結(jié)直腸癌腹膜種植轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素分析*

何振華 張 森 宋現(xiàn)青 吳振杰 歐陽君 張薛磊

結(jié)直腸癌是常見的消化道腫瘤之一，據(jù)估計2008年全球超過120多萬新增病例，而死亡人數(shù)估計在608 700例［1］。在過去的20多年盡管結(jié)直腸癌的診斷和治療方面取得了巨大進步，但復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍是治療失敗的主要原因［2］。而腹膜種植是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的常見方式之一，其發(fā)生率為2%～19%［3-4］，而且發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后很差，未經(jīng)治療的患者其自然病程中位生存時間為5～9個月［5-7］。然而，目前關(guān)于結(jié)直腸癌的臨床病理特征與結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系是有限的。本研究通過搜集1 170例結(jié)直腸癌患者的臨床病理資料進行回顧性分析，探討結(jié)直腸癌腹膜種植轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2005年1月至2009年12月就診廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院結(jié)直腸癌患者資料，建立了全部資料的Excel數(shù)據(jù)庫。病例入選標準：1）腫瘤原發(fā)于結(jié)直腸，排除肛管癌病例；2）有明確的病理學(xué)診斷；3）根據(jù)術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)及術(shù)后病理結(jié)果證實為腹膜種植轉(zhuǎn)移；4）排除家族性腺瘤性息肉病惡變、間質(zhì)瘤和黑色素瘤；5）排除其他臟器腫瘤轉(zhuǎn)移至腹膜。本組共1 170例，其中男性711例（60.7%），女性459例（39.3%）；年齡18～93歲，中位年齡57歲。將患者分為腹膜轉(zhuǎn)移組（92例）和無腹膜轉(zhuǎn)移組（1 078例）。

1.2 觀察指標

性別、年齡（歲）、病程（月）、民族、血型、首發(fā)癥狀（大便改變，腹部癥狀，二者均有或其他）、腫瘤部位（左半結(jié)腸、右半結(jié)腸、直腸）、腫瘤占腸腔周徑（≤1/2周、＞1/2周、術(shù)后剖開標本測量）、腫瘤最大徑（≤5 cm、＞5 cm）、腫瘤大體（隆起型、潰瘍型、浸潤型）、組織病理學(xué)類型（腺癌、黏液腺癌或印戒細胞癌、未分化癌）、分化程度（高、中、低）、腸壁浸潤深度（黏膜或肌層、漿膜層及漿膜外）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（有、無），血總蛋白量（＜60 g/L、≥60 g/L），血白蛋白量（＜40 g/L、≥40 g/L），術(shù)前血清CEA水平（＜10 ng/mL、≥10 ng/mL）（表1）。

表1 1170例結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的臨床病理特征單因素分析Table1 Logistic univariate regression analysis of peritoneal metastasis in 1170 colorectal cancer cases

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用非條件Logistic回歸單因素分析，對有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進行非條件Logistic回歸多因素分析（采用逐步后退法wald），從而消除變量之間的干擾交互因素，確立影響腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生的獨立因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行分析。

2 結(jié)果

2.1 腹膜轉(zhuǎn)移的單因素分析

與腹膜轉(zhuǎn)移有密切相關(guān)的因素有年齡、腫瘤部位、腫瘤占腸腔周徑、腫瘤最大徑，組織病理學(xué)類型、分化程度、腸壁浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血CEA水平（P＜0.05，表1）。

2.2 多因素回歸分析結(jié)果

將單因素分析中有意義的9個因素行多因素分析，采用非條件Logistic回歸多因素分析（后退法）。結(jié)果顯示腫瘤部位、腫瘤占腸腔周徑、分化程度、腸壁浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血CEA水平與結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移有關(guān)（表2）。

表2 1 170例結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的臨床病理特征多因素分析Table2 Logistic multivariate regression analysis of peritoneal metastasis in 1170 colorectal cancer cases

3 討論

許多研究報道，4%～12%結(jié)直腸癌患者在初診時就出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，而4%～19%患者在根治手術(shù)后出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移［4-5，8-11］。本研究中結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為7.86%，與國內(nèi)外報道一致。相關(guān)文獻報道結(jié)直腸癌腹膜種植轉(zhuǎn)移的危險因素有組織學(xué)類型、分化程度、腸壁侵襲深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［4-5，8］。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤部位、腫瘤占腸腔周徑、分化程度、腸壁浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血CEA水平與結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

