立體定向放射治療早期中央型肺癌的療效觀察*

王寶虎 袁智勇 莊洪卿 劉春雷 王 娟 王 平

立體定向放射治療（stereo-tactic body radiotherapy，SBRT）作為一種新興的腫瘤治療技術(shù)，因其治療時(shí)間短、療效好、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)而逐漸被廣泛應(yīng)用［1］。已報(bào)道立體定向放射治療用于早期周?chē)头切〖?xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）獲得顯著療效，且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)［2-6］。但是對(duì)于近端支氣管樹(shù)周?chē)? cm范圍內(nèi)的中央型肺癌（圖1）［5］，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的治療經(jīng)驗(yàn)較少。

射波刀（Cyberknife）是近年來(lái)出現(xiàn)的一種立體定向放射治療技術(shù)，采用實(shí)時(shí)圖像引導(dǎo)系統(tǒng)以及呼吸追蹤系統(tǒng)，主動(dòng)跟蹤腫瘤，能準(zhǔn)確計(jì)算腫瘤的運(yùn)動(dòng)位置，定位更精確。由于適形性和治療精度進(jìn)一步提高，給予腫瘤致死的放射劑量的同時(shí)，減小周?chē)＝M織或是重要器官受照射的體積，不良反應(yīng)少，安全性好。Whyte等［7］在2003年首次將射波刀用于肺部腫瘤的治療，并取得了較好的療效。本院從2006年9月開(kāi)始將射波刀用于腫瘤治療，目前對(duì)早期周?chē)头伟?、肺轉(zhuǎn)移癌的治療取得較好療效［6，8］?，F(xiàn)總結(jié)射波刀治療的早期中央型肺癌病例，來(lái)探討立體定向放射治療早期中央型肺癌的臨床療效及不良反應(yīng)。

圖1 中央型肺病變位置圖［5］Figure1 Location map of central lung lesions

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧分析2006年11月至2010年12月在本院接受射波刀治療的17例中央型非小細(xì)胞肺癌患者，臨床分期為T(mén)1/T2N0M0，17例患者由于基礎(chǔ)疾病或高齡不適合手術(shù)而行射波刀治療（表1）。

表1 17例中央型非小細(xì)胞肺癌患者臨床資料Table1 Clinical data of 17 patients with centrally located lung cancer

1.2 治療方法

所有患者治療前完成血常規(guī)、心電圖、肺功能、胸部CT或PET/CT等檢查，無(wú)明確禁忌證者，射波刀治療組根據(jù)患者臨床及影像資料確定具體治療方案；其中11例遠(yuǎn)離心臟及大血管且無(wú)穿刺禁忌的患者采用呼吸同步金標(biāo)追蹤技術(shù)（Synchrony?System），需要在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺內(nèi)穿刺植入1～2枚純金顆粒（fiducial）于腫瘤內(nèi)部或周邊［9］，植入后1周行CT下模擬定位。其余6例因腫瘤位置靠近大血管、心臟或患者肺功能差不能耐受肺穿刺金標(biāo)植入術(shù)，采用呼吸同步椎體追蹤（X-Sight?）技術(shù)。定位前采用真空袋將患者按照治療體位固定，進(jìn)行CT模擬定位。掃描范圍為腫瘤上下各15 cm，CT層厚為1.25 mm。對(duì)于采用呼吸同步金標(biāo)追蹤技術(shù)（Synchrony?System）的病例，腫瘤體積（GTV）在X、Y、Z軸方向各外放5 mm為計(jì)劃靶體積（PTV）；對(duì)于采用X-Sight?追蹤技術(shù)的病例，病變位于上肺者PTV定義為GTV在Y軸方向外放6 mm，X、Z軸方向外放5 mm。而下肺病灶由于受呼吸影響移動(dòng)較大，故在Y軸方向PTV通常外放8～10 mm，X、Z軸方向外放仍為5 mm。同時(shí)勾畫(huà)雙肺及胸腔內(nèi)重要臟器。采用低分割照射6～20 Gy（中位10 Gy）/次，分3～10次（中位5次），1次/天（周六、周日休息），總劑量48～60 Gy（中位56 Gy），治療時(shí)間3～12天。根據(jù)腫瘤分期及在支氣管樹(shù)區(qū)域位置不同，給予不同的分割劑量（表2）。正常組織限量參考日本臨床腫瘤協(xié)會(huì)0403研究規(guī)定。處方劑量給予75%～85%（中位78.5%）的等劑量曲線(xiàn)，選擇80～150個(gè)非共面的射線(xiàn)束以獲得更好的劑量分布。

1.3 隨訪(fǎng)和數(shù)據(jù)分析

隨訪(fǎng)開(kāi)始時(shí)間為射波刀治療結(jié)束時(shí)間，用RECIST標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)療效；總生存（OS）的計(jì)算：從治療開(kāi)始到患者死亡為止，隨訪(fǎng)結(jié)束后仍存活的患者算結(jié)尾數(shù)據(jù)；BED=D×（1+（d/（α/β）），D為總劑量，d為單次劑量，腫瘤的α/β值取10；本研究的觀測(cè)點(diǎn)為局控、無(wú)進(jìn)展生存、總生存及不良反應(yīng)。

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行結(jié)果分析，腫瘤控制率、無(wú)進(jìn)展生存、總生存應(yīng)用Kaplan-Meier計(jì)算方法。根據(jù)NCI CTCAE4.0規(guī)定評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 治療反應(yīng)、局控率及無(wú)進(jìn)展生存

