，Uchida I，Mashimo T,. Evdience for the involvement of GABA (A) receptor blockade in convulsions induced by cephalosporins[J]. Neuropharmacology, 2003, 45(3): 304?314.

[5] Vannaprasaht S, Tawalee A, Mayurasakorn N,. Ceftazidime overdose-related nonconvulsive status epilepticus after intraperitoneal instillation[J]. Clin Toxicol(Phila), 2006, 44(4): 383?386.

[6] Roncon-Albuquerque RJ, Pires I, Martins R,. Ceftriaxone-induced acute reversible encephalopathy in a patient treated for a urinary tract infection[J]. Neth J Med, 2009, 67(2): 72?75.

（編輯: 周宇紅）

R692.5; R592

B

10.3724/SP.J.1264.2013.00217

2013?05?28;

2013?07?07

謝南姿, E-mail: wangdanwj@126.com