本研究單因素和多因素分析均提示腫瘤部位與結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移相關(guān)。本組病例中，右半結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移率為12.9%（38/294），左半結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移率為11.4%（35/306），均明顯高于直腸癌的3.3%（19/569），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=31.844，P＜0.001）。Segelman等［4］分析了11 124例結(jié)直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌比直腸癌更容易發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移（10.5%vs.4.2%，P＜0.001），特別是右半結(jié)腸癌。Lemmens等［8］發(fā)現(xiàn)與右半結(jié)腸癌相比，左半結(jié)腸癌發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移率較低。這種現(xiàn)象可能是，由于結(jié)腸癌特別是右半結(jié)腸癌無癥狀期較長，且腫瘤直徑通常較大，因此腫瘤浸潤漿膜表面面積較大，從而增加腫瘤細胞脫落進入腹腔機會。此外，右半和左半結(jié)腸的胚胎起源、糞便的接觸和遺傳差異也可能是引起右半結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移率較高的原因［12-13］。

腫瘤浸潤腸腔周徑的大小是影響發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的重要因素之一，原位的腫瘤越大，越容易發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移。本研究中，原發(fā)病灶的腫瘤的大小占腸腔周徑＞1/2周的腹膜轉(zhuǎn)移率為10.2%（73/716），而占腸腔周徑≤1/2周組的腹膜轉(zhuǎn)移率為4.19%（19/454），兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=11.163，P=0.001）。腫瘤能夠生長到大于腸腔1/2周，說明腫瘤具有豐富的血供和大量的血管。腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，其實就是腫瘤細胞不斷增殖、浸潤的過程，腫瘤的大小實際反應(yīng)了腫瘤的病期；腫瘤越大，病期越長，則浸潤越深，加上患者就診較晚，腫瘤細胞已經(jīng)有足夠的時間發(fā)生遠處器官的轉(zhuǎn)移或形成微轉(zhuǎn)移病灶。

此外，腫瘤分化程度也是結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的危險因素。本組病例顯示腫瘤分化程度越低越容易出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移（χ2=32.797，P＜0.001）。因為腫瘤細胞分化程度越差，生長潛能越強，分裂迅速，越容易向大腸周圍組織、毛細血管淋巴管侵襲和轉(zhuǎn)移，從而更容易導(dǎo)致腹膜轉(zhuǎn)移。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤分化差的結(jié)直腸癌腫瘤細胞，E-鈣依賴黏附素與α-連環(huán)蛋白表達顯著下降，使癌細胞間連接松散而易于脫落，發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移［14-16］。

本組病例未突破肌層者的腹膜轉(zhuǎn)移率為3.1%，浸潤漿膜者為9.0%，侵及漿膜外者為14.1%。無論單因素或多因素分析結(jié)果都顯示腹膜種植轉(zhuǎn)移與腫瘤浸潤深度有關(guān)。漿膜層的血管、淋巴管豐富，隨著腫瘤浸潤深度加深，大量具有活性的癌細胞穿透漿膜層后脫落并進入腹腔，形成腹腔內(nèi)游離癌栓，黏附并降解腹膜細胞外基質(zhì)，著床于腹膜間皮組織并增生，最終導(dǎo)致腹膜轉(zhuǎn)移瘤的形成［17］。

本研究顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與結(jié)直腸癌腹膜種植轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。本組病例淋巴結(jié)陽性的腹膜轉(zhuǎn)移率為14.6%，明顯高于淋巴結(jié)陰性的2.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=53.765，P＜0.001），多因素分析也提示淋巴結(jié)陽性者其轉(zhuǎn)移風(fēng)險為陰性者的5.146倍（95%CI 2.929～9.047）。本研究與國內(nèi)外的報道一致［4-5，8-9］。另有研究報道，在結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者中，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者比無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的預(yù)后差［18-19］。一旦癌細胞脫落，黏附分子CD44蛋白的過量表達介導(dǎo)腫瘤細胞和內(nèi)皮細胞結(jié)合，也能使癌細胞獲得淋巴細胞的偽裝，容易進入淋巴結(jié)形成轉(zhuǎn)移［20］。

血CEA水平升高預(yù)示結(jié)直腸癌腫瘤分期較晚和腫瘤細胞增殖較強，也提示腫瘤分化低、病理類型較差以及轉(zhuǎn)移的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)血清中CEA水平明顯升高與結(jié)腸癌出現(xiàn)大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移及其他器官轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［21］。劉峰等［9］的研究也發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清CEA≥10 ng/mL是結(jié)直腸癌腹膜種植轉(zhuǎn)移的一個重要危險因素。本研究結(jié)果顯示CEA≥10 ng/mL組的結(jié)直腸癌患者腹膜種植轉(zhuǎn)移率是12.9%，明顯高于CEA＜10 ng/mL組的4.5%（χ2=26.493，P＜0.001），多因素分析顯示血清CEA水平是腹膜種植轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，CEA≥10 ng/mL發(fā)生腹膜種植轉(zhuǎn)移的風(fēng)險是CEA＜10 ng/mL的3.991倍。提示在臨床上可根據(jù)術(shù)前血清CEA水平來預(yù)測患者是否可能存在腹膜種植轉(zhuǎn)移，為制定下一步治療方案提供依據(jù)。