隨訪(fǎng)截止2012年2月15日，治療后3個(gè)月療效評(píng)價(jià)：9例病變完全緩解，7例部分緩解，1例穩(wěn)定，治療反應(yīng)率為94.1%。中位隨訪(fǎng)期19.5（4～64）個(gè)月，隨訪(fǎng)期間見(jiàn)1例患者出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)，1、2年局控率分別為100%、87.5%；1、2年無(wú)進(jìn)展生存80.8%、67.3%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為30個(gè)月。

2.2 總生存

中位隨訪(fǎng)期19.5（4～64）個(gè)月，中位生存時(shí)間43個(gè)月，1、2年總生存率分別為82.4%、68.4%。至隨訪(fǎng)截止日期，10例患者仍生存，7例患者死亡，其中4例死于腫瘤進(jìn)展，3例死于伴隨疾病，1、2年特異性生存分別為93.8%，84.4%。

2.3 不良反應(yīng)

所有患者均順利完成治療，治療相關(guān)不良反應(yīng)有：1級(jí)呼吸困難1例，3級(jí)1例；1例出現(xiàn)2級(jí)疲勞；1例出現(xiàn)治療后肺不張，3級(jí)不良反應(yīng)1例（5.8%），該病例同時(shí)伴有COPD病史；未見(jiàn)4～5級(jí)不良反應(yīng)。

3 討論

目前，中央型肺癌的立體定向放療沒(méi)有定論。中央型病變因靠近氣管、支氣管、心臟、大血管、食管和脊髓等重要器官，常規(guī)60 Gy分3次照射的劑量分割模式并不適用，Timmerman等［5］報(bào)道3級(jí)及5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)46%，中央型病變發(fā)生嚴(yán)重肺不良風(fēng)險(xiǎn)是周?chē)偷?1倍。有研究顯示降低分割劑量、增加分割次數(shù)可以降低不良反應(yīng)，同時(shí)也降低腫瘤局控率。Taremi等［10］采用50/60 Gy分8次照射的分割模式，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但是20例患者中7例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中5例接受50 Gy照射劑量。

綜上所述，對(duì)于中央型肺癌的立體定向放療，較高的單次劑量可以獲得較好的局控率，但同時(shí)伴隨嚴(yán)重并發(fā)癥；降低單次劑量可以降低不良反應(yīng)，但同時(shí)也降低局控率。

怎樣才能既可以獲得較好的局控率，又不增加治療相關(guān)不良反應(yīng)？本研究嘗試根據(jù)腫瘤的T分期以及腫瘤在近端支氣管樹(shù)區(qū)域的位置不同給予不同的劑量分割模式：對(duì)位于段支氣管樹(shù)中區(qū)域內(nèi)病變，給予50～60 Gy分3次照射；對(duì)位于葉支氣管區(qū)域病變給予48～60 Gy分4～6次照射；對(duì)位于主支氣管區(qū)域病變給予50～60 Gy分7～10次照射，具體見(jiàn)表2。中位隨訪(fǎng)期19.5（4～64）個(gè)月，1、2年局控率分別為100%、87.5%，與既往研究相似［1］。1例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其處方劑量為50 Gy分5次照射，BED為100 Gy，而B(niǎo)ED大于100 Gy的病變未見(jiàn)復(fù)發(fā)，同時(shí)未見(jiàn)Taremi等［10］報(bào)道的采用50/60 Gy分8次照射后的高復(fù)發(fā)率情況，分析原因，一是本研究?jī)H1例采用50 Gy分8次照射模式，其余病變接受的照射劑量均高于該分割模式，且BED≥100 Gy病變達(dá)76.5%；另外，本研究的立體定向放療設(shè)備采用實(shí)時(shí)圖像引導(dǎo)系統(tǒng)以及呼吸追蹤系統(tǒng)，而不是主動(dòng)呼吸控制技術(shù)、呼吸門(mén)控技術(shù)或深吸氣屏氣技術(shù)，提高了適形性和治療精度，平均誤差為（0.7±0.3）mm，治療的精準(zhǔn)度可達(dá)到（0.3±0.1）mm［11］，使腫瘤在治療期間一直在計(jì)劃靶體積內(nèi)，保證了腫瘤組織的吸收劑量。

放射相關(guān)不良反應(yīng)是限制立體定向放療應(yīng)用于中央型肺癌的主要因素。本研究在隨訪(fǎng)期間見(jiàn)治療相關(guān)呼吸困難、疲勞及肺不張等不良反應(yīng)，3級(jí)不良反應(yīng)1例，未見(jiàn)4、5級(jí)不良反應(yīng)，與Nuyttens等［12］報(bào)道結(jié)果相似，但未見(jiàn)胸痛及肋骨骨折等不良反應(yīng)。1例3級(jí)不良反應(yīng)患者治療前存在COPD病史，肺對(duì)放療耐受性降低，易發(fā)生治療相關(guān)不良反應(yīng)。放射相關(guān)不良除與受照射劑量相關(guān)外，與靶體積內(nèi)危及器官體積大小也相關(guān)，本研究采用的實(shí)時(shí)圖像引導(dǎo)系統(tǒng)以及呼吸追蹤系統(tǒng)，降低了治療誤差，提高了治療精度，降低了PTV外放邊界（5 mm），也就減小了危及氣管受照射體積，降低了不良反應(yīng)。

總之，對(duì)于早期中央型肺癌，嘗試根據(jù)病變位置及分期給予不同劑量分割模式，再結(jié)合精確的立體定向放療設(shè)備可以獲得較好的療效及較低的不良反應(yīng)。但本研究病例數(shù)較少，又系回顧性研究，為本研究的不足；期望早期中央型肺癌立體定向放療的前瞻性、多中心研究結(jié)果出現(xiàn)。

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