結(jié)直腸癌一旦發(fā)生腹膜種植轉(zhuǎn)移，如未予治療其預(yù)后極差。若能依據(jù)臨床病理因素來準確預(yù)測腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生，并指導(dǎo)進一步治療和隨訪，對于提高患者的生存率，改善預(yù)后有重要意義。對于有以下高危相關(guān)因素：原發(fā)腫瘤為結(jié)腸癌，特別是右半結(jié)腸癌，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤原發(fā)病灶浸潤超過腸腔＞1/2周，組織類型為惡性分化差，腫瘤浸潤漿膜或漿膜外，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)前CEA水平≥10ng/mL的患者，要對其加強隨訪，以盡早發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)。

1 Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

2 Cunningham D,Atkin W,Lenz HJ,et al.Colorectal cancer[J].Lancet,2010,375(9719):1030-1047.

3 Koppe MJ,Boerman OC,Oyen WJ,et al.Peritoneal carcinomatosis of colorectal origin:incidence and current treatment strategies[J].Ann Surg,2006,243(2):212-222.

4 Segelman J,Granath F,Holm T,et al.Incidence,prevalence and risk factors for peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer[J].Br J Surg,2012,99(5):699-705.

5 Jayne DG,Fook S,Loi C,et al.Peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer[J].Br J Surg,2002,89(12):1545-1550.

6 晏仲舒.對待腹膜腫瘤種植轉(zhuǎn)移的新概念[J].中國普通外科雜志,2006,15(10):801-802.

7 Gomez-Portilla A,Cendoya I,Lopez de Tejada I,et al.Principles of the treatment of peritoneal carcinomatosis due to colorectal cancer.Current review and update[J].Cir Esp,2005,77(1):6-17.

8 Lemmens VE,Klaver YL,Verwaal VJ,et al.Predictors and survival of synchronous peritoneal carcinomatosis of colorectal origin:a population-based study[J].Int J Cancer,2011,128(11):2717-2725.

9 劉 峰,余 江,梁耀澤,等.結(jié)直腸癌腹膜種植轉(zhuǎn)移的危險因素分析[J].中華胃腸外科雜志,2011,14(4):254-256.

10 宋 武,何裕隆,蔡世榮,等.結(jié)直腸癌伴腹膜擴散的臨床病理分析及手術(shù)干預(yù)對預(yù)后的影響[J].中華外科雜志,2008,46(21):1634-1637.

11 Sjo OH,Berg M,Merok MA,et al.Peritoneal carcinomatosis of colon cancer origin:highest incidence in women and in patients with right-sided tumors[J].J Surg Oncol,2011,104(7):792-797.

12 Glebov OK,Rodriguez LM,Nakahara K,et al.Distinguishing right from left colon by the pattern of gene expression[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2003,12(8):755-762.

13 Meguid RA,Slidell MB,Wolfgang CL,et al.Is there a difference in survival between right-versus left-sided colon cancers[J]?Ann Surg Oncol,2008,15(9):2388-2394.

14 Raftopoulos I,Davaris P,Karatzas G,et al.Level of alpha-catenin expression in colorectal cancer correlates with invasiveness,metastatic potential,and survival[J].J Surg Oncol,1998,68(2):92-99.

15 Filiz AI,Senol Z,Sucullu I,et al.The survival effect of E-cadherin and catenins in colorectal carcinomas[J].Colorectal Dis,2010,12(12):1223-1230.

16 Aresu L,Pregel P,Zanetti R,et al.E-cadherin and beta-catenin expression in canine colorectal adenocarcinoma[J].Res Vet Sci,2010,89(3):409-414.

17 Ceelen WP,Bracke ME.Peritoneal minimal residual disease in colorectal cancer:mechanisms,prevention,and treatment[J].Lancet Oncol,2009,10(1):72-79.

18 Matsuda K,Hotta T,Takifuji K,et al.Lymph nodes ratio is associated with the survival of colorectal cancer patients with peritoneal carcinomatosis[J].Am Surg,2011,77(5):602-607.

19 Chua TC,Yan TD,Ng KM,et al.Significance of lymph node metastasis in patients with colorectal cancer peritoneal carcinomatosis[J].World J Surg,2009,33(7):1488-1494.

20 Reeder JA,Gotley DC,Walsh MD,et al.Expression of antisense CD44 variant 6 inhibits colorectal tumor metastasis and tumor growth in a wound environment[J].Cancer Res,1998,58(16):3719-3726.

21 荊結(jié)線,杜麗莉,王文達,等.結(jié)直腸癌患者血清腫瘤標志物水平與臨床病理學(xué)特征的關(guān)系[J].中國腫瘤臨床,2008,35(3):162-166.